講課解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(非甾體抗炎藥)

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2015年12月當(dāng)前第1頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)生活中常見的那些NSAIDs雙氯芬酸鈉腸溶片小劑量阿司匹林腸溶片對(duì)乙酰氨基酚緩釋片洛索洛芬片快速鎮(zhèn)痛、抗炎抗血小板解熱鎮(zhèn)痛抗炎當(dāng)前第2頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)前言解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（Antipyretic-analgesicandantiinflammatoryAgents)，又稱非甾體抗炎藥（Non-steroidalanti-infammatorydrugs，NSAIDs），全球用量?jī)H次于抗感染藥物。非甾體抗炎藥以抗炎作用為主，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。由于這類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與甾體類的糖皮質(zhì)激素不同，故稱為非甾體抗炎藥。當(dāng)前第3頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)案例患者,女,59歲,發(fā)病1月

前因結(jié)節(jié)性甲狀腺腫連續(xù)服用左旋甲狀腺素片(100μg/

d),發(fā)病2d前,因自感關(guān)節(jié)痛服用布洛芬緩釋膠囊300mg/次,2次/d,連服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自覺頭暈、不能站立、乏力、惡心、嘔吐、心悸，自測(cè)脈搏140次/min。次日至急診查血壓195/90mmHg。血生化、心電圖正常。什么原因？布洛芬的不良反應(yīng)？當(dāng)前第4頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)主要介紹的內(nèi)容作用機(jī)制藥物的發(fā)展及分類不良反應(yīng)臨床應(yīng)用使用原則及注意事項(xiàng)當(dāng)前第5頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)NSAIDs藥物作用機(jī)制花生四烯酸前列腺素（PGs）當(dāng)前第6頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)花生四烯酸的代謝感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸環(huán)氧化酶（COX）內(nèi)過氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列環(huán)素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸當(dāng)前第7頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)前列腺素的影響致炎介質(zhì)——PGs、白三烯、組胺、5-HT、細(xì)胞因子、P物質(zhì)致痛因子——組胺、緩激肽、5-HT、鉀氫鈣離子、PGs、P物質(zhì)、細(xì)胞因子致熱介質(zhì)——PGE、cAMP、Na+/Ca2+當(dāng)前第8頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)協(xié)同作用組胺、緩激肽、5-HT等釋放PG合成增加炎癥病灶擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、增加白細(xì)胞趨化、痛覺增敏紅、腫、熱、痛當(dāng)前第9頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)發(fā)熱的機(jī)制發(fā)熱激活物EP細(xì)胞EPs體溫調(diào)定點(diǎn)上移體溫升高產(chǎn)熱↑散熱↓骨骼肌寒戰(zhàn)皮膚血管收縮下丘腦PGE2↑,Na+/Ca2+↑，cAMP↑內(nèi)生致熱原當(dāng)前第10頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)NSAIDs作用位點(diǎn)感染或理化因素細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸環(huán)氧化酶（COX）內(nèi)過氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列環(huán)素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸NSAIDs（-）糖皮質(zhì)激素（-）當(dāng)前第11頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)按結(jié)構(gòu)分類及發(fā)展史當(dāng)前第12頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)按結(jié)構(gòu)分類及發(fā)展史水楊酸類（甲酸）苯胺類吡唑酮類乙酸類丙酸類昔康類磺酰丙胺類阿司匹林（1988年），賴氨匹林對(duì)乙酰氨基酚（1948年）吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、雙氯芬酸吡羅昔康、美洛昔康（198X年）保泰松（1949年），羥布宗布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生尼美舒利（1985年），塞來昔布（199X年）磺胺類藥物過敏當(dāng)前第13頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)非特異性COX抑制劑如布洛芬、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸選擇性COX-1抑制劑

小劑量阿司匹林傾向性（選擇性）COX-2抑制劑COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1，如美洛昔康、尼美舒利特異性COX-2抑制劑>>100倍COX-2選擇性如塞來昔布、羅非昔布常用分類:按選擇性分類當(dāng)前第14頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的[側(cè)袋][封閉]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的纈氨酸(valine)讓親水的[側(cè)袋]可以形成親水的[側(cè)袋]N端AdaptedfromKurumballetal,1996當(dāng)前第15頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)環(huán)氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義COX-1COX-2環(huán)氧合酶亞型固有型誘導(dǎo)型來源絕大多數(shù)組織炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主生成條件自然存在刺激后誘導(dǎo)生成主要生理功能保護(hù)胃粘膜調(diào)節(jié)血小板功能調(diào)節(jié)腎功能等細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)等病理學(xué)損傷早期的疼痛炎癥反應(yīng)當(dāng)前第16頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)膜磷脂花生四烯酸COX-1(結(jié)構(gòu)酶)血栓素A2、PGE2、PGI2COX-2(誘導(dǎo)酶)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non-COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)物白介素腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non-COX-2)COX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2

磷脂酶A2當(dāng)前第17頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)IC50（COX-2/COX-1）

將NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值來表示；比值越大，說明其對(duì)COX-1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大；比值越小，說明該藥對(duì)COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。

當(dāng)前第18頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)NSAIDs對(duì)COXⅠ和COXⅡ作用的比較

（IC50：μmol·L-1）藥物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利>100.07<0.07賽來昔布150.040.0027羅非昔布0.0180.0015<0.0013兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。當(dāng)前第19頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)NSAIDs的常見不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)腎損害肝損害變態(tài)反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)當(dāng)前第20頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)1．胃腸道反應(yīng)上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長(zhǎng)期服用，可致胃潰瘍或胃出血?？诜T發(fā)加重潰瘍發(fā)作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，內(nèi)源性PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用。當(dāng)前第21頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)出血相關(guān)的高危因素,即:高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍病史、大劑量使用NSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、喝酒等。當(dāng)前第22頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)預(yù)防措施：在使用NSAIDs時(shí)并用外源性PG類藥物，如米索前列醇等；同時(shí)應(yīng)用抑酸藥H2受體拮抗劑、PPI，胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁等；選用不良反應(yīng)小的NSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑；開發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶－2（COX-2）的NSAIDs。當(dāng)前第23頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)2.NSAIDs對(duì)腎功能的影響B(tài)rater.AmJMed.1999;107:65S.CHF=congestiveheartfailure.PGI2高鉀血癥急性腎衰PGE2鈉潴留外周性水腫

血壓

體重

CHF(rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs當(dāng)前第24頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)腎損害臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，吲哚美辛可致腎衰和水腫。高危因素：原來已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。當(dāng)前第25頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)臨床使用注意合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物；

使用劑量不易過大，應(yīng)個(gè)體化用藥；用藥過程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停止用藥。當(dāng)前第26頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)3.肝損害

大多數(shù)NSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞損害致死。大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常見。

當(dāng)前第27頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成N－乙酰－對(duì)苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí)，它就與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。解毒：乙酰半胱氨酸當(dāng)前第28頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)4.變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也可見血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。哮喘癥狀：以阿司匹林較多見，阿司匹林性哮喘嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。當(dāng)前第29頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)阿司匹林性哮喘（Aspirininducedasthma）

部分支氣管哮喘史患者，在服用阿司匹林、解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥后數(shù)分鐘至2小時(shí)內(nèi)，誘發(fā)劇烈的哮喘發(fā)作，化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的NSAIDs可有交叉反應(yīng)，這種因相同藥理機(jī)制而非免疫機(jī)制誘發(fā)的過敏稱為阿司匹林性哮喘。當(dāng)前第30頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)花生四烯酸的代謝過程當(dāng)前第31頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)臨床常用的非甾抗炎藥物通用名商品名1乙酰水楊酸Aspirin阿司匹林2吲哚美辛Indometacin消炎痛3雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium扶他林4雙氯芬酸鉀DiclofenacPotassium扶他捷5異丁苯丙酸Ibuprofen布洛芬6萘普生

Naproxen芬威4吡羅昔康Piroxicam炎痛喜康5美洛昔康Meloxicam莫比可6塞來昔布Celecoxib西樂葆7羅非昔布Rofecoxib萬絡(luò)8氨基比林亞硫酸鈉MetamizoleSodium安乃近9布他酮Phenylbutazone保泰松當(dāng)前第32頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)引起阿司匹林哮喘的常見復(fù)方制劑復(fù)方制劑名稱引起阿喘之成分復(fù)方阿司匹林（APC）阿司匹林去痛片（索密痛）氨基比林感冒通雙氯芬酸鈉安痛定針劑氨基比林復(fù)方茶堿氨基比林優(yōu)散痛氨基比林阿苯片阿司匹林抗感5號(hào)阿司匹林瑞培林保泰松保施泰布洛芬阿司匹林維生素C分散片阿司匹林當(dāng)前第33頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)COX2/COX1（IC50）舉例

名稱COX2/COX1

意義易誘發(fā)哮喘的藥物阿司匹林吡羅昔康166250主要抑制COX1主要抑制COX1不易誘發(fā)哮喘的藥物

對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）7.4對(duì)COX2、COX1抑制作用都較少幾乎不引起哮喘藥物

尼美舒利<0.01主要抑制COX2COX2/COX1（IC50）的比值越大越容易引起阿司匹林哮喘當(dāng)前第34頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)5．血液系統(tǒng)一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)?？芍略偕系K性貧血和粒細(xì)胞減少；維生素K可預(yù)防。腦出血、肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術(shù)前的病人慎用。當(dāng)前第35頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)其他6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多數(shù)NSAIDs引起頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；布洛芬、蘇林酸偶可致無菌性腦膜炎；7.心血管風(fēng)險(xiǎn)血小板合成的血栓素A2（TXA2)與血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的前列環(huán)素（PGI2）的平衡失調(diào)，除小劑量阿司匹林外均由心血管風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前第36頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)藥物相互作用藥物相互作用（DrugInteration）是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化。即產(chǎn)生協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用。當(dāng)前第37頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)藥物相互作用血漿蛋白結(jié)合率PlasmaProteinCombinationRate代謝metabolism排泄excretion當(dāng)前第38頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)非甾體抗炎藥會(huì)抑制其他有機(jī)酸的腎排泄，例如青霉素、呋塞米、氫氯噻嗪、甲氨蝶呤，其中甲氨蝶呤的濃度增加可能致死?？顾崴帯辈鑹A會(huì)使尿液PH升高，使弱酸性的非甾體抗炎藥排泄量增加，療效降低。塞來昔布是某些肝藥酶的抑制劑，代謝時(shí)與某些藥物會(huì)有相互作用。例如，扎魯司特、氟康唑和氟伐他汀等與本品同服時(shí)，可使本品代謝減慢而升高血藥濃度。蛋白結(jié)合率極高，能從結(jié)合部位置換其他緊密結(jié)合的有機(jī)酸類，例如香豆素類抗凝劑華法林，苯妥英鈉，左旋甲狀腺素，格列美脲、磺胺等，使其有效藥物濃度增加，警惕其毒性和不良反應(yīng)增加。當(dāng)前第39頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)藥物相互作用阿司匹林會(huì)抑制尿酸排泄，使尿酸濃度升高；與螺內(nèi)酯合用可能誘發(fā)通風(fēng)。與酒精同服可誘發(fā)或加重消化道潰瘍，甚至有胃出血的風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林會(huì)使異煙肼的吸收減少，血藥濃度降低。會(huì)削弱降壓藥的降壓作用糖皮質(zhì)激素可加速水楊酸鹽的代謝，降低其血漿濃度，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者停用激素時(shí)，由于水楊酸鹽積聚，出現(xiàn)中毒癥狀。當(dāng)前第40頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)案例患者,女,59歲,發(fā)病1月

前因結(jié)節(jié)性甲狀腺腫連續(xù)服用左旋甲狀腺素片(100μg/

d),發(fā)病2d前,因自感關(guān)節(jié)痛服用布洛芬緩釋膠囊300mg/次,2次/d,連服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自覺頭暈、不能站立、乏力、惡心、嘔吐、心悸，自測(cè)脈搏140次/min。次日至急診查血壓195/90mmHg。血生化、心電圖正常。頭暈、乏力、惡心——布洛芬嘔吐、心悸、心動(dòng)過速、血壓升高——甲狀腺功能亢進(jìn)，左旋甲狀腺素濃度過大當(dāng)前第41頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)NSAIDs的臨床應(yīng)用當(dāng)前第42頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)解熱鎮(zhèn)痛的合理用藥常用于解熱鎮(zhèn)痛的藥物有阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、氨基比林、賴氨匹林；療程最多不應(yīng)超過1周急性高熱可考慮賴氨匹林粉針劑靜脈滴注兒童用藥：對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、賴氨匹林妊娠婦女：對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬緩釋劑型不可掰開服用當(dāng)前第43頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)阿司匹林又稱乙酰水楊酸特性：血中含量過高可致中毒，服用碳酸氫鈉可堿化尿液促進(jìn)其排泄。COX-1的不可逆抑制劑。使血小板COX-1的530位點(diǎn)絲氨酸不可逆乙酰化，而血小板無法自身更新COX-1，因此一次給予阿司匹林40mg即可長(zhǎng)時(shí)間抑制血小板功能（8-11天）。但環(huán)氧酶每天新生成10%，故仍需每天或隔天服用1次。當(dāng)前第44頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)[阿司匹林藥理作用及臨床應(yīng)用]1、解熱鎮(zhèn)痛

作用較強(qiáng)，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，抗風(fēng)濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-5g），應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度。控制急性風(fēng)濕熱療效確切，是臨床首選藥之一，可用于鑒別診斷。3、抗血栓采用小劑量（50～325mg/d），預(yù)防血栓的形成，治療心肌梗死等疾病。4、痛經(jīng)、癌痛當(dāng)前第45頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)水楊酸反應(yīng)劑量過大（5g/日）或敏感者出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退、甚至高熱、精神錯(cuò)亂、昏迷、驚厥等癥狀，總稱為水楊酸反應(yīng)。應(yīng)立即停藥，加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。（事實(shí)上>0.5g/次時(shí)就已較為常見了）瑞氏(Reye)綜合征

病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，廣泛的線粒體受損為其病理基礎(chǔ)。瑞氏綜合征會(huì)影響身體的所有器官，但對(duì)肝臟和大腦帶來的危害最大。如果不及時(shí)治療，會(huì)很快導(dǎo)致肝腎衰竭、腦損傷，甚至死亡，雖罕見，宜慎用。阿司匹林不良反應(yīng)當(dāng)前第46頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)禁忌癥胃潰瘍、嚴(yán)重肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、鼻息肉當(dāng)前第47頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)對(duì)乙酰氨基酚又名撲熱息痛口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進(jìn)一步代謝為有毒性的代謝中間體，長(zhǎng)期用藥或過量中毒時(shí)，此毒性中間體可致肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死。劑量過大或伴肝、腎功能不良患者應(yīng)用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。當(dāng)前第48頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無抗炎抗風(fēng)濕作用。單次或反復(fù)對(duì)胃腸道無刺激，對(duì)血小板和凝血時(shí)間無明顯影響，不誘發(fā)瑞夷綜合癥。最大日劑量2g對(duì)乙酰氨基酚的特點(diǎn)當(dāng)前第49頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等。可用于對(duì)阿司匹林過敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。對(duì)乙酰氨基酚的臨床應(yīng)用當(dāng)前第50頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)布洛芬本品的消炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16-32倍，胃腸道副作用小，對(duì)肝、胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用。應(yīng)用十分普遍，主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。最大日劑量3.6g當(dāng)前第51頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)抗炎抗風(fēng)濕的合理用藥以療效確切、不良反應(yīng)輕、價(jià)格便宜為首選：阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康。吲哚美辛、尼美舒利作為二線用藥，保泰松很少使用長(zhǎng)期服藥者應(yīng)選擇療效較長(zhǎng)、副作用小的藥物：萘普生、吡羅昔康、美洛昔康、塞來昔布腎功能低下的患者，可選擇對(duì)腎功能影響小的藥物：美洛昔康、舒林酸。當(dāng)前第52頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)雙氯芬酸鈉又名雙氯滅痛本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。除了抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧化酶，減少白三烯的生成。當(dāng)前第53頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)雙氯芬酸鈉排泄快，長(zhǎng)期應(yīng)用無蓄積作用，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥和手術(shù)后疼痛，以及各種原因引起的發(fā)熱。雙氯芬酸鉀在吸收速度及程度方面，雙氯芬酸鉀有較穩(wěn)定的吸收過程，提示雙氯芬酸鉀在體內(nèi)的吸收過程較雙氯芬酸鈉有一定的優(yōu)點(diǎn)；起效更快，作用更強(qiáng)，適用于短期治療急性關(guān)節(jié)肌肉損傷、牙痛、手術(shù)后疼痛的病人。當(dāng)前第54頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)萘普生生物活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3-4倍，但比吲哚美辛低，僅為其1/300。解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和各種類型風(fēng)濕性肌腱炎。當(dāng)前第55頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)吡羅昔康本品抗炎活性略強(qiáng)于吲哚美辛，鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松強(qiáng)，與阿司匹林相似，副作用較輕微。臨床用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要優(yōu)點(diǎn)是血漿t1/2長(zhǎng)，可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，其無活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。當(dāng)前第56頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)美洛昔康本品對(duì)與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對(duì)COX-1的抑制活性強(qiáng)，因而具有強(qiáng)的抗炎作用和較少的胃腸道、腎臟副作用。半衰期長(zhǎng)，一天1次給藥。具有較強(qiáng)的抗炎活性，可有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。當(dāng)前第57頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)高選擇性COX-2抑制劑當(dāng)前第58頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)尼美舒利可選擇性抑制COX-2，不會(huì)誘發(fā)阿司匹林哮喘。很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于“阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。ONO2NHSO2CH3當(dāng)前第59頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)尼美舒利大事記1985年在意大利上市，可選擇性抑制COX-2，不會(huì)誘發(fā)阿司匹林哮喘，起效快、療效好、安全性高。2002年，因懷疑可能與嚴(yán)重肝毒性事件有關(guān)，一些歐洲國(guó)家暫停使用尼美舒利。2003-2005年，一些大樣本在評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表明尼美舒利肝毒性與其他非甾體抗炎藥相似，使用安全，一些國(guó)家恢復(fù)銷售。2007年，愛爾蘭6例肝損傷，停售。歐洲限制15天療程。2008年，SFDA限制用于1歲以上兒童，退熱不超過3天。2011年，SFDA發(fā)布通知，修改尼美舒利說明書，并禁止尼美舒利口服制劑用于12歲以下兒童。療程不超過15天。臨床作為二線用藥?！芭笥讶χ{言”之一——“兒童服用尼美舒利顆粒致死”當(dāng)前第60頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)塞來昔布本品多劑服用后消除半衰期為8-12h。一天服用1~2次。有報(bào)道其對(duì)COX-2的抑制作用是對(duì)COX-1的400倍。常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，抗炎作用強(qiáng)，對(duì)血小板無影響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。當(dāng)前第61頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)常用劑量NSAIDs半衰期/h給藥劑量，頻次阿司匹林（小劑量）3~550~325mg，1次/d阿司匹林（大劑量）5~300.3~0.6g，3次/d對(duì)乙酰氨基酚1.5~30.25g~0.5g，3次/d雙氯芬酸鈉225mg，3次/d萘普生12~150.25g，2次/d布洛芬20.3~1g，3~4次/d洛索洛芬1.360mg，3次/d吡羅昔康4520~40mg，1次/d美洛昔康207.5~15mg，1次/d塞來昔布10~12100~200mg，1~2次/d當(dāng)前第62頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)鎮(zhèn)痛、抗炎效果比較NSAIDs解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕不良反應(yīng)適用于阿司匹林較強(qiáng)較強(qiáng)大劑量時(shí)較多小劑量用于心血管病預(yù)防對(duì)乙酰氨基酚解熱較強(qiáng)幾乎無正常劑量較少用于解熱鎮(zhèn)痛，對(duì)阿司匹林過敏者氨基比林、保泰松較弱強(qiáng)多且嚴(yán)重，再生障礙性貧血很少使用吲哚美辛強(qiáng)強(qiáng)多，較嚴(yán)重不作為首選，關(guān)節(jié)炎等備選雙氯芬酸強(qiáng)強(qiáng)少，再生障礙性貧血各種中度疼痛萘普生較強(qiáng)較強(qiáng)毒性低主要用于關(guān)節(jié)炎布洛芬較強(qiáng)較強(qiáng)毒性低關(guān)節(jié)炎、疼痛洛索洛芬鎮(zhèn)痛強(qiáng)較強(qiáng)較低急慢性關(guān)節(jié)炎、疼痛吡羅昔康較強(qiáng)較強(qiáng)較低抗炎、通風(fēng)美洛昔康較強(qiáng)強(qiáng)較輕抗炎、鎮(zhèn)痛尼美舒利強(qiáng)強(qiáng)肝毒性抗炎、解熱鎮(zhèn)痛，不是首選塞來昔布較強(qiáng)較強(qiáng)胃腸道低，心血管風(fēng)險(xiǎn)？胃潰瘍患者當(dāng)前第63頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)選藥原則明確有活動(dòng)性炎癥存在時(shí)，才須選用NSAIDs治療，且只應(yīng)選一種；當(dāng)一種藥物使用1~2周無效，才能改用另一種，禁忌同時(shí)使用兩種NSAIDs。小劑量NSAIDs有解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量才有抗炎作用，但劑量加大，不良反應(yīng)可能加重；根據(jù)個(gè)人情況、疾病、年齡、過敏體質(zhì)等個(gè)體化用藥。NSAIDs只能緩解炎癥，不能阻止疾病的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生，須盡早使用病情緩解藥。當(dāng)前第64頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)選藥原則心血管疾病的抗栓預(yù)防治療——小劑量阿司匹林兒童發(fā)熱——對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬均較為安全，<2歲用對(duì)乙酰氨基酚，胃腸道副作用小癌性疼痛鎮(zhèn)痛——吲哚美辛老年患者關(guān)節(jié)疾病——雙氯芬酸胃腸道功能欠佳的患者——塞來昔布、洛索洛芬需要注意，以上首選藥還需要根據(jù)病情個(gè)體化用藥，不可一概而論。當(dāng)前第65頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)-胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡目前認(rèn)為NSAIDs之間心血管風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。也有認(rèn)為NSAID心血管不良反應(yīng)的大小排序?yàn)椋禾禺愋訡OX02抑制藥＞選擇性COX-2抑制藥＞非選擇性COX抑制藥。增加心血管風(fēng)險(xiǎn)最高的：雙氯芬酸、羅非昔布、塞來昔布增加心血管風(fēng)險(xiǎn)最低的：萘普生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生時(shí)間：服用后1~2周，雙氯芬酸服用后立即產(chǎn)生當(dāng)前第66頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制抑制前列環(huán)素產(chǎn)生，內(nèi)皮功能受損、NO減少，血栓素失衡等多種機(jī)制前列環(huán)素——心臟保護(hù)物質(zhì)，抗動(dòng)脈硬化、抗血栓、擴(kuò)張血管、降低血壓，抑制氧自由基，抑制血小板活性，增加腎血流。風(fēng)險(xiǎn)大小與所選藥物、劑量大小均相關(guān)當(dāng)前第67頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)-胃腸道風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于胃腸道和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)最低的患者，使用非選擇性NSAID（布洛芬、雙氯芬酸或萘普生）是合理的；對(duì)于胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較高但心血管風(fēng)險(xiǎn)一般，布洛芬、雙氯芬酸加PPI或COX-2抑制劑加PPI是最佳選擇；對(duì)于胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)均較高，建議避免使用所有NSAID，或盡量短期、低劑量使用雙氯芬酸、萘普生、塞來昔布加PPI。對(duì)于持續(xù)疼痛患者來說，小劑量阿片類藥物要比長(zhǎng)期使用NSAID對(duì)生命的危險(xiǎn)性更低。當(dāng)前第68頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)注意事項(xiàng)發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍、出血、腎損害等應(yīng)及時(shí)停藥，并積極治療并發(fā)癥。定期查血常規(guī)、大便潛血、肝腎功能；既往有潰瘍病、高血壓、心功能不全、脫水病情或應(yīng)用利尿劑、糖皮質(zhì)激素、氨基糖苷類藥物的患者，應(yīng)權(quán)衡利弊后慎用NSAIDs，密切觀察病情變化老年人（>70歲）慎用NSAIDs，退熱一般從小劑量開始，以免因出汗過多體溫驟降而虛脫甚至休克?？寡卓癸L(fēng)濕應(yīng)選用半衰期短的NSAIDs。當(dāng)前第69頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)注意事項(xiàng)為避免胃腸道刺激，宜餐后服藥。服用此類藥物時(shí)，不要飲酒，乙醇會(huì)加重藥物的肝腎毒性，常規(guī)劑量也可引起肝腎功能損害。這類藥物中，大部分藥物有交叉過敏，服用某一藥物有過敏史，不宜再服用本類中其他藥物。而對(duì)乙酰氨基酚與阿司匹林無交叉過敏。選用不良反應(yīng)小的品種和劑型，如布洛芬對(duì)上消化道的相對(duì)危險(xiǎn)較低，腸溶劑型對(duì)胃腸道刺激稍小，也可以加用胃粘膜保護(hù)劑。當(dāng)前第70頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)新進(jìn)展開發(fā)安全性更高的NSAIDs是目前研究的熱點(diǎn)，主要有以下幾種新方向新的機(jī)制新劑型新的臨床應(yīng)用當(dāng)前第71頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)NO‐NSAIDs

一氧化氮分子可降低NSAIDs的胃腸道副作用。以阿司匹林，萘普生，吲哚美辛和雙氯芬酸為母核開發(fā)NO‐NSAIDs為研究的主要方向。NO通過抑制中性粒細(xì)胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、減少自由基生成幾個(gè)方面，在胃腸道中起到與生理性PGs相同的作用來減少胃腸道副作用。當(dāng)前第72頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)COX‐LOX雙重抑制劑

可同時(shí)阻斷前列腺素和白三烯的形成，產(chǎn)生協(xié)同的抗炎作用。mPGES‐1（膜結(jié)合型前列腺素E2合酶-1）抑制劑

mPGES‐1是誘導(dǎo)型酶，能被致炎因子誘導(dǎo)而大量表達(dá)，催化前列腺素H2（PGH2）生成前列腺素E2（PGE2），后者是疼痛和炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)。Mpges‐1抑制劑能避免抑制COX‐2產(chǎn)生的心血管副作用。

當(dāng)前第73頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)新劑型速釋劑型——吸收快、起效快，適合急性疼痛緩控釋劑型——提高患者依從性鼻腔給藥、滴眼液、經(jīng)皮給藥、直腸給藥當(dāng)前第74頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)應(yīng)用前景癌癥阿爾茨海默病早產(chǎn)當(dāng)前第75頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)癌癥NSAIDs，尤其是COX-2抑制劑與抗腫瘤藥合用，對(duì)癌細(xì)胞的抑制發(fā)揮積極作用。抑制在腫瘤組織中過高表達(dá)的COX-2NSAIDs能夠影響凋亡相關(guān)基因或蛋白，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡某些NSAIDs能有改變細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展。大樣本人群的流行病學(xué)研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用NSAlD，特別是阿司匹林，能顯著降低結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)前第76頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)阿爾茨海默病大量回顧性研究表明，服用NSAIDs的關(guān)節(jié)炎患者其AD發(fā)病率明顯低于相同年齡組AD發(fā)病率。AD的炎癥病歷：COX-2在AD大腦病變區(qū)域過度表達(dá)。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子、急性期蛋白質(zhì)、經(jīng)典途徑激活因子及其調(diào)節(jié)因子、蛋白酶，均可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷、破壞和死亡。NSAIDs作為炎癥介質(zhì)的抑制劑，有效控制了炎癥病歷過程的發(fā)展。為AD的臨床治療提供了新思路。當(dāng)前第77頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)早產(chǎn)COX-2產(chǎn)生的PGI2、PGE2在受精、卵裂、胚囊植入過程中發(fā)揮重要作用，能夠啟動(dòng)和維持產(chǎn)程；分娩過程中，COX-1催化合成的前列腺素有促進(jìn)子宮收縮的作用非選擇性NSAIDs可以雙管齊下，在早產(chǎn)中發(fā)揮積極作用。目前研究報(bào)道很少。當(dāng)前第78頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)作業(yè)——本章重點(diǎn)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥主要用途按藥物選擇性如何分類，每類的代表藥物是什么解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的主要不良反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚臨床使用時(shí)需注意的問題？最大日劑量，復(fù)方制劑解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與華法林、格列美脲、左旋甲狀腺素合用時(shí)可能有什么不良反應(yīng)？原理是什么？對(duì)于胃腸道風(fēng)險(xiǎn)高的患者使用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥時(shí)有什么措施？當(dāng)前第79頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)問題處方舉例當(dāng)前第80頁\共有86頁\編于星期五\13點(diǎn)對(duì)乙酰氨基酚重復(fù)用藥