第三章-滅菌制劑與無菌制劑課件

第三章滅菌制劑與無菌制劑教學(xué)內(nèi)容

第一節(jié)

概述

第二節(jié)注射劑

第三節(jié)注射劑的制備

第四節(jié)輸液

第五節(jié)注射用無菌粉末

第六節(jié)眼用液體制劑

第七節(jié)其他滅菌與無菌制劑第一節(jié)

概述基本概念：

滅菌與無菌制劑：主要是指直接注入體內(nèi)或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。

滅菌(sterilization)：應(yīng)用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。

滅菌法(thetechniqueofsterilization)：殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。

無菌(sterility)：指在任一指定的物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。

無菌操作法(aseptictechnique)：指在整個(gè)操作過程中利用或控制一定的條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。

防腐(antisepsis)：用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質(zhì)稱防腐劑或抑菌劑。消毒(disinfection)：用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)消毒劑。第一節(jié)內(nèi)容框架一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類二、滅菌與無菌技術(shù)（一）物理滅菌技術(shù)（二）化學(xué)滅菌法四、冷凍干燥技術(shù)三、空氣凈化技術(shù)（三）無菌操作法一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類

1、藥物制劑分類

按給藥途徑：無菌制劑和非規(guī)定無菌制劑(即限菌制劑)。按除去活微生物的制備工藝：無菌制劑分滅菌制劑和無菌制劑。廣義上，無菌制劑和非無菌制劑都規(guī)定有染菌的限度，前者要求不得檢出活菌，后者限制染菌的種類與數(shù)量。2、定義滅菌制劑：指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑：采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。

3、無菌制劑的種類注射用制劑：注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑：滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑、凝膠劑等；植入型制劑：植入片等；創(chuàng)面用制劑：潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑、氣霧劑等。手術(shù)用制劑：止血海綿劑和骨蠟等。藥劑學(xué)中滅菌法的分類：二、滅菌與無菌技術(shù)

1、干熱滅菌法（熟悉）

干熱空氣滅菌法：指用高溫干熱空氣滅菌的方法。(1)干熱滅菌條件：一般規(guī)定為135-145℃，3-5h；160-170℃，2-4h；180-200℃，0.5-1h（從滅菌物品全達(dá)到特定溫度后開始計(jì)時(shí)）。(2)適用范圍：耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣透的油脂類(如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等)和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等的滅菌。(3)缺點(diǎn)：在干燥狀態(tài)下，熱穿透力弱，溫度不易均勻，由于滅菌溫度過高，不適用橡膠、塑料及大部分藥品。

（一）物理滅菌技術(shù)火焰滅菌法：指用火焰直接灼燒滅菌的方法。適用范圍：此法滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火焰材質(zhì)(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具，不適合于藥物。高速風(fēng)滅菌法：應(yīng)用的風(fēng)速為30-80m/s，風(fēng)溫度高為190℃。2ml的安瓿注射液應(yīng)用此法滅菌（由于降低了安瓿周圍的滯流層的厚度，能于短時(shí)間內(nèi)使安瓿內(nèi)液體迅速升至高溫，呈現(xiàn)顯著滅菌效果）。2、濕熱滅菌法定義：指用飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌的方法。優(yōu)點(diǎn)：由于蒸氣比熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白變性，同時(shí)還有滅菌效率高，操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，濕熱滅菌法是應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。類別：包括熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法、煮沸滅菌法和低溫間歇滅菌等方法，根據(jù)藥品性質(zhì)進(jìn)行選用合適的方法。（1）熱壓滅菌法（掌握）

定義：指用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。本法一般公認(rèn)為最可靠的濕熱滅菌法。滅菌條件：熱壓滅菌所需的溫度及與溫度相當(dāng)?shù)膲毫皶r(shí)間如下（濕熱滅菌一般要求F0＝1－12分）：

1)115℃，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；2)121℃，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；3)126℃，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。

適用范圍：耐高溫和耐高壓蒸氣的所有藥物制劑、玻璃和金屬容器、瓷器、橡皮塞、濾膜過濾器等。熱壓滅菌器：

1）設(shè)備特點(diǎn)：熱壓滅菌器主要由滅菌腔室、鍋爐蒸汽加熱夾套、真空系統(tǒng)、進(jìn)入滅菌腔室凈化空氣的加熱系統(tǒng)（需干燥處理的滅菌物品）、純蒸汽系統(tǒng)、壓力控制系統(tǒng)和溫度控制系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)等組成。

2）常用種類：手提式熱壓滅菌器臥式熱壓滅菌柜滅菌操作：夾套通入普通蒸汽預(yù)熱加壓→放置待滅菌物品→抽盡空氣→通入純飽和蒸汽→滅菌一定時(shí)間→停止通氣排氣減壓→冷卻→檢漏熱壓滅菌器使用時(shí)應(yīng)注意的問題：

(1)應(yīng)先進(jìn)行滅菌條件試驗(yàn)，確保滅菌效果。

考慮滅菌器的構(gòu)造、被滅菌物體積、數(shù)量、排布對滅菌效果的影響，確定滅菌條件。(2)必須將滅菌器內(nèi)的空氣排出。附有真空裝置，在通入蒸氣前將室內(nèi)空氣抽出：①保證通入的是飽和蒸氣滅菌；②可加快預(yù)熱過程，縮短滅菌時(shí)間；③有效地將多孔性物質(zhì)中空氣驅(qū)除，有利于水蒸氣的穿透，同時(shí)滅菌器內(nèi)溫度均勻。(3)滅菌時(shí)間必須由全部藥液溫度達(dá)到所要求的溫度時(shí)算起，壓力應(yīng)與規(guī)定壓力一致。溫度：采用滅菌溫度和時(shí)間自動(dòng)控制記錄的裝置；使用溫度批示劑如化學(xué)藥品指示劑或生物性指示劑壓力：壓力表指示與規(guī)定壓力不一致，則有可能空氣沒有排盡，也可能壓力表失靈，也可能不是飽和蒸氣，應(yīng)找出原因，加以解決。(4)滅菌完畢后，停止加熱，減壓至零后，放出柜內(nèi)蒸氣，使柜內(nèi)壓力與大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋待10－15分鐘，再全部打開。這樣可避免內(nèi)外壓力差太大而使物品沖出鍋外和使玻璃瓶炸裂（必須注意，以免發(fā)生工傷事故）。為了縮短滅菌周期，也有對滅菌器內(nèi)盛有溶液的容器噴霧水冷卻，以加速冷卻。（2）流通蒸氣滅菌法定義：指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌條件：常壓下（1.0atm），100℃流通蒸氣，時(shí)間30-60min。

適用范圍：用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。

缺點(diǎn)：不能保證殺滅所有的芽孢，如破傷風(fēng)等厭氣性菌的芽孢，是非可靠的滅菌法。

制備過程中要盡可能避免污染，這點(diǎn)必須充分注意。目前我國藥廠生產(chǎn)注射劑，特別是1-2ml注射劑及不耐高熱的品種，可考慮采用這種滅菌法。（3）煮沸滅菌法定義：指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。滅菌條件：沸水，時(shí)間30-60min。適用范圍：常用于安瓿、注射器、注射針頭等器皿的消毒。缺點(diǎn)：此法滅菌效果差，必要時(shí)加入抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚等。（4）低溫間歇滅菌法定義：指將待滅菌物置60-80℃的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。影響濕熱滅菌的因素

1)微生物的種類和數(shù)量：芽孢＞繁殖體＞衰老體每個(gè)容器的細(xì)菌數(shù)，控制在10個(gè)以內(nèi)為宜；最初菌數(shù)愈少，達(dá)到滅菌時(shí)間愈短。整個(gè)生產(chǎn)過程應(yīng)盡可能避免微生物污染，盡可能縮短生產(chǎn)過程，并力求在灌封后立即菌。2)蒸氣性質(zhì)：蒸氣有飽和、濕飽和、過熱三種。3)注射液的性質(zhì)：注射液若含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類,蛋白質(zhì)等，對微生物可能有一種保護(hù)作用，能增強(qiáng)其抗熱性，應(yīng)適當(dāng)提高滅菌溫度或延長滅菌時(shí)間。4)介質(zhì)pH：藥液pH對細(xì)菌的活性也有影響：一般微生物在中性液中耐熱性最大，在堿性溶液中次之，酸性不利于微生物的發(fā)育。所以，一般在生物堿鹽類的注射液，因pH較低，用流通蒸氣滅菌即可。5)藥物的穩(wěn)定性：滅菌溫度增高，化學(xué)反應(yīng)速度增加；滅菌時(shí)間愈長，起反應(yīng)的藥物愈多。因此，滅菌需要考慮殺死細(xì)菌和保證藥物有效性兩個(gè)方面。在能達(dá)到滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。實(shí)踐證明在力求避免微生物污染和嚴(yán)格質(zhì)量控制的條件下，維生素C（不穩(wěn)定藥物）注射液用流通蒸氣滅菌15分鐘是可行的。

6)抑菌劑的添加：添加適當(dāng)抑菌劑時(shí)，藥液經(jīng)100℃，30分鐘加熱，可殺死抵抗力強(qiáng)的芽孢。常用抑菌劑：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。注射量超過5ml的注射液，添加抑箘劑必須審慎選擇。供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。

定義：指采用過濾法除去微生物的方法。即藥物溶液通過無菌的除菌過濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液。屬于機(jī)械除菌方法。適用范圍：適于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。3、過濾滅菌法過濾除菌濾器的要求：(1)能有效除凈微生物，溶液通過濾器順暢，濾器容易清洗，操作簡便。(2)孔徑大小必須足以阻止細(xì)菌和芽孢進(jìn)入濾孔之內(nèi)，以LRV（在規(guī)定條件下，指定菌液通過濾器后截留在濾膜上的孢子數(shù)的對數(shù)值）表示過濾能力?？讖酵ǔ?.22μm（每平方厘米有效過濾面積的LRV不小于7）或更小。(3)采用微孔濾膜濾器除菌，常選用孔徑0.22μm的濾膜。(4)G6號垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在1.5μm以下，可以除去細(xì)菌，對藥物不吸附，也不影響藥液的pH，是常用滅菌濾器。定義：采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。（1）輻射滅菌法

定義：系采用放射性同位素素(60Co和137Cs)放射的射線殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5×104Gy(戈瑞)。適用范圍：適合于熱敏物料和制劑，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。特點(diǎn)：不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強(qiáng)，滅菌效率高，但設(shè)備貴，有潛在危險(xiǎn)性，對某些藥物(特別是溶液型)可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱物質(zhì)等。4、射線滅菌法（2）微波滅菌法定義：系采用微波(頻率為300MHz-300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適用范圍：適合于液體和固體物料，對固體物料具有干燥作用。特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-3min)、低能耗、無污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(可延長1/3以上)等。（3）紫外線滅菌法定義：采用紫外線（能量）照射殺滅微生物和芽孢的方法。屬于表面滅菌。滅菌條件：一般用于滅菌的紫外線波長是200-300nm，滅菌力最強(qiáng)的是波長為254nm的紫外線。適用范圍：適合于照射物表面滅菌、無菌室空氣及蒸餾水的滅菌；不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。定義：是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，同時(shí)不應(yīng)損害制品的質(zhì)量。殺菌劑：對微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。不能殺死芽孢，僅對繁殖體有效。影響殺菌效果的因素：微生物的種類與數(shù)量、物體表面狀況、殺菌劑的性質(zhì)。?；瘜W(xué)殺菌的目的：減少微生物的數(shù)目以控制一定的無菌狀態(tài)。常用的方法：（1）氣體滅菌法和（2）藥液滅菌法。（二）化學(xué)滅菌法(1)氣體滅菌法

定義：指采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法。適用范圍：適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，粉末注射劑。應(yīng)注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相互作用。品種：環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等1)環(huán)氧乙烷性質(zhì)：沸點(diǎn)10.9℃，室溫下為氣體，水中溶解度為1ml水中可溶195ml(20℃，760mmHg)，易穿透塑料，紙板及固體粉末。暴露于空氣中，環(huán)氧乙烷就可從這些物質(zhì)消散，對大多數(shù)固體呈惰性。殺菌作用：由于其為烷化劑的性質(zhì)，使菌體蛋白的-COOH、-NH2、-SH、-OH的H，被-CH2-CH2-OH所取代，從而變性失活。適用范圍：可用于塑料容器、對熱敏感的固體藥物、紙或塑料包裝的藥物、橡膠制品、注射筒、注射針頭、衣著敷料及器械等的滅菌。但是，一些塑料、皮革及橡膠與環(huán)氧乙烷有強(qiáng)親和力，故需長達(dá)12-24h通空氣驅(qū)除。環(huán)氧乙烷具可燃可爆，用時(shí)需用惰性氣體二氧化碳或氟利昂稀釋。環(huán)氧乙烷的吸入毒性較大，與氨相近，但無氨樣的剌激嗅味，損害皮膚及眼粘膜，可產(chǎn)生水泡或結(jié)膜炎，故應(yīng)用時(shí)要注意。環(huán)氧乙烷滅菌的程序：將滅菌物品置于滅菌器內(nèi)后，減壓排除空氣，預(yù)熱，環(huán)氧乙烷采用混合氣，一般用環(huán)氧乙烷12％氟利昂88％或用環(huán)氧乙烷10％二氧化碳90％，在減壓下輸入混合氣，保持一定濃度、濕度、及溫度，保持一定時(shí)間后，抽真空排除環(huán)氧乙烷，然后送入無菌空氣完全排除環(huán)氧乙烷。滅菌條件：濃度為850-900mg/L(3小時(shí)、45℃)，45mg/L(5小時(shí)，45℃)，相對濕度以40％-60％為宜，溫度為22-55℃。2)甲醛

加熱熏蒸甲醛溶液，每立方米空間用40％甲醛溶液30m1，室內(nèi)相對濕度宜高，以增進(jìn)甲醛氣體滅菌效果。3)丙二醇

丙二醇用于室內(nèi)空氣滅菌具有不揮發(fā)性和無引火性等特點(diǎn)，滅菌用量為1ml/m3。4)乳酸

滅菌用量為2ml/m3，殺菌力不及甲醛，但對人無害。5)過氧乙酸

過氧乙酸用于車間滅菌，效力比相同濃度的甲醛大兩倍半，對粘膜，眼部無剌激性，對木制品、金屬制品、醫(yī)療器械均無影響。氣態(tài)殺菌劑蒸汽發(fā)生裝置(2)藥液滅菌法定義：指采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。適用范圍：常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用品種：0.1％-0.2％新潔爾滅溶液、75％乙醇、1％聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。使用注意：由于化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過高，以防其化學(xué)腐蝕作用。

定義：指整個(gè)過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法，該方法在技術(shù)上并非滅菌操作。適用范圍：適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。避箘操作：盡量避免微生物污染。（三）無菌操作法(1)無菌操作室的滅菌

無菌操作前，無菌操作室的環(huán)境均須應(yīng)用滅菌法滅菌：

1)定期應(yīng)用環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇或乳酸等對空氣進(jìn)行較徹底的滅菌。每天工作前開啟紫外線一小時(shí)，中午休息時(shí)間也要開0.5-1小時(shí)。

2)用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2%新潔爾滅溶液或75%酒精等用對室內(nèi)的空間、用具(桌椅等)、地面、墻壁等噴灑或擦試。

3)其它用具：盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。(2)無菌操作無菌操作場所：①無菌操作室②層流潔凈工作臺③無菌操作柜無菌操作所用的一切用具、材料以及環(huán)境均需按前述滅菌法滅菌。操作人員進(jìn)入操作之前要洗澡并換上已經(jīng)滅菌的工作服和清潔的鞋子，不使頭發(fā)、內(nèi)衣等露出來，以免造成污染機(jī)會。(3)無菌檢查法藥劑或藥品經(jīng)滅菌或無菌操作法處理后，需經(jīng)無菌檢驗(yàn)證實(shí)已無微生物生存，方能使用。滅菌效果，應(yīng)以殺死芽孢為標(biāo)準(zhǔn)(細(xì)菌的芽孢具有較強(qiáng)的抗熱力，不易殺死)。法定的無菌檢查法：包括試管接種法和薄膜過濾法。薄膜過濾法用于無菌檢查的突出優(yōu)點(diǎn)：可濾過較大量的樣品，可濾除抑菌性物質(zhì)，濾過后的薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基管中，或直接用顯微鏡觀察，故此法靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，檢測次數(shù)減少，節(jié)省培養(yǎng)基，操作比較簡單。1、滅菌參數(shù)在滅菌中的意義與作用

無菌檢驗(yàn)往往難以檢出極微量微生物，為了保證產(chǎn)品無菌，有必要對滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證是很必要的。主要原因：①滅菌溫度多系測量滅菌器內(nèi)的溫度，不是滅菌物體內(nèi)的溫度；②無菌檢驗(yàn)方法也在局限性，難以用現(xiàn)行的無菌檢驗(yàn)法檢出微量的微生物。

（四）滅菌參數(shù)（F值和F0值）

2、D值

殺滅微生物速度-時(shí)間過程符合一級動(dòng)力學(xué)過程：

dN/dt=-kt，即lgNt=lgN0-kt/2.303

令D值為斜率的負(fù)倒數(shù)，即D=2.303/k＝t/（lgN0-lgNt）

當(dāng)lgN0-lgNt＝lg100-lg10＝1時(shí)，D=t/(lg100-lg10)

D值：在一定溫度下殺死被滅菌物品中90％微生物所需的滅菌時(shí)間；也可定義為降低微生物一個(gè)十位數(shù)或一個(gè)對數(shù)值（如log100降低到log10）所需的時(shí)間。

D值因待滅微生物的種類、藥液的配方及性質(zhì)、用作生物指示劑的微生物種類；微生物所接觸的表面的性質(zhì)、滅菌工序（如溫度）等不同而各異。

3、Z值

滅菌溫度升高，速度常數(shù)k值增大，D值減少。在（100～138℃）范圍內(nèi)，lgD與T呈直線關(guān)系：

Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)即D2/D1=10(T2-T1)/Z

當(dāng)lgD2-lgD1＝1時(shí)，Z＝T2-T1Z值：為D值降低一個(gè)對數(shù)值所需升高的溫度數(shù)，即滅菌時(shí)間減少到原來的1/10時(shí)所需升高的溫度或在相同滅菌時(shí)間內(nèi)，殺滅99%的微生物所需要提高的溫度。在不同溫度下對特定的微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中求得D值后，再計(jì)算Z值。Z值通常在濕熱滅菌時(shí)取10℃，在干熱滅菌時(shí)取20℃。

4、F值與F0值

F(或F0)值可作用驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。

(1)F值F為在一定溫度(T)，給定Z值所產(chǎn)生的干熱滅菌效果與參比溫度(T0)給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)，T0溫度下所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(equivalenttime)，以分為單位。即整個(gè)滅菌過程的效果相當(dāng)于T0溫度下F時(shí)間的滅菌效果。數(shù)學(xué)表達(dá)式：F=t10(T-T0)/Z

t是測量被滅菌物溫度的時(shí)間間隔，一般為0.5-1min，T是每個(gè)時(shí)間間隔t所測量被滅菌物的溫度，T0是參比溫度。干熱滅菌中，Z常取20℃，T0取170℃。(2)F0值

F0值為在一定滅菌溫度(T)、Z值為10℃所產(chǎn)生的濕熱滅菌效果與121℃，Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(min)。

物理F0=t10(T-121)/Z

即F0是將滅菌過程（升溫、恒溫、冷卻）中各種滅菌溫度使微生物的致死效力轉(zhuǎn)換為滅菌物品完全暴露于121℃使微生物致死的效力。

生物F0=D121℃×(lgN0-lgNt)

Nt為滅菌后預(yù)計(jì)達(dá)到的微生物殘存數(shù)，即染菌度概率(probabilityofnonsterility)，當(dāng)Nt為10-6時(shí)(原有菌數(shù)的百萬分之一)，可認(rèn)為滅菌效果較可靠。

F0值的計(jì)算對于驗(yàn)證滅菌效果極為有用，當(dāng)產(chǎn)品以121℃濕熱滅菌時(shí)，滅菌器內(nèi)的溫度雖能迅速升到121℃，而被滅菌物品內(nèi)部則不然，由于包裝材料性能及其他因素影響而使升溫度各異，而F0將隨著產(chǎn)品溫度(T)變化而呈指數(shù)的變化，故溫度即使很小的差別(如0.1-1)將對F0

值產(chǎn)生顯著的影響。同時(shí)要求測定滅菌物品內(nèi)的實(shí)際溫度，故用F0

來監(jiān)測滅菌效果有重要的意義。由于F0

是將不同滅菌溫度折算到相當(dāng)于121℃濕熱滅菌時(shí)的效力，故F0值可作為滅菌過程的比較參數(shù)。

影響F0值的因素：

①容器大小、形狀及熱的穿透性等。

②滅菌產(chǎn)品溶液的性質(zhì)、填充量等。③容器在滅菌器中的數(shù)量及分布等。測定F0值應(yīng)注意：①先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.1的熱電偶，并對熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。②滅菌時(shí)應(yīng)將熱電偶的探針置于被測物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向柜外的濕度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F0計(jì)算器，在滅菌過程中和滅菌后，自動(dòng)顯示F0值。為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問題：①根據(jù)F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時(shí)間越長，故生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量減少微生物的污染，應(yīng)采取各種措施使每個(gè)容器的含菌數(shù)控制在10以下。②其次計(jì)算F0時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加50％，如規(guī)定F0為8分，則實(shí)際操作應(yīng)控制F0為12分。

(一)概述

空氣凈化：指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施?？諝鈨艋夹g(shù)：為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法?？諝鈨艋譃楣I(yè)凈化(塵埃粒子)和生物凈化(塵埃粒子和微生物)。(二)潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)

1、含塵濃度

單位體積（每升或每立方米）空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù)(計(jì)數(shù)濃度)或毫克量(重量濃度)。三、空氣凈化技術(shù)

2、凈化方法

(1)一般凈化

指標(biāo)是溫度和濕度，采用初效過濾器。(2)中等凈化

指標(biāo)是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子(0.15-0.25mg/m3，塵埃粒子不得大于1.0m)，采用初、中效過濾器。(3)超凈凈化

指標(biāo)是溫度、濕度、含塵量和塵埃粒子（要求更嚴(yán)格），初、中、高效過濾器。3.潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn)

(1)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范中凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈級別塵粒數(shù)(粒/升)粒徑0.5m塵粒數(shù)(粒/英尺3)粒徑0.5m溫度(℃)相鄰級別室間壓差濕度(%)浮游菌（個(gè)/立方米）沉降菌落數(shù)（個(gè)/皿）1003.510018-26正壓40-60<5<11000035010000<100<31000003500100000<500<10＞100000350001000000<1000/(2)美國聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn)(209B)中凈化度標(biāo)準(zhǔn)潔凈級別塵粒數(shù)(粒/升)粒徑(m)溫度(℃)相鄰級別室間壓差(mmHg)濕度(%)風(fēng)速(m/s)照度(Lx)1003.50.519.4-251.330-450.351076-16141000350.5100003502.30.55.01000003500250.55.0(三)浮塵濃度的測定方法

測定空氣中浮塵濃度和粒子大小的方法：1、光散射式粒子計(jì)數(shù)法

塵粒經(jīng)強(qiáng)光照射發(fā)生光散射，散射光的強(qiáng)度正比于塵粒的表面積2、濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)法

微孔濾膜過濾含塵空氣?？尚哦雀叩爆崱?、光電比色計(jì)數(shù)法：濾紙過濾含塵空氣。用于中高效過濾器的滲漏檢查。

(四)空氣凈化技術(shù)

1、過濾方式：表面過濾：粒子大小大于過濾介質(zhì)微孔而截留在介質(zhì)表面。常用介質(zhì)為硝酸纖維素、醋酸纖維素微孔濾膜。主要用于要求高的無塵無菌潔凈室的末端過濾。深層過濾：粒子大小小于過濾介質(zhì)微孔而吸附在介質(zhì)內(nèi)部。常用介質(zhì)為天然或合成纖維、活性炭、濾紙等?？諝膺^濾法：含塵空氣通過多孔過濾介質(zhì)時(shí)，粉塵被微孔截留或孔壁吸附。截留捕獲機(jī)理錯(cuò)流捕獲機(jī)理

2、空氣過濾機(jī)理：攔截作用：機(jī)械屏障作用，屬于表面過濾吸附作用：重力、范德華力、靜電、慣性、擴(kuò)散等作用被吸附，屬于深層過濾

3、影響空氣過濾的主要因素：粒徑：存在過濾效率最低的中間粒徑過濾風(fēng)速：風(fēng)速應(yīng)適宜介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性：應(yīng)適宜附塵：應(yīng)定期清洗初效過濾器：濾除＞5μm的塵粒，效率達(dá)20％～80％，也稱預(yù)過濾器，采用易拆卸的平板型或袋型。中效過濾器：濾除＞1μm的塵粒，效率達(dá)20％～70％，外形結(jié)構(gòu)與初效過濾器相似，濾材不同。亞高效過濾器：濾出＜1μm的塵粒，效率達(dá)95％～99.9％，采用疊式過濾器。高效過濾器：濾出＜1μm的塵粒，對0.3μm的塵粒過濾效率達(dá)99.97％以上，采用折疊式過濾器，特點(diǎn)是效率高、不能再生、安裝時(shí)不能倒裝。

4、空氣過濾器的分類

5、空氣過濾器：板式、契式、袋式和折疊式。

6、空氣過濾器的特性：

(1)過濾效率()

=1-C2/C1多級串聯(lián)過濾=(C1-Cn)/C1=1-(1-1)(1-2)(1-n)(2)穿透率(K)和凈化率(Kc)

K=C2/C1=1-，Kc=1/K=C1/C2

(3)容塵量：系過濾器允許積塵的最大量。一般容塵量定為阻力增大到原來的兩倍或過濾效率降至初值的85%以下的積塵量。(五)凈化室的設(shè)計(jì)注射劑生產(chǎn)車間區(qū)域劃分：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)(10萬級)、潔凈區(qū)(1萬級)和無菌區(qū)(100級)。

1、潔凈區(qū)基本布局：人流(紅色箭頭)、物流（綠色箭頭）和空氣流

2、潔凈室對人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求

人員要求：水洗、更衣、風(fēng)淋

物件要求：潔凈處理

內(nèi)部結(jié)構(gòu)要求：耐用、安全，不易染塵、便于清洗等

3、空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及要求

(1)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求：高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級過濾裝置(初效－中效－高效)；中效空氣凈化系統(tǒng)采用二級過濾裝置(初效－中效)。潔凈室常采用側(cè)面和頂部的送風(fēng)方式，回風(fēng)一般安裝于墻下。

局部凈化：100級，無菌小室、潔凈工作臺、生物安全柜等(2)氣流要求：

層流(100級)、亂流(紊流，1000-100000級)。(一)概述

冷凍干燥(freezedrying）亦稱升華干燥。(二)冷凍干燥原理及曲線

1、冷凍干燥原理

當(dāng)壓力低于4.597mmHg時(shí)，不管溫度如何變化，水只有以固態(tài)或氣固存在。四、冷凍干燥技術(shù)2、冷凍干燥曲線及其分析

冷凍干燥過程：藥液裝瓶或盤預(yù)凍第一階段加熱干燥第二階段加熱再干燥加塞封口

(三)冷凍干燥設(shè)備：

制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)注射劑（injections）：指藥物制成的供注入體內(nèi)的一種制劑，俗稱針劑。包括滅菌或無菌溶液、乳濁液、混懸液及供臨用前配成液體（溶液或混懸液）的無菌粉末或濃縮液等類型。注射劑組成：藥物、溶劑、附加劑、特制的容器。新穎注射制劑技術(shù)：脂質(zhì)體、微球、微囊等第二節(jié)

注射劑一、概述(一)注射劑的分類1.溶液型注射劑對于易溶于水而且在水溶液中穩(wěn)定的藥物，則制成溶液型注射劑，包括水溶液合油溶液，如氯化鈉注射液，葡萄糖注射液等。2.注射用無菌粉末亦稱粉針，指采用無菌操作法或凍干技術(shù)制成的注射用無菌粉末或塊狀制劑。一般裝入安瓿或其他適宜容器中，臨床前用適當(dāng)?shù)娜軇┤芙饣蚴够鞈叶傻闹苿?。例如遇水不穩(wěn)定的藥物青霉素，-糜蛋白酶等的粉針劑。(三)混懸型注射劑水難溶性藥物或注射后要求延長藥效作用的藥物，可制成水或油的混懸液，如醋酸可的松注射液。這類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。(四)乳劑型注射劑水不溶性液體藥物，根據(jù)醫(yī)療需要可以制成乳劑型注射劑，例如膠丁鈣注射液和靜脈注射脂肪乳劑等。

(二)注射劑的給藥途徑1、皮內(nèi)注射(intradermal

rout，ID)

注射于表皮與真皮之間，一次劑量為0.2ml以內(nèi)，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。2、皮下注射(subcutaneousrout，SC)

注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi)，適用于劑量為2ml以內(nèi)，而沒有刺激性的注射劑（主要是水溶液），比口服給藥吸收快而完全。注射后5-15分鐘即生效。3、肌內(nèi)注射(intramuscularroute，IM)

注射于肌肉組織中，一次劑量在5ml以內(nèi)。注射類型有水溶液、油溶液、混懸液及乳濁液。4、靜脈注射(intravenousroute，IV)推注(5-50ml)、滴注(100ml以上)。

油溶液和混懸液或乳濁液，一般不宜采用靜脈給藥，但粒徑<1m的乳濁液可靜脈給藥。

凡能導(dǎo)致紅細(xì)胞溶解或使蛋白質(zhì)沉淀的藥液，均不宜靜脈給藥。5、脊椎腔注射(vertebracavalroute)

注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔內(nèi)，藥量在10ml以內(nèi)。脊椎液注射劑必須等滲，pH5.0-8.0，注射要緩慢。6、動(dòng)脈內(nèi)注射(intra-arterialroute)

注入靶區(qū)動(dòng)脈末端，如診斷用動(dòng)脈造影劑、肝動(dòng)脈栓塞劑?？鼓[瘤藥物采用動(dòng)脈內(nèi)注入，直接進(jìn)入靶組織，提高了藥物療效。

7、其他：此外還有心內(nèi)注射、穴位注射、鞘內(nèi)注射、滑膜腔內(nèi)注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射(封閉針)。不同注射途徑藥物吸收速度順序：

IV和IA無吸收過程，IC很少用于治療（皮試）IM＞SC，IP需注意肝臟的首過效應(yīng)(三)注射劑的特點(diǎn)

1、劑量準(zhǔn)確，藥效迅速、作用可靠。

2、適用于不宜口服的藥物。

3、適用于病情嚴(yán)重或不能口服用藥的病人。4、發(fā)揮局部定位作用。5、注射給藥不方便，且產(chǎn)生疼痛。6、制劑要求嚴(yán)格，生產(chǎn)過程復(fù)雜，費(fèi)用高，需要有特殊的給藥器械(注射器等)，嚴(yán)格無菌以及不同的注射技術(shù)。

(四)一般質(zhì)量要求

1、無菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。

2、無熱原：鱟試劑法和家兔法。3、澄明度：不得有肉眼可見的渾濁或異物。

4、安全性：不引起對組織的刺激性和發(fā)生毒性反應(yīng)。5、滲透壓：輸液要求等滲、等張性。

6、pH:4-9。7、穩(wěn)定性：物理和化學(xué)穩(wěn)定性，產(chǎn)品儲存安全有效。

8、降壓物質(zhì)：符合規(guī)定，確保用藥安全。在注射液生產(chǎn)過程中常常遇到的問題是澄明度、化學(xué)穩(wěn)定性、無菌及熱原等問題。二、注射劑處方組成（一）注射用原料符合藥典或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，小試檢驗(yàn)合格后使用。（二）注射用溶劑

1.注射用水、2.注射用油、3.其他注射用非水溶劑（三）注射劑主要附加劑緩沖劑、抑菌劑、增溶劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑、填充劑、保護(hù)劑、助懸劑、穩(wěn)定劑等（四）注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)（五）熱原制藥用水:純化水、注射用水、滅菌注射用水。(1)純化水：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。用作配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制。(2)注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水，是配制注射劑用的溶劑。(3)滅菌注射用水：為注射用水經(jīng)滅菌所得的水。主要用于注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

1.注射用水

(4)注射用水的質(zhì)量要求符合蒸餾水的檢查項(xiàng)目（《中國藥典》）：氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定；除按蒸餾水檢查符合規(guī)定外，如pH應(yīng)為5.0-7.0，氨含量不超過0.00002%；還必須通過熱原檢查規(guī)定，質(zhì)檢合格后收集，80℃以上密封保存，并規(guī)定應(yīng)于制備后12h內(nèi)使用，防止微生物、微粒的再次污染。原水處理：自來水細(xì)過濾電滲析或反滲透裝置陽離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床

蒸餾法制備：多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)熱貯水器(80℃)注射用水。(5)注射用水的制備1)原水處理①離子交換法：利用陽、陰離子樹脂可以除去絕大部分陽、陰離子，對熱原、細(xì)菌也有一定的清除作用。優(yōu)點(diǎn)：水質(zhì)化學(xué)純度高，所需設(shè)備簡單，耗能小，成本低。陽離子交換樹脂：RSO3-H+或RSO3-Na+陰離子交換樹脂：RN+(CH3)3OH-或RN+(CH3)3Cl-工藝：陽床、陰床、混合床的組合形式，脫氣塔、樹脂的再生或更換。離子交換法制得的離子交換水主要供蒸餾法制備注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用來配制注射液。②電滲析法依據(jù)：在電場作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過當(dāng)原水含鹽量高達(dá)3000mg/L時(shí)，不宜采用離子交換法制備純化水，但電滲析法仍適用。它不用酸堿處理，較離子交換法經(jīng)濟(jì)。電滲析法常用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)

③反滲透法(reverseosmosis)一般情況下，一級反滲透裝置能除去一價(jià)離子90-95%，二價(jià)離子98-99%，同時(shí)能除去微生物和病毒，但除去氯離子的能力達(dá)不到藥典要求；二級反滲透裝置能徹底除去氯離子。用于原水預(yù)處理，供離子交換法使用，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。

有機(jī)物的排除率與其分子量有關(guān)，分子量大于300的化合物幾乎全部除盡，故可除去熱原。

除去有機(jī)物微粒、膠體物質(zhì)和微生物的原理，一般認(rèn)為是機(jī)械過篩作用。

制備注射用水的膜材：醋酸纖維膜和聚酰胺膜。2)蒸餾法

種類：塔式和亭式蒸餾水器、多效蒸餾水器和氣壓式蒸餾水器。構(gòu)成：蒸發(fā)鍋（塔）、隔沫裝置和冷凝器2.注射用油(1)植物油品種：精制麻油(最適合用的注射用油，含天然的抗氧劑，是最穩(wěn)定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄欖油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。質(zhì)量要求：無異臭、無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時(shí)應(yīng)保持澄明；碘值為79-128；皂化值為185-200；酸值不大于0.56；控制過氧化物。(2)油酸乙酯(aethylis

oleas)淺黃色油狀液體，能與脂肪油混溶，性質(zhì)與脂肪油相似；但貯藏會變色，需加抗氧劑，如含37.5%沒食子丙酯、37.5%BHT(二叔丁對甲酚)及25%BHA(二叔丁對甲氧酚)的混合抗氧劑用量為0.03%(v/v)效果最佳，可于150℃、1h滅菌。(3)苯甲酸芐酯(ascabin)無色油狀或結(jié)晶，能與乙醇、脂肪油混溶?？勺魅軇┖椭軇?。如二巰基丙醇油注射液，苯甲酸芐酯不僅作為助溶劑，而且能夠增加二巰基丙醇的穩(wěn)定性。3.其他注射用非水溶劑(1)乙醇：能與水、甘油、揮發(fā)油等混溶，可供靜脈或肌內(nèi)注射。作注射溶劑濃度可達(dá)50％，但超過10％可能會有溶血作用或疼痛感。小鼠IVLD50為1.97g/kg，SCLD50為1.97g/kg。(2)丙二醇(propyleneglycol,PG)：能與水、乙醇、甘油混溶，常用量10％-60％，皮下或肌注時(shí)有局部刺激性，可供靜注或肌注。小鼠IVLD50為5～8g/kg，SCLD50為18.5g/kg，IPLD50為9.7g/kg。(3)聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)：能與水、乙醇混溶，常用PEG400。小鼠SCLD50為10g/kg，IPLD50為4.2g/kg。如噻替派注射液。

(4)甘油(glycerin)：能與水、乙醇混溶，但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶，由于粘度和剌激性較大，不能單獨(dú)做注射溶劑用，常用濃度1％-50％。小鼠SCLD50為10ml/kg，IMLD50為6ml/kg。(5)二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)：能與水、乙醇混溶，對藥物的溶解范圍大，為澄明中性溶液。小鼠IPLD50為3.266g/kg，但連續(xù)使用時(shí)，應(yīng)注意其慢性毒性。常用濃度0.01％。(6)其他：油酸乙酯、N(-羥基乙基)乳酰胺、肉豆寇異丙基酯、乳酸乙酯等。(三)注射劑的主要附加劑1、注射劑附加劑的主要作用提高注射劑的有效性、安全性與穩(wěn)定性

(1)增加藥物的理化穩(wěn)定性；

(2)增加主藥的溶解度；

(3)抑制微生物生長；

(4)減輕疼痛或?qū)M織的刺激性等。2.常用附加劑增溶劑、潤濕劑或乳化劑：濃度范圍(%)聚氧乙烯蓖麻油1～65聚山梨酯200.01聚山梨酯400.05聚山梨酯80(吐溫80)0.04～4.0聚維酮0.2～1.0

聚乙二醇-40蓖麻油7.0～11.5卵磷脂0.5～2.3脫氧膽酸鈉0.2普郎尼克F-680.21

緩沖劑：用量（％）

醋酸，醋酸鈉0.22,0.8枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5,4.0乳酸0.1酒石酸，酒石酸鈉0.65,1.2磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7,0.71碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005,0.06

抑菌劑：濃度范圍(%)

苯甲醇1～2羥丙丁酯、甲酯0.01～0.015苯酚0.25～0.5三氯叔丁醇0.25～0.5硫柳汞0.001～0.01

局麻劑（止痛劑）：濃度范圍(%)利多卡因0.5～1.0鹽酸普魯卡因1.0苯甲醇1～2三氯叔丁醇0.3～0.5抗氧劑：濃度范圍(%)亞硫酸鈉0.1～0.2亞硫酸氫鈉0.1～0.2焦亞硫酸鈉0.1～0.2硫代硫酸鈉0.1

等滲調(diào)節(jié)劑：濃度范圍(%)氯化鈉0.5～0.9葡萄糖4～5甘油2.25

助懸劑：

濃度范圍(%)

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素鈉0.05～0.75果膠0.2

鰲合劑：濃度范圍(%)EDTA-2Na0.01～0.05助懸劑：濃度范圍(%)

明膠2.0甲基纖維素0.03～1.05羧甲基纖維素0.05～0.75果膠0.2填充劑：濃度范圍(%)乳糖1～8甘氨酸1～10甘露醇1～10穩(wěn)定劑：濃度范圍(%)

肌酐0.5～0.8甘氨酸1.5～2.25菸酰胺1.25～2.5辛酸鈉0.4保護(hù)劑：濃度范圍(%)乳糖2～5蔗糖2～5麥芽糖2～5人血白蛋白0.2～2(四)注射劑的等滲與等張調(diào)節(jié)

1.定義

(1)等滲溶液(isoosmoticsolution)：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念。

(2)等張溶液(isotonicsolution)：系指滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬于生物學(xué)概念。2.滲透壓的測定與調(diào)節(jié)低滲溶液——紅細(xì)胞破裂，溶血現(xiàn)象高滲溶液——紅細(xì)胞萎縮注入機(jī)體內(nèi)的液體一般要求等滲，否則易產(chǎn)生刺激性或溶血等。

IM可耐受0.5～3個(gè)等滲度的溶液，靜脈輸液要求等滲，脊髓腔內(nèi)注射必須調(diào)節(jié)至等滲。常用的滲透壓調(diào)節(jié)方法：冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法。(1)冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法

一般情況下，血漿冰點(diǎn)值為-0.52℃，根據(jù)物理化學(xué)原理，任何溶液的冰點(diǎn)降到-0.52℃，即與血漿等滲。

W=(0.52-a)/b式中，W為配制等滲溶液需加入等滲調(diào)節(jié)劑的百分含量；a為藥物溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)；b為用以調(diào)節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)。

例：

配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。

查表可知，2%的鹽酸普魯卡因溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)a=0.12×2=0.24℃；1%氯化鈉溶液的冰點(diǎn)下降度數(shù)b=0.58℃，代入上式得：

W=(0.52-0.24)/0.58=0.48%

即配制2%的鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加入氯化鈉0.48g調(diào)節(jié)等滲。(2)氯化鈉等滲當(dāng)量法

系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質(zhì)量。

例配制2%的鹽酸麻黃堿溶液200ml，欲使其等滲，求需加入的氯化鈉或葡萄糖的量。

查表可知，1g鹽酸麻黃堿的氯化鈉等滲當(dāng)量0.28；無水葡萄糖的氯化鈉等滲當(dāng)量0.18，則：

氯化鈉的量=0.9×2-2％×200×0.28=0.68g

葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g,或=(5%/0.9%)×0.68=3.78g

即配制2%的的鹽酸麻黃堿溶液200ml，需加入氯化鈉0.68g或無水葡萄糖3.78g調(diào)節(jié)等滲。3.等張調(diào)節(jié)在等張溶液中既不會發(fā)生紅細(xì)胞體積改變，更不會發(fā)生溶血。等滲溶液不一定等張，等張溶液不一定等滲。在新產(chǎn)品的試制中，即使所配的溶液為等滲溶液，為了安全用藥，亦應(yīng)進(jìn)行溶血試驗(yàn)，必要時(shí)加入氯化鈉、葡萄糖等調(diào)節(jié)成等張溶液。

熱原（pyrogens）

：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)，是微生物的代謝產(chǎn)物。

產(chǎn)生來源：大多數(shù)細(xì)菌（革蘭氏陰性桿菌致熱能力最強(qiáng)）、霉菌、病毒。

組成：熱原=內(nèi)毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide)、磷脂、蛋白質(zhì)

致熱反應(yīng)：產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。(五)熱原熱原的性質(zhì)(1)耐熱性

60℃1h無影響，100℃不降解，180℃3～4h、200℃60min、250℃30-45min或650℃1min可使熱原徹底破壞。在通常注射劑的熱壓滅菌中熱原不易被破壞。(2)濾過性體積1～5nm之間，一般濾器均可通過，但活性炭可以吸附熱原。(3)水溶性(4)不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水。(5)其它能被強(qiáng)酸強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、某些表面活性劑、超聲波破壞。熱原的主要污染途徑(1)注射用水：是熱原污染的主要來源；(2)原輔料；(3)容器、用具、管道與設(shè)備等；(4)制備過程與生產(chǎn)環(huán)境；(5)輸液器具。熱原的去除方法

(1)高溫法；250℃，30min以上。

(2)酸堿法；重鉻酸鉀硫酸清洗液或稀氫氧化鈉液。

(3)吸附法：針劑用活性碳，用量為0.05-0.5%(w/v)。

(4)離子交換；10%的#301弱堿性陰離子交換樹脂和8%#122弱酸性陽離子交換樹脂。

(5)凝膠過濾法；二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)。

(6)反滲透法；三醋酸纖維膜。

(7)超濾法；3.0～15nm超濾膜。

(8)其他方法如二次以上濕熱滅菌，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，以及微波等。注射劑一般生產(chǎn)過程包括：原輔料和容器的前處理、稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、質(zhì)量檢查、包裝等步驟?？偭鞒逃芍扑?、安瓿前處理、配料及成品四個(gè)部分組成，其中環(huán)境區(qū)域劃分為控制區(qū)與潔凈區(qū)。一、注射劑的工藝流程第三節(jié)注射劑的制備（一）原料的準(zhǔn)備

計(jì)算原料用量稱量(兩人核對)，可酌情增加投料量。原料(附加劑)實(shí)際用量=原料(附加劑)理論用量原料成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù)/原料(附加劑)實(shí)際含量原料(附加劑)用量=實(shí)際配液量成品含量％實(shí)際配液量=實(shí)際灌注量＋實(shí)際灌注時(shí)損耗量二、注射劑的制備（二）注射容器的處理1.安瓿的種類和式樣

注射劑容器：有頸安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿規(guī)格：1、2、5、10、20ml等。國標(biāo)GB2637-1995規(guī)定水針劑使用的安瓿一律為曲頸易折安瓿。易折安瓿分為色環(huán)易折安瓿和點(diǎn)刻痕易折安瓿。兩室注射容器：下隔室裝無菌粉末，上隔室盛溶劑，中間用特制的隔膜分開。2.安瓿的質(zhì)量要求

①應(yīng)無色透明；

②應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)、優(yōu)良的耐熱性；③熔點(diǎn)低；④不得有氣泡、麻點(diǎn)及砂粒；⑤應(yīng)具有足夠的物理強(qiáng)度；⑥應(yīng)具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性。制造安瓿的玻璃：

①硬質(zhì)中性玻璃(低硼酸硅鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，適合近中性或弱酸性的注射劑)；②含鋇玻璃(耐堿性好，適合堿性較強(qiáng)的注射劑，如磺胺嘧啶鈉注射液)；③含鋯玻璃(具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，可盛乳酸鈉、碘化鈉、酒石酸銻鈉等)。3.安瓿的檢查

物理檢查：外觀、尺寸、應(yīng)力、清潔度、物理穩(wěn)定性等?；瘜W(xué)檢查：耐酸、堿性和中性檢查。裝藥試驗(yàn)：安瓿與藥液的相容性。4.安瓿的切割和圓口

切割：安瓿頸具有一定長度圓口：頸口截面熔融光滑5.安瓿的洗滌一般用離子交換水灌瓶蒸煮；質(zhì)量較差的用0.5%的醋酸水溶液蒸煮。安瓿洗滌設(shè)備：噴淋式、超聲波和氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組。6.安瓿的干燥和滅菌

一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干熱滅菌。

大生產(chǎn)中多采用隧道式烘箱，主要由紅外線發(fā)射裝置和安瓿傳送裝置組成。（三）注射液的配制與過濾1.注射液的配制

(1)配制用具的選擇與處理

常用裝有攪拌器的夾層鍋配液用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈→新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）→備用，使用完畢后立即刷洗干凈。(2)配制方法濃配法：配制藥物濃溶液→過濾→稀釋稀配法：一次配置成所需濃度的藥物溶液→過濾(3)注意事項(xiàng)①配制環(huán)境要清潔，一般并不要求無菌，但所用器具和原料及附加劑盡可能無菌；②配制劇毒藥品，嚴(yán)格稱量和核對，并謹(jǐn)防交叉污染；③對不穩(wěn)定性藥物應(yīng)注調(diào)配順序，有時(shí)還要控制溫度和避光操作；④對不易濾清的藥液可加0.1-0.3%的活性碳（一級針用碳或767型針用碳）處理，小量注射液可用紙漿混碳處理。注意活性碳對藥物的吸附作用，宜酸堿處理并活化。2.注射液的過濾

過濾作用：依靠截介質(zhì)的攔截作用過濾方式：表面過濾→顆粒被截留在介質(zhì)表面上

深層過濾→顆粒被截留在介質(zhì)孔道內(nèi)(1)影響過濾的因素

液體的流動(dòng)遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8L

影響濾速（v＝V/t）的因素：P↑，v↑；r↓，v↓；S↑，v↑；↑，v↓；L↑，v↓增加濾速的方法：加壓或減壓；升溫；預(yù)濾；使雜質(zhì)顆粒變粗等。

(2)過濾介質(zhì)與助濾劑

常用過濾介質(zhì)：

①濾紙(普通和分析用濾紙）②脫脂棉(口服液體過濾)③織物(精濾前的預(yù)濾，或注射劑脫碳過濾)④燒結(jié)金屬(注射劑初濾)⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射劑過濾)⑥垂熔玻璃(廣泛用于注射劑過濾)⑦多孔陶瓷(主要用于注射劑精濾)⑧微孔濾膜(主要用于注射劑精濾和除菌過濾)助濾劑：指某種質(zhì)地堅(jiān)硬的，能形成疏松濾渣層的一種固體顆粒。常加入濾漿中或制成糊狀物鋪于過濾介質(zhì)表面，作用是減少過濾的阻力。

常用的助濾劑：

①硅藻土(主要成分二氧化硅)；

②活性碳(有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物)；

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體)；

④紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多)。(3)過濾裝置

①普通漏斗(玻璃和布氏)

②垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器和濾棒)

3號和G2號常壓過濾；4號和G3號減壓或加壓過濾；6號以及G5、G6號用于無菌過濾；使用完畢用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。

③砂濾棒(硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒)垂熔玻璃濾器④板框式壓濾機(jī)(多用于注射劑預(yù)濾)⑤微孔濾膜過濾器理化性質(zhì)：熱穩(wěn)定性和化學(xué)性能穩(wěn)定。膜材質(zhì)：纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜用途：注射劑精濾和除菌過濾優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無介質(zhì)的遷移；無交叉污染。缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。⑥壓濾器

⑦其他，如超濾裝置、鈦濾器、多孔聚乙烯燒管過濾器等。在注射液生產(chǎn)中，一般采用二級過濾：

預(yù)濾(砂濾棒、垂熔玻璃漏斗、板框式壓濾機(jī)或預(yù)濾膜)→精濾(濾膜)。

（4）注射液的灌封灌封：手工和機(jī)械灌封封口：拉封和頂封。要求嚴(yán)密不漏氣，頸端圓整光滑，無尖頭和小泡，常用拉封。注意事項(xiàng)：劑量準(zhǔn)確；藥液不沾瓶；惰性氣體的通入。出現(xiàn)問題：劑量不準(zhǔn)；封口不嚴(yán)；出現(xiàn)大頭、焦頭、癟頭、爆頭等。應(yīng)分析原因及時(shí)解決。

（5）注射液的滅菌與檢漏

注射劑的滅菌

1～5ml安瓿：100℃30min10～20ml安瓿：100℃45min不同批號或相同的色澤，不同品種的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)同時(shí)滅菌。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成(12h)。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30min滅菌。

檢漏滅菌檢漏兩用滅菌器：滅菌完畢→冷水淋洗安瓿→抽氣→吸入顏料溶液至蓋過安瓿→關(guān)閉色水閥→放開氣閥抽回色水。滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細(xì)孔進(jìn)入而被檢出。1.澄明度檢查我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定白點(diǎn)多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當(dāng)所造成。國產(chǎn)BY-1型澄明度檢測儀三、注射劑的質(zhì)量檢查2.熱原檢查熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍主要為家兔法。選用家兔作試驗(yàn)動(dòng)物，是因?yàn)榧彝脤嵩姆磻?yīng)和人是相同的。鱟試驗(yàn)法：其原理是利用鱟(Limus

polyphemus)的變形細(xì)胞溶解物(amebecyte

lysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。但對革蘭氏陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏，不能取代家兔的熱原試驗(yàn)法。因?yàn)轺c細(xì)胞中含有一種凝固酶原和一種凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素激活而轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍锥纬赡z。

3.無菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌試驗(yàn)，以確保制品的滅菌質(zhì)量。通過無菌操作制備的成品更應(yīng)注意無菌檢查的結(jié)果。具體檢查方法參看《中國藥典》。

4.降壓物質(zhì)檢查有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)以貓為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

5.其他檢查pH檢查、刺激性、過敏試驗(yàn)、抽針試驗(yàn)等注射液的裝量灌注射液時(shí)，適當(dāng)增加裝量，以保證注射用量不少于標(biāo)示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。注射用無菌粉末的裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末的裝量差異限度，應(yīng)符合以下規(guī)定:

平均數(shù)量裝量差異限度平均裝量裝量差異限度0.05g以下或0.05g±15%0.15g以上~0.5g±7％

0.05g以上~0.15g±10%0.5g以上

±5％

裝量檢查法：

注射液的標(biāo)示裝量為2m1以上至10m1者取供試品3支，10ml上者供試品2支；

開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用干燥的注射器抽盡，在室溫下檢視；

測定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器抽盡后，放冷至室溫檢視。

每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。裝量檢查法具體操作過程：

取供試品5瓶(支)，除去標(biāo)簽、鋁蓋，容器外壁用乙醇洗凈，干燥，開啟時(shí)注意避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容，求出每1瓶(支)的裝量與平均裝量。每1瓶(支)中的量與平均相比較，應(yīng)符合上表的規(guī)定。如有1瓶(支)不符合，應(yīng)另取10瓶(支)復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。(1)Vc注射液

【處方】

維生素C104g(主藥)

EDTA-2Na0.05g(絡(luò)合劑)

碳酸氫鈉49.0g(pH調(diào)節(jié)劑)

亞硫酸鈉2.0g(抗氧劑)

注射用水加至1000ml(溶劑)

【制備】80％注射用水→通二氧化碳→EDTA-2Na、亞硫酸鈉→維生素C→碳酸氫鈉(pH6.0-6.2)→注射用水全量→過濾→通二氧化碳灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。四、注射劑處方與制備工藝分析【注解】(1)維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強(qiáng)酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時(shí)碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強(qiáng)本品的穩(wěn)定性。(2)維生素C的水溶液與空氣接觸，自動(dòng)氧化成脫氫抗壞血酸。(3)本品穩(wěn)定性與溫度有關(guān)，故以100℃15分鐘滅菌為好。但操作過程應(yīng)盡量在避菌條件下進(jìn)行，以防污染。(2)VB2注射液【處方】維生素B22.575g(主藥)

煙酰胺77.25g(助溶劑)

烏拉坦38.65g(局麻劑)

苯甲醇7.5ml(抑菌劑)

注射用水加至1000ml（溶劑）

【制備】煙酰胺、烏拉坦→適量射用水→活性碳0.1g→放置15min→脫碳→加注射用水至900ml，80-90℃→維生素B2→保溫20min→室溫，苯甲醇→0.1mol/LHCl調(diào)pH5.5-6.0→注射用水全量，10℃以下放置8h→過濾→灌封→100℃,15min流動(dòng)蒸氣滅菌。(3)柴胡注射液

【處方】北柴胡1000g(主藥)

氯化鈉8.5g(等滲調(diào)節(jié)劑)

吐溫8010ml(增溶劑)

注射用水加至1000ml（溶劑）

【制備】柴胡→10倍量的水→加熱回流6h→蒸餾，初蒸餾6000ml→重蒸餾至1000ml水→氯化鈉、吐溫80→過濾→灌封→100℃,30min滅菌。第四節(jié)

輸液一、概述輸液(infusionsolution)：是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。不含防腐劑或抑菌劑包裝：玻璃或塑料的輸液瓶或袋使用：輸液器二、輸液的分類與質(zhì)量要求(1)分類：電解質(zhì)輸液：如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液營養(yǎng)輸液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液膠體輸液：如右旋糖酐注射液、明膠、PVP等含藥輸液：如替硝唑、苦參素等(2)質(zhì)量要求：與注射劑基本一致。滲透壓可為等滲或偏高滲，不能引起血象的任何異常變化，不能有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì)。更應(yīng)注意無菌、無熱原、澄明度這三項(xiàng)三、輸液的制備

(一)輸液的制備工藝流程(二)輸液容器的準(zhǔn)備

1、輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、堿洗等

2、附件的處理

橡膠塞的質(zhì)量要求：

①富有彈性及柔軟性；

②能耐多次穿刺而無碎屑脫落；

③具有耐溶性；

④耐高溫滅菌；

⑤化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；⑥對藥物或附加劑作用應(yīng)達(dá)最低限度；

⑦無毒性，無溶血作用。處理方式：酸堿法處理→水洗pH呈中性→純水煮沸30分鐘→注射用水洗凈。墊隔離膜：滌綸膜

滌綸膜的處理：將直徑38mm的薄膜，逐張分散，用藥用乙醇浸泡或放入蒸餾水中于112～115℃熱處理30分鐘或煮沸30分鐘；再用濾清的注射用水動(dòng)態(tài)漂洗備用。操作中要嚴(yán)格控制環(huán)境，防止污染。對于某些堿性藥液如碳酸氫鈉，可考慮使用聚丙烯薄膜。3、輸液的配制與過濾配制：濃配法，常加入0.01～0.5％針用活性炭過濾：加壓三級過濾法（砂棒→G3濾球→微孔濾膜）4、輸液的灌封與滅菌灌封：聯(lián)動(dòng)化機(jī)械化生產(chǎn)（藥液灌注→加膜→塞橡膠塞→軋鋁蓋）滅菌：從配制到滅菌不超過4h為宜，預(yù)熱20～30min防止爆瓶，F(xiàn)0常用12min。四、輸液的質(zhì)量檢查

1、澄明度與微粒檢查；

2、熱原與無菌檢查；

3、含量測定；

4、pH檢查；

5、滲透壓檢查。澄明度與微粒的問題1.異物與微粒的危害

較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細(xì)胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。2.微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法(1)工藝操作中的問題：加強(qiáng)工藝過程管理；采用層流凈化空氣，微孔薄膜濾過和聯(lián)動(dòng)化等措施，使輸液澄明度有很大提高。(2)橡膠塞與輸液容器質(zhì)量不好(3)原輔料質(zhì)量對澄明度有顯著影響，國內(nèi)已制訂了輸液用的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

五、存在的問題1、澄明度問題微粒外觀：碳黑、玻璃屑、纖維、結(jié)晶、細(xì)菌等危害：血管栓塞、過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等來源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置2、染菌外觀：霉團(tuán)、云霧狀、渾濁產(chǎn)氣等原因：生產(chǎn)過程污染、滅菌不徹底、瓶塞松動(dòng)、包裝等3、熱原反應(yīng)

輸液器和輸液管道六、處方分析與制備葡萄糖注射液(glucoseinjection)【處方】注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量

注射用水加至1000ml1000ml【制法】按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時(shí)加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻