褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎與臨床研究進展課件

6、紀律是自由的第一條件?！诟駹?、紀律是集體的面貌，集體的聲音，集體的動作，集體的表情，集體的信念?！R卡連柯8、我們現(xiàn)在必須完全保持黨的紀律，否則一切都會陷入污泥中。——馬克思9、學校沒有紀律便如磨坊沒有水?！涿兰~斯10、一個人應該：活潑而守紀律，天真而不幼稚，勇敢而魯莽，倔強而有原則，熱情而不沖動，樂觀而不盲目?！R克思褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎與臨床研究進展褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎與臨床研究進展6、紀律是自由的第一條件?！诟駹?、紀律是集體的面貌，集體的聲音，集體的動作，集體的表情，集體的信念。——馬卡連柯8、我們現(xiàn)在必須完全保持黨的紀律，否則一切都會陷入污泥中?！R克思9、學校沒有紀律便如磨坊沒有水。——夸美紐斯10、一個人應該：活潑而守紀律，天真而不幼稚，勇敢而魯莽，倔強而有原則，熱情而不沖動，樂觀而不盲目。——馬克思褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎與臨床研究進展褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎臟病的基礎與臨床研究進展前言褐藻多糖硫酸酯(Fucoidan,簡稱FPS)是從褐藻中提取的一種天然硫酸酯多糖,主要由巖藻糖和硫酸基組成，對褐藻多糖硫酸酯進行的廣泛研究表明其具有多種生物活性。1.抗腫瘤作用中華結(jié)核和呼吸雜志2019，27（2）：97－100IntBiolJMacromol,2019,34(5):289-94CarbohydrRes2019,339(15):2567-74重慶醫(yī)學2019，33（3）：417－84.調(diào)節(jié)血脂

AnnEpidemiol2019,14(6):431-436BiochemBiophysResCommun2019,310(1):98-103

食品科學2019，22（2）：92－95KidneyInt,2000,57(Suppl75):S27-S31KidneyInt,2019,56(Suppl71):S198-201

營養(yǎng)學報2019，21（3）：280－283AmJDis,2019,26:152-161

5.降血糖

中國海洋藥物雜志2000，（5）：12－15

營養(yǎng)學報2019，23（2):137-139

華中農(nóng)業(yè)大學學報2019。18（2):191-1936.

保護腎臟（下面介紹）其他作用

1.

在體外和動物實驗中，褐藻多糖硫酸酯能抑制動脈平滑肌細胞的增殖(Atherosclerosis2000),明顯降低內(nèi)膜增生（ArteriosclerThrombVascBiol2019)。

2能有效降低腎性高血壓大鼠的動脈血壓及血漿血管緊張素II含量（中國海洋大學學報2019）。腎臟保護作用該藥對腎臟保護作用的機理尚不完全清楚，部分研究結(jié)果證明其有以下作用：提高肌酐清除率，改善腎功能改善缺血再灌注腎損傷早期階段的腎血流量降低尿蛋白延緩腎小球硬化體內(nèi)抗氧化作用通過降血脂和抗脂質(zhì)過氧化發(fā)揮腎臟保護作用

部分臨床資料表明它能延緩慢性腎衰竭的進展，F(xiàn)PS聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可明顯提高對原發(fā)性腎病綜合征的療效?；A研究FPS對大鼠CRF的實驗：用腺嘌呤灌胃造成大鼠CRF動物模型，F(xiàn)PS50、100、200mg/kg灌胃給藥，40d結(jié)果表明：FPS降低了CRF大鼠血肌酐、尿素氮水平，并隨劑量增加，其作用增強，與陽性對照組醋酸地塞米松的作用類似，與對照組相比有統(tǒng)計學差異。對腎部分切除引起大鼠CRF的實驗研究

FPS50、100、200mg/kg灌胃，30d，Scr、Bun降低，并隨劑量增加，作用增強，中國海洋藥物2019褐藻多糖硫酸酯對阿霉素腎病大鼠作用機制的實驗研究（北京中醫(yī)藥大學）實驗動物與分組純系Wistar大鼠54只，雄性，隨機分為6組，每組9只：正常組假手術組模型組苯那普利組褐藻多糖硫酸酯小劑量組：相當于人臨床給藥量的7倍褐藻多糖硫酸酯大劑量組：相當于人臨床給藥量的14倍檢測指標觀察大鼠的一般狀態(tài)，每2周測一次體重，每2周收集24h尿測24h尿蛋白定量。血清學檢測：Scr、Bun、CH、TG、TP、ALB等指標腎組織病理形態(tài)學觀察腎組織免疫組織化學檢測腎組織原位雜交組織化學檢測腎組織病理變化光鏡下，正常組和假手術組可見正常結(jié)構腎小球和腎小管。模型組：腎小球伴有節(jié)段硬化。小球系膜細胞增生，系膜區(qū)增寬，球囊粘連；近曲小管上皮細胞腫脹，管腔變小，小管萎縮，部分小管管腔可見蛋白管型；間質(zhì)纖維化，炎性細胞侵潤。苯那普利組：有少量局灶性硬化腎小球。褐藻多糖硫酸酯組：局灶性硬化腎小球較模型組明顯減少；有少數(shù)近曲小管上皮細胞變性；有少量間質(zhì)炎性細胞浸潤。其中以大劑量組更明顯。結(jié)果（一）褐藻多糖硫酸酯對阿霉素腎病大鼠血清學指標的影響正常91.490.17*0.860.465.950.27*44.272.6*39.979.0424.804.50*假手術91.960.58*1.571.566.831.67*47.257.75*29.265.9618.102.54*模型88.060.83▲3.503.02▲10.892.48▲59.047.17▲30.3514.6415.364.6▲苯那普利83.661.19*2.451.876.112.50*

49.706.80*29.647.63▲18.312.12▲小劑量84.361.82*2.661.635.351.55*43.692.71*33.447.3620.804.03▲大劑量83.001.81*

2.261.354.252.42*45.104.76*35.884.9721.322.48*注：▲與正常組比，p<0.05

*表示與模型組比，p<0.05NCHTGBUNCRTPALB結(jié)果（二）褐藻多糖硫酸酯可以增加阿霉素大鼠的體重褐藻多糖硫酸酯可以明顯減少阿霉素大鼠腎組織TGF-1、CTGF、ET-1、PDGF等蛋白的表達。褐藻多糖硫酸酯可以明顯減少阿霉素大鼠腎組織TGF-1mRNA、CTGFmRNA、ET-1mRNA、PDGFmRNA基因的表達。褐藻多糖硫酸酯對阿霉素腎硬化大鼠腎臟的保護作用（山東大學齊魯醫(yī)院）

假手術組（SHAM組）模型對照組（M組）洛汀新對照組（B組）褐藻多糖硫酸酯治療組（FPS組）檢測指標及結(jié)果24小時尿蛋白定量

TP、ALB、TCH、TG、BUN、Scr

腎組織病理檢查:HE染色+PAS染色腎組織免疫組化分子生物學:RT-PCR腎組織病理檢查FPS組B組M組Ｓham組圖5各組大鼠腎組織HE染色（×200）腎組織病理檢查

FPS組B組

M組Ｓham組

圖5各組大鼠腎組織PAS染色（×200）腎組織免疫組化組別FNColⅣTGF-β1SHAM0.715±0.1620.405±0.1150.31±0.052M2.085±0.4401.498±0.3310.921±0.148B1.131±0.1500.748±0.1360.594±0.142FPS1.142±0.2260.773±0.1500.602±0.160FPS、B、MvsSHAMP<0.01.FPS、BvsMP<0.01.FPSvsBP>0.05.RT-PCR表5各組大鼠TGF-β1mRNA和PAI-1mRNA相對表達量變化組別TGF-β1PAI-1SHAM0.406±0.1740.434±0.080M1.0525±0.180.856±0.102B0.665±0.2520.570±0.141FPS0.781±0.2100.591±0160FPS、BvsMP<0.05.FPSvsBP>0.05.結(jié)論褐藻多糖硫酸酯可以減少阿霉素腎硬化大鼠的蛋白尿，降低血清肌酐和尿素氮，改善腎臟功能。

褐藻多糖硫酸酯可減輕阿霉素腎硬化大鼠腎小球硬化和基質(zhì)增生，減輕腎臟病理損害。褐藻多糖硫酸酯可抑制阿霉素腎硬化大鼠腎臟中TGF-β1表達并減少細胞外基質(zhì)中IV型膠原蛋白和纖維連接蛋白的合成。

褐藻多糖硫酸酯可減少腎皮質(zhì)TGF-β1mRNA和PAI-1mRNA的表達，具有抗腎纖維化的作用。

褐藻多糖硫酸酯對人腎間質(zhì)成纖維細胞的影響（大連醫(yī)科大學）

FPS可明顯的抑制體外培養(yǎng)的人間質(zhì)成纖維細胞（HRIF）增殖

FPS可顯著減少人間質(zhì)成纖維細胞（HRIF）對FN、LN的分泌

FPS可減少腎間質(zhì)中細胞外基質(zhì)的積聚，減輕腎間質(zhì)纖維化對Heymann腎炎的蛋白尿和腎功能的作用最近研究了FPS對Heymann腎炎的蛋白尿和腎功能的作用。該實驗給予Heymann腎炎模型大鼠FPS，三個模型組的劑量分別為50、100、200mg/kg。結(jié)果：與對照組相比，100、200mg/kg組，尿蛋白和Scr顯著降低，表明FPS對Heymann腎炎有腎臟保護作用。PhytotherapyResearch2019FPS對CRF大鼠的治療效果

FPS100mg/kg和200mg/kg組，Scr和Bun顯著降低。腎組織病理學腎小管和腎間質(zhì)的病變明顯改善，系膜細胞增生減少。作用呈劑量依賴性。PlantaMedica2019FPS改善缺血再灌注腎損傷早期階段腎血流研究顯示單克隆抗凝集素P抗體對缺血導致的急性腎衰竭大鼠模型具有腎臟保護作用。與對照組相比，在缺血前給予FPS（選擇凝集素P抑制劑）10mg/kg，能增加腎臟再灌注最初階段的血流量，對腎臟血流的保護作用發(fā)生在再灌注后的最初幾分鐘。Journalofphysiologyandpharmacology2019

有研究者對離體豬腎進行缺血再灌注研究及人粒細胞體外實驗發(fā)現(xiàn)：再灌注血流中加入fucoidin(100mg/L)，導致腎血流量明顯減少，腎血管阻力明顯增高（p<0.001)。組織學檢查發(fā)現(xiàn)，給予fucoidin的實驗組，6例中有5例發(fā)生入球小動脈粒細胞血栓形成，對照組6例中只有1例發(fā)現(xiàn)粒細胞血栓。ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2019人粒細胞體外實驗也表明：fucoidin濃度為100mg/L時誘導大量粒細胞聚集，而低濃度（小于30mg/L)可以阻止L-選擇素依賴的粒細胞粘附。結(jié)論：粒細胞血栓的形成說明fucoidin的有效治療劑量范圍較窄，對fucoidin作為一種選擇素介導的白細胞粘附抑制劑提出質(zhì)疑。ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology2019

2019年有文獻報道對大鼠單側(cè)腎切除并夾閉一側(cè)腎動脈的缺血再灌注研究發(fā)現(xiàn)：再灌注前注射fucoidin(25mg/kg)，腎功能損害更嚴重，特別是腎小管功能損害更嚴重；灌注前給予fucoidin+nitroprusside(硝基氰化物），則可以減輕腎損害程度。結(jié)論：fucoidin不能保護缺血損害的腎功能，甚至具有腎毒性。可以誘導NO的合成。ScandJUrolNephrol2019FPS對草酸鹽介導的腎臟損傷的保護

草酸鹽是腎結(jié)石的主要成分，它可以誘導自由基產(chǎn)生而破壞腎細胞膜。被破壞的上皮細胞作為病灶（核），促進加速草酸鈣在高草酸尿中沉積。研究表明FPS對草酸鹽誘導的自由基損傷有保護作用。生化的異常和組織病理學明顯改善。LifeScience2019Oct4;Vol.79(19):1789-95臨床研究

前期臨床，直接觀察病人500余例。臨床研究證實，褐藻多糖硫酸酯治療心腦、腎血管病效果好，無明顯毒副作用，特別對改善腎功能，提高肌酐清除率效果顯著。中國海洋藥物2019上海6家醫(yī)院多中心研究目的：觀察褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰竭的療效和安全性。方法：多中心、開放、自身對照研究。觀察指標主觀癥狀：倦怠、食欲不振噯氣、嘔吐、氨口臭、浮腫、皮膚瘙癢等。血液檢測：血常規(guī)肝功能、腎功能、血漿蛋白、血脂、血糖、血生化：鉀、鈉、氯、鈣、磷、尿酸、二氧化碳結(jié)合力。尿液：24h尿蛋白定量、尿常規(guī)、24h尿肌酐心電圖不良事件結(jié)果治療前后患者全身倦怠，食欲不振，噯氣，嘔吐，氨口臭，和皮膚瘙癢均較用藥前明顯減少，差異有顯著性。Scr治療后與治療前比較下降，但無顯著統(tǒng)計學差異；Ccr上升，與治療前比較無顯著性差異?？赡芘c病例數(shù)少有關。血尿素氮和尿酸水平，尿肌酐排泄量在治療后無顯著變化。結(jié)果治療前后患者的尿蛋白量無明顯變化。血脂有一定程度降低，但無統(tǒng)計學差異。與用藥前比較，用藥后患者除了血漿白蛋白和血氯水平存在顯著差異外，其余指標包括血細胞計數(shù)、肝功能、血電解質(zhì)水平等均無變化。而血漿白蛋白水平在用藥后較用藥前有升高，血氯水平輕度降低，但在正常范圍內(nèi)。不良反應發(fā)生率9.7％（6/62）；提示褐藻多糖硫酸酯的安全性較好。（山東）目的和方法目的：觀察褐藻多糖硫酸酯治療慢性腎衰竭非透析患者的療效和安全性。方法：多中心、開放、自身對照研究。實驗室觀察指標

（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量（2）肝功能、腎功能、血漿蛋白（3）血脂、血糖（4）血生化：鉀、鈉、氯、鈣、磷、尿酸、二氧化碳結(jié)合力（5）內(nèi)生肌酐清除率（6）免疫指標：IgA、IgM、IgG、補體C3、T淋巴細胞亞群結(jié)果

119例完成12周療程，顯效率26.1%，有效率52.9%，穩(wěn)定16.8%，無效病例占4.2%，總有效率為79％。治療結(jié)束后，患者的肌酐清除率、紅細胞、血紅蛋白、血漿白蛋白、CD3及CD4細胞明顯增加，與治療前比較有顯著性差異（P﹤0.01）；CD4/CD8與治療前比較有顯著性差異（P﹤0.05）。血肌酐、尿素氮、24小時尿蛋白定量、膽固醇顯著降低，與治療前比較有顯著性差異（P﹤0.01）；甘油三脂明顯降低，與治療前相比有顯著性差異（P﹤0.01）。不良反應發(fā)生率為4.1%，未出現(xiàn)嚴重不良事件結(jié)論

褐藻多糖硫酸酯可明顯改