第2章-毒理學基本概念-課件1

第二章毒理學基本概念

第一節(jié)毒物和毒效應一、外源化學物和毒性

:什么是外源化學物（xenobiotics）？

指在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學作用一些化學物質(zhì)。什么是內(nèi)源化學物？指機體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物?；瘜W物毒性及其分級：毒性（toxicity）：即物質(zhì)引起生物體有害作用的固有能力。毒效應（toxiceffect）：化學物對生物體健康引起的有害作用。

能否舉出一些實際的例子說明化學物的不同毒性和毒效應？2023/6/65化學物物種LD50（mg/kg)乙醇小鼠10,000氯化鈉小鼠4,000硫酸亞鐵大鼠1,500硫酸嗎啡大鼠900苯巴比妥鈉鹽大鼠150DDT大鼠100木印防已苦毒素大鼠5硫酸士的寧大鼠2煙堿大鼠1d-筒劍毒堿大鼠0.5河豚毒素大鼠0.1二惡英豚鼠0.001肉毒桿菌毒素大鼠0.00001

某些化學物的半數(shù)致死量（LD50）一、外源化學物和毒性

:什么是毒物（toxicant）？

毒物是在一定條件下以較小劑量進入機體就能干擾其正常生理生化功能，引起暫時或永久性病理改變、甚至危及生命的化學物質(zhì)。請舉例說明什么是毒物。毒物的分類方法有哪些？方法多種，有按用途及分布范圍分，有按化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)分，有按毒性大小分，有按毒性性質(zhì)分類，等等，根據(jù)需要采用。

你知道哪些毒物分類方法？按外源化學物的用途及分布范圍分類工業(yè)毒物環(huán)境污染物食品中有毒成分農(nóng)用化學物嗜好品、化妝品等生物性毒物軍事毒物放射性核素二、損害作用與非損害作用

損害作用（adverseeffect）：是指影響生物體行為的生物化學改變、功能紊亂或病理損害，或降低生物體對外界環(huán)境應激的反應能力。對機體結(jié)構(gòu)及功能等造成持久的、不可逆（或可逆）的損傷。如：①機體形態(tài)、生長發(fā)育嚴重受損，壽命縮短。②機體功能或應激代償能力降低。③機體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。④機體對致病因素易感性增高。指對機體造成的暫時的、輕微的、可逆的生物學改變，在機體的適應代償能力范圍之內(nèi)?？梢赞D(zhuǎn)變?yōu)閾p害作用，或以前認為屬非損害作用，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有損害作用。非損害作用（non-adverseeffect）

毒效應譜（spectrumoftoxiceffects）

：指外源化學物可引起機體的多種性質(zhì)或強度方面的生物學變化。包括：①機體對外源化學物負荷增加；②意義不明的生理、生化反應；③亞臨床改變；④臨床中毒/“三致”；⑤死亡。

三、毒效應譜四、毒作用分類

（一）速發(fā)型作用（immediateeffect）

與遲發(fā)型作用（delayedeffect）速發(fā)型毒作用：外源化學物在一次暴露后在短時間內(nèi)所引起的毒作用；遲發(fā)型毒作用：一次或多次暴露外源化學物后經(jīng)一定時間間隔后才出現(xiàn)的毒作用，如腫瘤。（二）局部毒作用（localtoxiceffect）與

全身毒作用

（systemictoxiceffect）

局部毒作用：指某些外源化學物在生物體暴露部位直接造成的損害作用；

全身毒作用：指外源化學物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。

不可逆作用：指在停止暴露外源化學物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發(fā)展加重。

可逆作用：停止暴露后可逐漸消失的毒作用。較輕微的，多為功能性的損傷。在一定條件下可以轉(zhuǎn)化。（三）可逆作用（reversibleeffect）與

不可逆作用（irreversibleeffect）

即變態(tài)反應（allergicreaction），是機體對外源化學物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應，分致敏及反應階段，無典型的劑量-效應關(guān)系。分I-IV型。（四）超敏反應（hypersensitivity）（五）特異質(zhì)反應（idiosyncraticreaction）

指機體因遺傳因素（通常是酶活性異常）造成的對某一或某些外源化學物的異常反應。如血漿膽堿酯酶活性缺乏與琥珀膽堿所致呼吸抑制。第二節(jié)劑量和劑量-反應關(guān)系一、劑量和暴露特征劑量：通常是指機體接觸化學毒物的量或給予機體化學毒物的量。單位有：mg/kg；mg/L；mg/m3；g/cm2等。是決定外源化學物對生物體損害作用的重要因素

1、暴露劑量：又稱外劑量，指外源化學物與機體接觸（單次接觸或某濃度下一定時間的連續(xù)接觸）的劑量。分為潛在劑量和應用劑量。2、內(nèi)劑量：又稱吸收劑量，是指外源化學物穿過生物屏障、吸收進入體內(nèi)的劑量。3、靶器官的劑量:又稱到達劑量，指吸收后到達靶器官的劑量。4、生物有效劑量：是指送達劑量中到毒作用部位的外源化學物和/或其代謝產(chǎn)物的量。劑量可分為：與健康機制聯(lián)系從低到高：潛在劑量、應用劑量、內(nèi)劑量、到達劑量、生物有效劑量暴露特征：是影響毒作用的重要因素1、暴露途徑：經(jīng)口、吸入、經(jīng)皮、其他2、暴露期限：急性、短期重復劑量、亞慢性、慢性。3、暴露頻率：是重復染毒時產(chǎn)生毒作用的關(guān)鍵因素。（與消除速率有關(guān)）二、劑量-反應關(guān)系和量反應、質(zhì)反應（一）劑量-效應關(guān)系（

dose-effectrelationship）：指不同劑量外源化學物與其在個體或群體中所表現(xiàn)的效應之間的關(guān)系。

效應：即量反應（gradualresponse）：表示一定劑量外源化學物后造成的個體、器官或組織的生物學改變。此種變化的程度可用計量單位來表示。（二）劑量-反應關(guān)系

(dose-responserelationship)：指不同劑量外源化學物與其引起的質(zhì)反應發(fā)生率（%）之間的關(guān)系。反應：即質(zhì)反應（quantalresponse）：指一定劑量的外源化學物在群體引起某種毒效應并達到一定程度的發(fā)生比率，一般以計數(shù)資料如%或比值表示。三、量反應和劑量-效應曲線

在離體器官和整體動物均可測定，但后者應用更多，且更全面一些。曲線形態(tài)多樣，可以是上升或下降的仍然采用多組、多只動物進行測定。四、質(zhì)反應和劑量-反應曲線多為非對稱S形曲線；兩端較為平緩，中段較陡峭；反應率50%左右的斜率最大。經(jīng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換可成為對稱S形曲線及直線。橫軸對數(shù)轉(zhuǎn)換；縱軸機率單位轉(zhuǎn)換

直線化后可以計算多種重要參數(shù)。半數(shù)有效量（ED50）、半數(shù)中毒量（TD50）、半數(shù)致死量（LD50）2023/6/624四、劑量—反應曲線劑量—反應曲線的形式

劑量—反應關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應強度的計量單位或表示質(zhì)反應的百分率為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制散點圖，可得到一條曲線。√S形曲線

√直線

√拋物線2023/6/625

1．S形曲線

是典型劑量反應曲線，多見于劑量—質(zhì)反應關(guān)系中。對稱S形曲線非對稱S形曲線

2023/6/626（1）對稱S形曲線當群體中的全部個體對某一化學物質(zhì)的敏感性差異呈正態(tài)分布時，劑量與反應率之間的關(guān)系表現(xiàn)為對稱S形曲線。2023/6/627

（2）非對稱S形曲線：

與對稱S形曲線比較，該曲線在靠近橫坐標左側(cè)的一端曲線由平緩轉(zhuǎn)為陡峭的距離較短，而靠近右側(cè)的一端曲線則伸展較長。它表示隨著劑量增加，反應率的變化呈偏態(tài)分布。2023/6/628

無論是對稱還是非對稱S形曲線，在50％反應率處的斜率最大，劑量與反應率的關(guān)系相對恒定。

因此，常用引起50％反應率的劑量來表示化學物質(zhì)的毒性大小。LD50、TD50、ED502023/6/6292、直線

化學物質(zhì)劑量的變化與反應的改變成正比。由于在生物體中，反應的產(chǎn)生要受到多種因素的影響，情況十分復雜，故此種曲線少見。3、拋物線

為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學中的對數(shù)曲線，又稱為對數(shù)曲線型。這種曲線只需將劑量換算為對數(shù)即可轉(zhuǎn)變?yōu)橐粭l直線?？梢娪趧┝俊糠磻P(guān)系中。2023/6/630

當把縱坐標的標識單位反應率改為反應頻率時，對稱S形曲線轉(zhuǎn)換為高斯曲線。

在該分布曲線下，如把使一半受試個體出現(xiàn)反應的劑量作為中位數(shù)劑量，并以此為準劃分若干個標準差，則在其兩側(cè)1個、2個或3個標準差范圍內(nèi)分別包括了受試總體的68.3％、95.5％和99.7％。2023/6/631劑量—反應曲線的轉(zhuǎn)換

為通過數(shù)學的方法更加準確地計算LD50等重要的毒理學參數(shù)并得出曲線的斜率，有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換為直線。2023/6/632反應率（％）概率單位0.122.3315.9450.0584.1697.7799.98反應率與概率單位之間的對應關(guān)系2023/6/633

將各標準差的數(shù)值均加上5（-3~+3變?yōu)?~8)即為概率單位。概率單位與反應率之間的對應關(guān)系見表2-1。當縱坐標標識單位用概率單位表示時，對稱形曲線即轉(zhuǎn)換為直線（圖2－2，上圖）。2023/6/635

轉(zhuǎn)換而來的直線可以建立數(shù)學方程，計算出各劑量對應的反應率及曲線斜率。全面反應化學物的毒性特征。A、B兩物質(zhì)LD50相同，但斜率不同。A斜率小，需要有較大的劑量變化才引起明顯的死亡率改變，對于B，較小劑量的變化即可引起明顯的死亡率變化；在較低劑量時，A的危險性較大，在較高劑量時，B的危險性較大。欲把毒理學劑量反應關(guān)系中常見的非對稱S狀曲線轉(zhuǎn)換為直線，需要將：A．縱坐標用對數(shù)表示，橫坐標用反應頻數(shù)表示B．縱坐標用概率單位表示，橫坐標用對數(shù)表示C。縱坐標用對數(shù)表示，橫坐標用概率單位表示D．縱坐標用反應頻數(shù)表示，橫坐標用概率單位表示E．縱坐標用概率單位表示，橫坐標用反應頻數(shù)表示有害作用的質(zhì)反應劑量反應關(guān)系多呈S型曲線，原因在于不同個體對外源性化學物的A、吸收速度差異B、分布部位差異C、代謝速度差異D、排泄速度差異E、易感性差異五、毒物興奮效應（hormesis）是指毒物在低劑量時表現(xiàn)為刺激效應，一般有益于受試生物體，而在高劑量時表現(xiàn)為抑制效應。劑量-反應關(guān)系有所不同，呈U形、反U形或J形；機制尚不明確，可能涉及對毒物的應激調(diào)節(jié)；具有重要毒理學意義。

指某種化學物質(zhì)只對某種（某類）生物、某些/某類群體、某種（某些）組織器官產(chǎn)生毒性。反映生物現(xiàn)象的多樣性和復雜性，導致結(jié)果外推到人發(fā)生困難。汝之蜜糖，彼之砒霜！

（一）選擇性毒性（selectivetoxicity）第五節(jié)選擇性毒性、靶器官和高危險人群1、物種及細胞學差異；

2、對化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異；

3、組織器官對化學物質(zhì)親和力的差異；

4、組織器官修復能力的差異等。機體產(chǎn)生選擇毒性的原因有哪些？2023/6/641

(1)物種和細胞學差異

如植物在許多方面不同于動物，它們沒有神經(jīng)系統(tǒng)和有效的循環(huán)系統(tǒng)及肌肉系統(tǒng)，但具有細胞壁和光合系統(tǒng)。細菌有細胞壁，人體細胞則沒有細胞壁。

利用這些差異研制出來的各種抗菌藥物，可以殺死致病菌而對人體細胞無害。2023/6/642（2）不同生物或組織器官對化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異

如細菌不能直接吸收葉酸，而是利用對位—氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶來合成葉酸。與其相反，哺乳動物體內(nèi)不能合成葉酸，只能從食物中攝取。

據(jù)此發(fā)明了磺胺類藥物，它們在荷電數(shù)與分子結(jié)構(gòu)和大小上相似于對位—氨基苯甲酸，可以拮抗其參與葉酸的合成，故對細菌有選擇毒性，而對人體細胞無害。2023/6/643（3）不同組織器官對化學物質(zhì)親和力的差異

如CO與血紅蛋白的二價鐵具有高度親和力，濃集于紅細胞中阻斷氧的攝取和釋放，發(fā)揮其毒性。再如除草劑百草枯主要蓄積在肺內(nèi)，導致肺組織損傷，繼而纖維化，喪失通氣功能。2023/6/644（4）不同組織器官對化學物質(zhì)所致?lián)p害的修復能力的差異

如腦組織的再生能力很差，一旦發(fā)生實質(zhì)性的損害就很難恢復。而肝、腎等器官的再生能力很強，即使造成損害，只要脫離接觸，就可望得到修復，恢復正常功能。2023/6/645

選擇毒性反映了生物現(xiàn)象的多樣性和復雜性，使毒理學動物試驗結(jié)果外推至人發(fā)生困難。

但也正是由于選擇毒性的存在，人類才得以發(fā)明各種特異性藥物用于臨床醫(yī)療、農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)等領(lǐng)域，并從中獲益。（二）靶器官（targetorgan）

指外來化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。

靶器官的產(chǎn)生原因：

1、解剖及生理特性的差異；如血流量等

2、該器官的血液供應；對化學物質(zhì)體內(nèi)過程的差異；如代謝；

3、具有特殊的攝入系統(tǒng)；

4、代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)的平衡；

5、存在特殊的酶或生化途徑；6、毒物與特殊的生物大分子結(jié)合；7、對損傷的修復能力的差異等。8、對特異性損傷的易感性的差異；

靶器官相同不代表毒性機制相同；毒物濃度最高的器官不一定是靶器官?。ㄈ└呶ｋU人群指易受環(huán)境有害因素影響的那部分人群。主要取決于個體易感性。年齡、性別、遺傳、營養(yǎng)及膳食情況、疾病等因素是構(gòu)成此易感性的生物學基礎(chǔ)。是毒理學及醫(yī)學研究的重點對象。第六節(jié)生物學標志（biomarker）

生物學標志是指外源化學物通過生物學屏障并進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標。指從機體獲得的能提供化學物暴露、毒性或機體易感性等信息的一些生物學檢測指標。

1、暴露生物學標志

（biomarkerofexposure）

是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學物及其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標，提供有關(guān)暴露于化學物的信息?？煞譃轶w內(nèi)劑量標志（如血鉛含量）和生物效應劑量標志（如苯并芘的DNA加合物）。生物學標志是目前毒理學的研究熱點之一，可分為3類：2023/6/650體內(nèi)劑量標志

外源化合物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)可測量到的劑量標志物，是外源化合物進入人體的可靠證據(jù)。

如人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鍋等重金屬含量。2023/6/651生物標志物環(huán)境暴露物質(zhì)生物材料可丁寧香煙中的尼古丁體液鉛、鎘、砷環(huán)境中的金屬體液和組織（發(fā)、指甲、牙齒）二氯二苯二氯乙烯二氯二苯三氯乙烷脂肪組織黃曲霉素食物原料體液有機溶劑有機溶劑呼出氣幾種體內(nèi)劑量標志物2023/6/652生物有效劑量標志

可以反映化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應產(chǎn)物含量。

如苯并（a）花可與DNA結(jié)合形成加合物，環(huán)氧乙烷可與血紅蛋白形成加合物。這些加合物的形成往往預示著毒效應的起始，而加合物的數(shù)量則決定了毒效應的強度。

2023/6/653生物有效劑量標志物環(huán)境暴露物質(zhì)生物材料DNA加合物多種烷化劑、苯并比外周血淋巴細胞血紅蛋白加合物環(huán)氧乙烷紅細胞黃曲霉毒素N7加合物黃曲霉素尿液順鉑DNA加合物各種烷化劑腫瘤化療病人白細胞O6-甲基脫氧鳥苷亞硝胺胃腸道黏液細胞8-羥基脫氧鳥苷輻射等形式的氧化應激尿液生物有效劑量標志物指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標，提示與不同靶劑量的外源化學物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害的效應的信息。。2、效應生物學標志（biomarkerofeffect）2023/6/655效應生物標志物環(huán)境暴露標志物生物材料染色體畸變致突變化學物白細胞姊妹染色體單體交換致突變化學物白細胞微核致突變化學物上皮HGPRT致突變化學物白細胞胸苷激酶致突變化學物白細胞癌基因激活化學致癌原組織乙酰膽堿酯酶活性降低有機磷殺蟲劑血漿效應生物標志物2023/6/656√早期效應生物學標志√結(jié)構(gòu)和功能改變效應生物學標志√疾病效應生物學標志2023/6/657

1、早期效應生物學標志

主要反映化學物質(zhì)與組織細胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。如DNA損傷、癌基因活化與抑癌基失活、代謝活化酶的誘導和代謝解毒酶的抑制,特殊蛋白質(zhì)形成及抗氧化能力降低等。2023/6/658

2、結(jié)構(gòu)和功能改變效應生物學標志

反映的是化學物質(zhì)造成的組織器官功能失調(diào)或形態(tài)學改變。

如谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力增高表示有肝臟損傷，ALAD受抑表示血紅素合成障礙等。2023/6/659

3、疾病效應生物學標志

與化學物質(zhì)導致機體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。

如成人血清甲胎蛋白的出現(xiàn)常與肝臟腫瘤有關(guān)，心肌梗死患者表現(xiàn)為血清谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性增高。3、易感性生物學標志

（biomarkerofsusceptibility）

反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應能力的指標。藥物或毒物代謝酶多態(tài)性DNA修復酶缺陷其他遺傳易感性素質(zhì)鐮刀細胞表型、地中海貧血:對血液毒物易感性增加關(guān)于生物學標志的敘述，錯誤的是A、又稱為生物學標記或生物標志物B、檢測樣品可為血、尿、大氣、水、土壤等C、檢測指標為化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物和它們所引起的生物學效應D、分為接觸生物學標志、效應生物學標志和易感性生物學標志三類E、生物學標志研究有助于危險性評價

第七節(jié)毒理學的研究方法

可分為以下四類，各有優(yōu)缺點：（一）體內(nèi)試驗：仍是目前的標準方法（二）體外試驗：利用游離器官、培養(yǎng)的細胞或細胞器、生物模擬系統(tǒng)進行毒理學研究。（三）人體觀察：中毒病例及新藥臨床試驗（四）流行病學研究：驗證動物實驗結(jié)果；觀察人體的中毒情況。第八節(jié)毒性參數(shù)及安全限值用于外源化學物毒性的定量描述和比較可分為2大類：

1、毒性上限參數(shù)：各種死亡終點參數(shù)；

2、毒性下限參數(shù)：各種有害作用最低水平等的參數(shù)；是毒理學試驗的重要內(nèi)容。（一）致死劑量或濃度

1、半數(shù)致死劑量或濃度

（medianlethaldose,LD50或LC50）：又稱致死中量，指能引起一組受試實驗動物半數(shù)（50%）死亡的劑量（mg/kg）或濃度。LC50用于氣態(tài)或液態(tài)毒物。

LD50或LC50是評價其毒性大小的最重要參數(shù)，也是進行化學物質(zhì)急性毒性分級的基礎(chǔ)指標。

LD50或LC50值越小，表示其毒性越大。2、絕對致死劑量或濃度（absolutelethaldoseorconcentration，LD100或LD100）：化學物質(zhì)引起一組受試動物全部死亡的最小劑量。3、最小致死劑量或濃度（minimallethaldoseorconcentration，MLD或

LD01）：指引起一組受試動物中個別動物死亡的最小劑量。4、最大非致死劑量或濃度（maximalnon-lethaldoseorconcentration，MTD,LD0或LC0）：指不引起一組受試動物出現(xiàn)死亡的最大劑量。LD50的概念是A．引起半數(shù)動物死亡的最大劑量B．引起半數(shù)動物死亡的最小劑量C．經(jīng)統(tǒng)計，能引起一群動物50％死亡的劑量D．在實驗中，出現(xiàn)半數(shù)動物死亡的該試驗組的劑量E．抑制50％酶活力所需的劑量有關(guān)半數(shù)致死劑量(LD50)的闡述，正確的是A、是實驗中一半受試動物發(fā)生死亡的劑量組的染毒劑量B、LD50的值越大，化學物的急性毒性越大C、LD50的值越小，化學物的急性毒性越大D、不受染毒途徑和受試動物種屬影響E、需要結(jié)合其他參數(shù)才能對受試物進行急性毒性分級指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察得到的一種外源化學物可引起機體產(chǎn)生某種有害作用的最低劑量或濃度；此有害作用有統(tǒng)計學和生物學意義；LOAEL和NOAEL或是評價外源化學物毒作用和制定安全限值的重要依據(jù)。（二）觀察到有害作用的最低水平（lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL）觀察到有害作用的最低劑量是:A．引起畸形的最低劑量B．引起DNA損傷的最低劑量C．引起某項檢測指標出現(xiàn)異常的最低劑量D．引起染色體畸變的最低劑量E．引起免疫功能減低的最低劑量指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察得到的一種外源化學物不引起機體產(chǎn)生某種可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。NOAEL較LOAEL低一個劑量組；不同實驗條件下可獲得各自的NOAEL或LOAEL（三）未觀察到損害作用水平（no-observedadverseeffectlevel,NOAEL）未觀察到有害作用水平(NOAEL)是指A．不引起亞臨床改變或某項檢測指標出現(xiàn)異常的最高劑量B．引起DNA損傷的最低劑量C．引起免疫功能降低的最低劑量D．人類終身攝入該化學物不引起任何損害作用的劑量E．引起畸形的最低劑量（四）觀察到作用的最低水平（lowestobservedeffectlevel,LOEL）指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察得到的一種物質(zhì)可引起機體產(chǎn)生某種非有害作用（如治療作用）的最低劑量或濃度。（五）未觀察到作用水平（noobservedeffectlevel,NOEL）指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察得到的一種物質(zhì)不引起機體產(chǎn)生任何作用（有害或非有害作用）的最高劑量或濃度。LOEL和NOEL均需與適當對照組比較。（六）閾值（threshold）指一種物質(zhì)對機體開始產(chǎn)生效應的劑量不同效應各有其閾值，且因個體敏感性和時間等而變動；有害效應閾值在NOAEL和LOAEL之間，非有害效應閾值在NOEL和LOEL之間；一般毒性及致畸毒性的劑量-反應關(guān)系有閾值，遺傳毒性和致突變毒性的無閾值。2023/6/675動物實驗外推到人方法①利用不確定系數(shù)（安全系數(shù)）；②利用藥動學；③利用數(shù)學模型。（七）安全限值2023/6/676安全限值

指為保護人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)（空氣、水、土壤、食物等）中與人群身體健康有關(guān)的各種因素（物理、化學、生物）所規(guī)定的濃度和暴露時間的限制性量值，在低于此濃度和暴露時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。2023/6/677

在低于此種濃度和暴露時間內(nèi)，對個體或群體健康的危險是可忽略的。安全限值

安全限值即衛(wèi)生標準，是對各種環(huán)境介質(zhì)（空氣。土壤、水、食品等）的化學、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。2023/6/678每日容許攝入量最高容許濃度參考劑量安全限值常用的安全限值2023/6/679

每日容許攝入量（acceptabledailyintake，ADI）指允許正常成人每日由外環(huán)境攝人體內(nèi)的特定化學物質(zhì)的總量。

在此劑量下，終生每日攝入該化學物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。2023/6/680

最高容許濃度（maximumallowableconcentration，MAC）

在勞動環(huán)境中，最高容許濃度是指車間內(nèi)工人工作地點的空氣中某種化學物質(zhì)不可超越的濃度。在此濃度下，工人長期從事生產(chǎn)勞動，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。

在生活環(huán)境中，MAC是指對大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)濃度的限量標準。接觸人群中最敏感的個體即刻暴露或終生接觸該水平的化學物質(zhì)，不會對其本人或后代產(chǎn)生有害影響。2023/6/681

參考劑量（referencedose，RFD）

RFD為環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學物質(zhì)的日平均接觸劑量的估計值。人群（包括敏感亞群）在終生接觸該劑量水平化學物質(zhì)的條件下，預期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應的危險度可低至不能檢出的程度。2023/6/682

在制定安全限值時，毒理學資料是重要的參考依據(jù)，其中最重要的毒性參數(shù)是LOAEL和NOAEL?；瘜W物質(zhì)的安全限值一般是將LOAEL或NOAEL縮小一定的倍數(shù)來確定的。這個縮小的倍數(shù)稱為安全系數(shù)或不確定系數(shù)。2023/6/683

在選擇安全系數(shù)或不確定系數(shù)時要考慮多種因素：√化學物質(zhì)的急性毒性等級√在機體內(nèi)的蓄積能力、揮發(fā)性√測定LOAEL或NOAEL采用的觀察指標√慢性中毒的后果√種屬與個體差異大小√中毒機制與代謝過程是否明了

經(jīng)驗在安全系數(shù)或不確定系數(shù)的選擇上會起到很大的作用，故最后確定的數(shù)值大小常帶有一定的主觀色彩。2023/6/684實際安全劑量（virtualsafetydose,VSD）

指低于此劑量能以99%可信限的水平使超額癌癥發(fā)生率低于10-6，即100萬人中癌癥超額發(fā)生低于1人。一般對致癌物制定的實際安全劑量在人群中引起的腫瘤超額發(fā)生率不超過：A10-2B10-3C10-4D10-5E10-6二、劑量-反應關(guān)系比較（一）比較劑量-反應關(guān)系：不同指標有不同的特點和適用范圍；應采用多個指標全面、綜合評價；

是反映化學物毒性和毒作用特征的重要參數(shù)之一，分急性和慢性毒作用帶2種：

急性毒作用帶（Zac）：指半數(shù)致死量與急性閾劑量的比值。Zac=LD50/Limac

Zac越小，越容易引起急性中毒死亡。毒作用帶（toxiceffectzone）:

Zac值小，說明化學物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。慢性毒作用帶（Zch）

是急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。Zch=Limac/Limch

Zch越大，越容易因忽視而發(fā)生慢性中毒。

Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大