講課解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(非甾體抗炎藥)

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2015年12月當前第1頁\共有86頁\編于星期五\13點生活中常見的那些NSAIDs雙氯芬酸鈉腸溶片小劑量阿司匹林腸溶片對乙酰氨基酚緩釋片洛索洛芬片快速鎮(zhèn)痛、抗炎抗血小板解熱鎮(zhèn)痛抗炎當前第2頁\共有86頁\編于星期五\13點前言解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（Antipyretic-analgesicandantiinflammatoryAgents)，又稱非甾體抗炎藥（Non-steroidalanti-infammatorydrugs，NSAIDs），全球用量僅次于抗感染藥物。非甾體抗炎藥以抗炎作用為主，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。由于這類藥物在化學結構上與甾體類的糖皮質激素不同，故稱為非甾體抗炎藥。當前第3頁\共有86頁\編于星期五\13點案例患者,女,59歲,發(fā)病1月

前因結節(jié)性甲狀腺腫連續(xù)服用左旋甲狀腺素片(100μg/

d),發(fā)病2d前,因自感關節(jié)痛服用布洛芬緩釋膠囊300mg/次,2次/d,連服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自覺頭暈、不能站立、乏力、惡心、嘔吐、心悸，自測脈搏140次/min。次日至急診查血壓195/90mmHg。血生化、心電圖正常。什么原因？布洛芬的不良反應？當前第4頁\共有86頁\編于星期五\13點主要介紹的內容作用機制藥物的發(fā)展及分類不良反應臨床應用使用原則及注意事項當前第5頁\共有86頁\編于星期五\13點NSAIDs藥物作用機制花生四烯酸前列腺素（PGs）當前第6頁\共有86頁\編于星期五\13點花生四烯酸的代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸環(huán)氧化酶（COX）內過氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列環(huán)素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸當前第7頁\共有86頁\編于星期五\13點前列腺素的影響致炎介質——PGs、白三烯、組胺、5-HT、細胞因子、P物質致痛因子——組胺、緩激肽、5-HT、鉀氫鈣離子、PGs、P物質、細胞因子致熱介質——PGE、cAMP、Na+/Ca2+當前第8頁\共有86頁\編于星期五\13點協(xié)同作用組胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加炎癥病灶擴張血管、毛細血管通透性增加致痛擴張血管、毛細血管通透性增加、增加白細胞趨化、痛覺增敏紅、腫、熱、痛當前第9頁\共有86頁\編于星期五\13點發(fā)熱的機制發(fā)熱激活物EP細胞EPs體溫調定點上移體溫升高產(chǎn)熱↑散熱↓骨骼肌寒戰(zhàn)皮膚血管收縮下丘腦PGE2↑,Na+/Ca2+↑，cAMP↑內生致熱原當前第10頁\共有86頁\編于星期五\13點NSAIDs作用位點感染或理化因素細胞膜磷脂花生四烯酸環(huán)氧化酶（COX）內過氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列環(huán)素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白細胞白三烯羥基二十碳烯酸NSAIDs（-）糖皮質激素（-）當前第11頁\共有86頁\編于星期五\13點按結構分類及發(fā)展史當前第12頁\共有86頁\編于星期五\13點按結構分類及發(fā)展史水楊酸類（甲酸）苯胺類吡唑酮類乙酸類丙酸類昔康類磺酰丙胺類阿司匹林（1988年），賴氨匹林對乙酰氨基酚（1948年）吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、雙氯芬酸吡羅昔康、美洛昔康（198X年）保泰松（1949年），羥布宗布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生尼美舒利（1985年），塞來昔布（199X年）磺胺類藥物過敏當前第13頁\共有86頁\編于星期五\13點非特異性COX抑制劑如布洛芬、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸選擇性COX-1抑制劑

小劑量阿司匹林傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1，如美洛昔康、尼美舒利特異性COX-2抑制劑>>100倍COX-2選擇性如塞來昔布、羅非昔布常用分類:按選擇性分類當前第14頁\共有86頁\編于星期五\13點COX-1和COX-2的結構COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結構較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結構較小的纈氨酸(valine)讓親水的[側袋]可以形成親水的[側袋]N端AdaptedfromKurumballetal,1996當前第15頁\共有86頁\編于星期五\13點環(huán)氧合酶的生理學和病理學意義COX-1COX-2環(huán)氧合酶亞型固有型誘導型來源絕大多數(shù)組織炎癥反應細胞為主生成條件自然存在刺激后誘導生成主要生理功能保護胃粘膜調節(jié)血小板功能調節(jié)腎功能等細胞間信號轉導骨骼肌細胞生長等病理學損傷早期的疼痛炎癥反應當前第16頁\共有86頁\編于星期五\13點膜磷脂花生四烯酸COX-1(結構酶)血栓素A2、PGE2、PGI2COX-2(誘導酶)前列腺素（炎癥介質）炎癥反應疼痛發(fā)熱白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導物細胞因子生長因子誘導物白介素腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)COX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2

磷脂酶A2當前第17頁\共有86頁\編于星期五\13點IC50（COX-2/COX-1）

將NSAIDs對COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示；比值越大，說明其對COX-1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應越大；比值越小，說明該藥對COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應則較少。

當前第18頁\共有86頁\編于星期五\13點NSAIDs對COXⅠ和COXⅡ作用的比較

（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來昔布150.040.0027羅非昔布0.0180.0015<0.0013兩者比值越小，提示療效越好，不良反應越小。當前第19頁\共有86頁\編于星期五\13點NSAIDs的常見不良反應胃腸道反應腎損害肝損害變態(tài)反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應血液系統(tǒng)不良反應當前第20頁\共有86頁\編于星期五\13點1．胃腸道反應上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長期服用，可致胃潰瘍或胃出血?？诜T發(fā)加重潰瘍發(fā)作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，內源性PGs對胃粘膜有保護作用。當前第21頁\共有86頁\編于星期五\13點出血相關的高危因素,即:高齡、同時使用皮質激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時使用抗凝劑、喝酒等。當前第22頁\共有86頁\編于星期五\13點預防措施：在使用NSAIDs時并用外源性PG類藥物，如米索前列醇等；同時應用抑酸藥H2受體拮抗劑、PPI，胃粘膜保護劑如硫糖鋁等；選用不良反應小的NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑；開發(fā)和應用選擇性抑制環(huán)氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。當前第23頁\共有86頁\編于星期五\13點2.NSAIDs對腎功能的影響B(tài)rater.AmJMed.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure.PGI2高鉀血癥急性腎衰PGE2鈉潴留外周性水腫

血壓

體重

CHF(rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs當前第24頁\共有86頁\編于星期五\13點腎損害臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化。當前第25頁\共有86頁\編于星期五\13點臨床使用注意合并腎臟危險因素的患者應慎用或不用此類藥物；

使用劑量不易過大，應個體化用藥；用藥過程中要監(jiān)測腎功能，發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停止用藥。當前第26頁\共有86頁\編于星期五\13點3.肝損害

大多數(shù)NSAIDs可導致肝損害，從輕度的肝臟轉氨酶升高到嚴重的肝細胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導致嚴重肝毒性，以肝壞死常見。

當前第27頁\共有86頁\編于星期五\13點對乙酰氨基酚肝臟毒性的機制對乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內細胞色素P450混合功能氧化酶代謝，轉變成N－乙酰－對苯醌亞胺，當其大量產(chǎn)生而超越肝細胞解毒功能時，它就與肝細胞內許多重要的生物大分子結合，造成肝細胞功能紊亂。解毒：乙酰半胱氨酸當前第28頁\共有86頁\編于星期五\13點4.變態(tài)反應主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘嚴重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。當前第29頁\共有86頁\編于星期五\13點阿司匹林性哮喘（Aspirininducedasthma）

部分支氣管哮喘史患者，在服用阿司匹林、解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥后數(shù)分鐘至2小時內，誘發(fā)劇烈的哮喘發(fā)作，化學結構完全不同的NSAIDs可有交叉反應，這種因相同藥理機制而非免疫機制誘發(fā)的過敏稱為阿司匹林性哮喘。當前第30頁\共有86頁\編于星期五\13點花生四烯酸的代謝過程當前第31頁\共有86頁\編于星期五\13點臨床常用的非甾抗炎藥物通用名商品名1乙酰水楊酸Aspirin阿司匹林2吲哚美辛Indometacin消炎痛3雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium扶他林4雙氯芬酸鉀DiclofenacPotassium扶他捷5異丁苯丙酸Ibuprofen布洛芬6萘普生

Naproxen芬威4吡羅昔康Piroxicam炎痛喜康5美洛昔康Meloxicam莫比可6塞來昔布Celecoxib西樂葆7羅非昔布Rofecoxib萬絡8氨基比林亞硫酸鈉MetamizoleSodium安乃近9布他酮Phenylbutazone保泰松當前第32頁\共有86頁\編于星期五\13點引起阿司匹林哮喘的常見復方制劑復方制劑名稱引起阿喘之成分復方阿司匹林（APC）阿司匹林去痛片（索密痛）氨基比林感冒通雙氯芬酸鈉安痛定針劑氨基比林復方茶堿氨基比林優(yōu)散痛氨基比林阿苯片阿司匹林抗感5號阿司匹林瑞培林保泰松保施泰布洛芬阿司匹林維生素C分散片阿司匹林當前第33頁\共有86頁\編于星期五\13點COX2/COX1（IC50）舉例

名稱COX2/COX1

意義易誘發(fā)哮喘的藥物阿司匹林吡羅昔康166250主要抑制COX1主要抑制COX1不易誘發(fā)哮喘的藥物

對乙酰氨基酚（撲熱息痛）7.4對COX2、COX1抑制作用都較少幾乎不引起哮喘藥物

尼美舒利<0.01主要抑制COX2COX2/COX1（IC50）的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘當前第34頁\共有86頁\編于星期五\13點5．血液系統(tǒng)一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長?？芍略偕系K性貧血和粒細胞減少；維生素K可預防。腦出血、肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術前的病人慎用。當前第35頁\共有86頁\編于星期五\13點其他6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應多數(shù)NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。徊悸宸?、蘇林酸偶可致無菌性腦膜炎；7.心血管風險血小板合成的血栓素A2（TXA2)與血管內皮細胞合成的前列環(huán)素（PGI2）的平衡失調，除小劑量阿司匹林外均由心血管風險。當前第36頁\共有86頁\編于星期五\13點藥物相互作用藥物相互作用（DrugInteration）是指兩種或兩種以上的藥物同時應用時所發(fā)生的藥效變化。即產(chǎn)生協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用。當前第37頁\共有86頁\編于星期五\13點藥物相互作用血漿蛋白結合率PlasmaProteinCombinationRate代謝metabolism排泄excretion當前第38頁\共有86頁\編于星期五\13點非甾體抗炎藥會抑制其他有機酸的腎排泄，例如青霉素、呋塞米、氫氯噻嗪、甲氨蝶呤，其中甲氨蝶呤的濃度增加可能致死?？顾崴帯辈鑹A會使尿液PH升高，使弱酸性的非甾體抗炎藥排泄量增加，療效降低。塞來昔布是某些肝藥酶的抑制劑，代謝時與某些藥物會有相互作用。例如，扎魯司特、氟康唑和氟伐他汀等與本品同服時，可使本品代謝減慢而升高血藥濃度。蛋白結合率極高，能從結合部位置換其他緊密結合的有機酸類，例如香豆素類抗凝劑華法林，苯妥英鈉，左旋甲狀腺素，格列美脲、磺胺等，使其有效藥物濃度增加，警惕其毒性和不良反應增加。當前第39頁\共有86頁\編于星期五\13點藥物相互作用阿司匹林會抑制尿酸排泄，使尿酸濃度升高；與螺內酯合用可能誘發(fā)通風。與酒精同服可誘發(fā)或加重消化道潰瘍，甚至有胃出血的風險阿司匹林會使異煙肼的吸收減少，血藥濃度降低。會削弱降壓藥的降壓作用糖皮質激素可加速水楊酸鹽的代謝，降低其血漿濃度，長期應用糖皮質激素的患者停用激素時，由于水楊酸鹽積聚，出現(xiàn)中毒癥狀。當前第40頁\共有86頁\編于星期五\13點案例患者,女,59歲,發(fā)病1月

前因結節(jié)性甲狀腺腫連續(xù)服用左旋甲狀腺素片(100μg/

d),發(fā)病2d前,因自感關節(jié)痛服用布洛芬緩釋膠囊300mg/次,2次/d,連服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自覺頭暈、不能站立、乏力、惡心、嘔吐、心悸，自測脈搏140次/min。次日至急診查血壓195/90mmHg。血生化、心電圖正常。頭暈、乏力、惡心——布洛芬嘔吐、心悸、心動過速、血壓升高——甲狀腺功能亢進，左旋甲狀腺素濃度過大當前第41頁\共有86頁\編于星期五\13點NSAIDs的臨床應用當前第42頁\共有86頁\編于星期五\13點解熱鎮(zhèn)痛的合理用藥常用于解熱鎮(zhèn)痛的藥物有阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、氨基比林、賴氨匹林；療程最多不應超過1周急性高熱可考慮賴氨匹林粉針劑靜脈滴注兒童用藥：對乙酰氨基酚、布洛芬、賴氨匹林妊娠婦女：對乙酰氨基酚、布洛芬緩釋劑型不可掰開服用當前第43頁\共有86頁\編于星期五\13點阿司匹林又稱乙酰水楊酸特性：血中含量過高可致中毒，服用碳酸氫鈉可堿化尿液促進其排泄。COX-1的不可逆抑制劑。使血小板COX-1的530位點絲氨酸不可逆乙?；“鍩o法自身更新COX-1，因此一次給予阿司匹林40mg即可長時間抑制血小板功能（8-11天）。但環(huán)氧酶每天新生成10%，故仍需每天或隔天服用1次。當前第44頁\共有86頁\編于星期五\13點[阿司匹林藥理作用及臨床應用]1、解熱鎮(zhèn)痛

作用較強，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風濕作用較強，抗風濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-5g），應監(jiān)測血藥濃度?？刂萍毙燥L濕熱療效確切，是臨床首選藥之一，可用于鑒別診斷。3、抗血栓采用小劑量（50～325mg/d），預防血栓的形成，治療心肌梗死等疾病。4、痛經(jīng)、癌痛當前第45頁\共有86頁\編于星期五\13點水楊酸反應劑量過大（5g/日）或敏感者出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退、甚至高熱、精神錯亂、昏迷、驚厥等癥狀，總稱為水楊酸反應。應立即停藥，加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。（事實上>0.5g/次時就已較為常見了）瑞氏(Reye)綜合征

病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，廣泛的線粒體受損為其病理基礎。瑞氏綜合征會影響身體的所有器官，但對肝臟和大腦帶來的危害最大。如果不及時治療，會很快導致肝腎衰竭、腦損傷，甚至死亡，雖罕見，宜慎用。阿司匹林不良反應當前第46頁\共有86頁\編于星期五\13點禁忌癥胃潰瘍、嚴重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、鼻息肉當前第47頁\共有86頁\編于星期五\13點對乙酰氨基酚又名撲熱息痛口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進一步代謝為有毒性的代謝中間體，長期用藥或過量中毒時，此毒性中間體可致肝細胞、腎小管細胞壞死。劑量過大或伴肝、腎功能不良患者應用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。當前第48頁\共有86頁\編于星期五\13點其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無抗炎抗風濕作用。單次或反復對胃腸道無刺激，對血小板和凝血時間無明顯影響，不誘發(fā)瑞夷綜合癥。最大日劑量2g對乙酰氨基酚的特點當前第49頁\共有86頁\編于星期五\13點適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等。可用于對阿司匹林過敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應首選。對乙酰氨基酚的臨床應用當前第50頁\共有86頁\編于星期五\13點布洛芬本品的消炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16-32倍，胃腸道副作用小，對肝、胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用。應用十分普遍，主要用于風濕及類風濕性關節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。最大日劑量3.6g當前第51頁\共有86頁\編于星期五\13點抗炎抗風濕的合理用藥以療效確切、不良反應輕、價格便宜為首選：阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康。吲哚美辛、尼美舒利作為二線用藥，保泰松很少使用長期服藥者應選擇療效較長、副作用小的藥物：萘普生、吡羅昔康、美洛昔康、塞來昔布腎功能低下的患者，可選擇對腎功能影響小的藥物：美洛昔康、舒林酸。當前第52頁\共有86頁\編于星期五\13點雙氯芬酸鈉又名雙氯滅痛本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強，不良反應少，劑量小，個體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。除了抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧化酶，減少白三烯的生成。當前第53頁\共有86頁\編于星期五\13點雙氯芬酸鈉排泄快，長期應用無蓄積作用，用于類風濕性關節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥和手術后疼痛，以及各種原因引起的發(fā)熱。雙氯芬酸鉀在吸收速度及程度方面，雙氯芬酸鉀有較穩(wěn)定的吸收過程，提示雙氯芬酸鉀在體內的吸收過程較雙氯芬酸鈉有一定的優(yōu)點；起效更快，作用更強，適用于短期治療急性關節(jié)肌肉損傷、牙痛、手術后疼痛的病人。當前第54頁\共有86頁\編于星期五\13點萘普生生物活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3-4倍，但比吲哚美辛低，僅為其1/300。解熱鎮(zhèn)痛作用較強，不良反應少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風濕性和類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，強直性脊柱炎和各種類型風濕性肌腱炎。當前第55頁\共有86頁\編于星期五\13點吡羅昔康本品抗炎活性略強于吲哚美辛，鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松強，與阿司匹林相似，副作用較輕微。臨床用于風濕性及類風濕性關節(jié)炎。主要優(yōu)點是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應是胃腸道反應，其無活性前體安吡昔康應用前景較好。當前第56頁\共有86頁\編于星期五\13點美洛昔康本品對與炎癥有關的COX-2的抑制活性較對COX-1的抑制活性強，因而具有強的抗炎作用和較少的胃腸道、腎臟副作用。半衰期長，一天1次給藥。具有較強的抗炎活性，可有效地治療類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎。當前第57頁\共有86頁\編于星期五\13點高選擇性COX-2抑制劑當前第58頁\共有86頁\編于星期五\13點尼美舒利可選擇性抑制COX-2，不會誘發(fā)阿司匹林哮喘。很強的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者。可致肝損傷，限制了其使用。ONO2NHSO2CH3當前第59頁\共有86頁\編于星期五\13點尼美舒利大事記1985年在意大利上市，可選擇性抑制COX-2，不會誘發(fā)阿司匹林哮喘，起效快、療效好、安全性高。2002年，因懷疑可能與嚴重肝毒性事件有關，一些歐洲國家暫停使用尼美舒利。2003-2005年，一些大樣本在評價數(shù)據(jù)表明尼美舒利肝毒性與其他非甾體抗炎藥相似，使用安全，一些國家恢復銷售。2007年，愛爾蘭6例肝損傷，停售。歐洲限制15天療程。2008年，SFDA限制用于1歲以上兒童，退熱不超過3天。2011年，SFDA發(fā)布通知，修改尼美舒利說明書，并禁止尼美舒利口服制劑用于12歲以下兒童。療程不超過15天。臨床作為二線用藥。“朋友圈謠言”之一——“兒童服用尼美舒利顆粒致死”當前第60頁\共有86頁\編于星期五\13點塞來昔布本品多劑服用后消除半衰期為8-12h。一天服用1~2次。有報道其對COX-2的抑制作用是對COX-1的400倍。常用于類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎等，抗炎作用強，對血小板無影響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。當前第61頁\共有86頁\編于星期五\13點常用劑量NSAIDs半衰期/h給藥劑量，頻次阿司匹林（小劑量）3~550~325mg，1次/d阿司匹林（大劑量）5~300.3~0.6g，3次/d對乙酰氨基酚1.5~30.25g~0.5g，3次/d雙氯芬酸鈉225mg，3次/d萘普生12~150.25g，2次/d布洛芬20.3~1g，3~4次/d洛索洛芬1.360mg，3次/d吡羅昔康4520~40mg，1次/d美洛昔康207.5~15mg，1次/d塞來昔布10~12100~200mg，1~2次/d當前第62頁\共有86頁\編于星期五\13點鎮(zhèn)痛、抗炎效果比較NSAIDs解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕不良反應適用于阿司匹林較強較強大劑量時較多小劑量用于心血管病預防對乙酰氨基酚解熱較強幾乎無正常劑量較少用于解熱鎮(zhèn)痛，對阿司匹林過敏者氨基比林、保泰松較弱強多且嚴重，再生障礙性貧血很少使用吲哚美辛強強多，較嚴重不作為首選，關節(jié)炎等備選雙氯芬酸強強少，再生障礙性貧血各種中度疼痛萘普生較強較強毒性低主要用于關節(jié)炎布洛芬較強較強毒性低關節(jié)炎、疼痛洛索洛芬鎮(zhèn)痛強較強較低急慢性關節(jié)炎、疼痛吡羅昔康較強較強較低抗炎、通風美洛昔康較強強較輕抗炎、鎮(zhèn)痛尼美舒利強強肝毒性抗炎、解熱鎮(zhèn)痛，不是首選塞來昔布較強較強胃腸道低，心血管風險？胃潰瘍患者當前第63頁\共有86頁\編于星期五\13點選藥原則明確有活動性炎癥存在時，才須選用NSAIDs治療，且只應選一種；當一種藥物使用1~2周無效，才能改用另一種，禁忌同時使用兩種NSAIDs。小劑量NSAIDs有解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量才有抗炎作用，但劑量加大，不良反應可能加重；根據(jù)個人情況、疾病、年齡、過敏體質等個體化用藥。NSAIDs只能緩解炎癥，不能阻止疾病的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生，須盡早使用病情緩解藥。當前第64頁\共有86頁\編于星期五\13點選藥原則心血管疾病的抗栓預防治療——小劑量阿司匹林兒童發(fā)熱——對乙酰氨基酚、布洛芬均較為安全，<2歲用對乙酰氨基酚，胃腸道副作用小癌性疼痛鎮(zhèn)痛——吲哚美辛老年患者關節(jié)疾病——雙氯芬酸胃腸道功能欠佳的患者——塞來昔布、洛索洛芬需要注意，以上首選藥還需要根據(jù)病情個體化用藥，不可一概而論。當前第65頁\共有86頁\編于星期五\13點心血管風險-胃腸道風險的權衡目前認為NSAIDs之間心血管風險無顯著差異。也有認為NSAID心血管不良反應的大小排序為：特異性COX02抑制藥＞選擇性COX-2抑制藥＞非選擇性COX抑制藥。增加心血管風險最高的：雙氯芬酸、羅非昔布、塞來昔布增加心血管風險最低的：萘普生風險產(chǎn)生時間：服用后1~2周，雙氯芬酸服用后立即產(chǎn)生當前第66頁\共有86頁\編于星期五\13點心血管風險機制抑制前列環(huán)素產(chǎn)生，內皮功能受損、NO減少，血栓素失衡等多種機制前列環(huán)素——心臟保護物質，抗動脈硬化、抗血栓、擴張血管、降低血壓，抑制氧自由基，抑制血小板活性，增加腎血流。風險大小與所選藥物、劑量大小均相關當前第67頁\共有86頁\編于星期五\13點心血管風險-胃腸道風險對于胃腸道和心血管疾病風險最低的患者，使用非選擇性NSAID（布洛芬、雙氯芬酸或萘普生）是合理的；對于胃腸道風險較高但心血管風險一般，布洛芬、雙氯芬酸加PPI或COX-2抑制劑加PPI是最佳選擇；對于胃腸道和心血管風險均較高，建議避免使用所有NSAID，或盡量短期、低劑量使用雙氯芬酸、萘普生、塞來昔布加PPI。對于持續(xù)疼痛患者來說，小劑量阿片類藥物要比長期使用NSAID對生命的危險性更低。當前第68頁\共有86頁\編于星期五\13點注意事項發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍、出血、腎損害等應及時停藥，并積極治療并發(fā)癥。定期查血常規(guī)、大便潛血、肝腎功能；既往有潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水病情或應用利尿劑、糖皮質激素、氨基糖苷類藥物的患者，應權衡利弊后慎用NSAIDs，密切觀察病情變化老年人（>70歲）慎用NSAIDs，退熱一般從小劑量開始，以免因出汗過多體溫驟降而虛脫甚至休克?？寡卓癸L濕應選用半衰期短的NSAIDs。當前第69頁\共有86頁\編于星期五\13點注意事項為避免胃腸道刺激，宜餐后服藥。服用此類藥物時，不要飲酒，乙醇會加重藥物的肝腎毒性，常規(guī)劑量也可引起肝腎功能損害。這類藥物中，大部分藥物有交叉過敏，服用某一藥物有過敏史，不宜再服用本類中其他藥物。而對乙酰氨基酚與阿司匹林無交叉過敏。選用不良反應小的品種和劑型，如布洛芬對上消化道的相對危險較低，腸溶劑型對胃腸道刺激稍小，也可以加用胃粘膜保護劑。當前第70頁\共有86頁\編于星期五\13點新進展開發(fā)安全性更高的NSAIDs是目前研究的熱點，主要有以下幾種新方向新的機制新劑型新的臨床應用當前第71頁\共有86頁\編于星期五\13點NO‐NSAIDs

一氧化氮分子可降低NSAIDs的胃腸道副作用。以阿司匹林，萘普生，吲哚美辛和雙氯芬酸為母核開發(fā)NO‐NSAIDs為研究的主要方向。NO通過抑制中性粒細胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、減少自由基生成幾個方面，在胃腸道中起到與生理性PGs相同的作用來減少胃腸道副作用。當前第72頁\共有86頁\編于星期五\13點COX‐LOX雙重抑制劑

可同時阻斷前列腺素和白三烯的形成，產(chǎn)生協(xié)同的抗炎作用。mPGES‐1（膜結合型前列腺素E2合酶-1）抑制劑

mPGES‐1是誘導型酶，能被致炎因子誘導而大量表達，催化前列腺素H2（PGH2）生成前列腺素E2（PGE2），后者是疼痛和炎癥反應的主要介質。Mpges‐1抑制劑能避免抑制COX‐2產(chǎn)生的心血管副作用。

當前第73頁\共有86頁\編于星期五\13點新劑型速釋劑型——吸收快、起效快，適合急性疼痛緩控釋劑型——提高患者依從性鼻腔給藥、滴眼液、經(jīng)皮給藥、直腸給藥當前第74頁\共有86頁\編于星期五\13點應用前景癌癥阿爾茨海默病早產(chǎn)當前第75頁\共有86頁\編于星期五\13點癌癥NSAIDs，尤其是COX-2抑制劑與抗腫瘤藥合用，對癌細胞的抑制發(fā)揮積極作用。抑制在腫瘤組織中過高表達的COX-2NSAIDs能夠影響凋亡相關基因或蛋白，誘導腫瘤細胞凋亡某些NSAIDs能有改變細胞周期，抑制腫瘤細胞的進一步發(fā)展。大樣本人群的流行病學研究顯示，長期應用NSAlD，特別是阿司匹林，能顯著降低結直腸癌患者的死亡風險當前第76頁\共有86頁\編于星期五\13點阿爾茨海默病大量回顧性研究表明，服用NSAIDs的關節(jié)炎患者其AD發(fā)病率明顯低于相同年齡組AD發(fā)病率。AD的炎癥病歷：COX-2在AD大腦病變區(qū)域過度表達。激活的小膠質細胞、炎性細胞因子、急性期蛋白質、經(jīng)典途徑激活因子及其調節(jié)因子、蛋白酶，均可導致神經(jīng)細胞損傷、破壞和死亡。NSAIDs作為炎癥介質的抑制劑，有效控制了炎癥病歷過程的發(fā)展。為AD的臨床治療提供了新思路。當前第77頁\共有86頁\編于星期五\13點早產(chǎn)COX-2產(chǎn)生的PGI2、PGE2在受精、卵裂、胚囊植入過程中發(fā)揮重要作用，能夠啟動和維持產(chǎn)程；分娩過程中，COX-1催化合成的前列腺素有促進子宮收縮的作用非選擇性NSAIDs可以雙管齊下，在早產(chǎn)中發(fā)揮積極作用。目前研究報道很少。當前第78頁\共有86頁\編于星期五\13點作業(yè)——本章重點解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥主要用途按藥物選擇性如何分類，每類的代表藥物是什么解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的主要不良反應對乙酰氨基酚臨床使用時需注意的問題？最大日劑量，復方制劑解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與華法林、格列美脲、左旋甲狀腺素合用時可能有什么不良反應？原理是什么？對于胃腸道風險高的患者使用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥時有什么措施？當前第79頁\共有86頁\編于星期五\13點問題處方舉例當前第80頁\共有86頁\編于星期五\13點對乙酰氨基酚重復用藥