兒童ALL診治進(jìn)展與展望

臨床癥狀發(fā)熱、倦怠、乏力骨、關(guān)節(jié)疼痛貧血癥：皮膚黏膜蒼白出血癥狀：皮膚出血點、瘀斑、鼻衄感染(細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲等)當(dāng)前第1頁\共有30頁\編于星期六\0點臨床體征肝脾腫大淋巴結(jié)腫大腮腺腫大睪丸腫大皮膚軟組織浸潤征當(dāng)前第2頁\共有30頁\編于星期六\0點血象改變血紅蛋白及紅細(xì)胞計數(shù)大多降低血小板減少多數(shù)白細(xì)胞計數(shù)增高但也可正常或減低，淋巴細(xì)胞比例增高，分類可發(fā)現(xiàn)數(shù)量不等的原始、幼稚淋巴細(xì)胞當(dāng)前第3頁\共有30頁\編于星期六\0點中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）符合以下任何一項，引起的并排除其他原因：在診斷時或治療過程中以及停藥后腦脊液中白細(xì)胞計數(shù)>=5*10^6/L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學(xué)明確的白血病細(xì)胞有顱神經(jīng)麻痹癥狀有影像學(xué)檢查（CT/MRI）顯示腦或腦膜病變、脊膜病變當(dāng)前第4頁\共有30頁\編于星期六\0點睪丸白血?。═L）睪丸單側(cè)或雙側(cè)無痛性腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀，缺乏彈性感，透光試驗陰性，超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)睪丸呈非均質(zhì)性浸潤灶，楔形活組織檢查可見白血病細(xì)胞浸潤。當(dāng)前第5頁\共有30頁\編于星期六\0點ALL分型--MICM細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型：骨髓形態(tài)學(xué)改變涂片：有核細(xì)胞大多呈明顯增生或極度增生，少數(shù)呈增生低下，均以淋巴細(xì)胞增生為主，原始+幼稚淋巴細(xì)胞>=25%診斷為ALLFAB分型：L1、L2、L3當(dāng)前第6頁\共有30頁\編于星期六\0點ALL組織化學(xué)特征過氧化酶染色和蘇丹黑染色陰性糖原染色（+-）~（+++）酸性磷酸酶染色（-）~（+-），T細(xì)胞胞質(zhì)呈塊狀或顆粒狀弱陽性，其他亞型為陰性非特異性酯酶染色陰性當(dāng)前第7頁\共有30頁\編于星期六\0點當(dāng)前第8頁\共有30頁\編于星期六\0點免疫分型

ALL分前體B-ALL和前體T-ALL前體T-ALL: TdT、CD34、cytCD3、CD7（+）CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8不同程度表達(dá)前體B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a（+）

多數(shù)CD10陽性CD22、CD24、CD20不同程度表達(dá)

成熟B-ALL：單一輕鏈的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6（+）、TdT和CD34（-）當(dāng)前第9頁\共有30頁\編于星期六\0點免疫學(xué)檢查當(dāng)前第10頁\共有30頁\編于星期六\0點細(xì)胞遺傳學(xué)分型染色體數(shù)量改變:高超二倍體(2n>50) 低二倍體(2n<45)染色體結(jié)構(gòu)改變:t(12;21)（p13;q22）/TEL-AML1（ETV6-RUNX1）、t(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1（TCF3-PBX1）、t(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1、

MLL基因重排當(dāng)前第11頁\共有30頁\編于星期六\0點細(xì)胞遺傳學(xué)檢查當(dāng)前第12頁\共有30頁\編于星期六\0點早期治療反應(yīng)評估第8天潑尼松試驗反應(yīng)第15天和第33天骨髓緩解狀態(tài)治療早期的微小殘留病（MRD）水平當(dāng)前第13頁\共有30頁\編于星期六\0點重新評估危險度，調(diào)整治療強度低危誘導(dǎo)緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療末（第33天）MRD>=1*10^4，且<1*10^2中危潑尼松反應(yīng)不良；初診IR患者經(jīng)誘導(dǎo)緩解d15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療d33BM未獲得完全緩解（原始及幼稚淋巴細(xì)胞>5%）誘導(dǎo)緩解治療末（d33）MRD>=1*10^2，或鞏固治療開始前（第12周）MRD>=1*10^3高危當(dāng)前第14頁\共有30頁\編于星期六\0點ALL預(yù)后確切相關(guān)的危險因素年齡<1歲或>=10歲外周血WBC>50*10^9/L已發(fā)生CNSL或TLT系A(chǔ)LL染色體數(shù)目<45的低二倍體、t(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1、t(4;11)（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1潑尼松反應(yīng)不良誘導(dǎo)緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束（d33）BM未獲得完全緩解（原始及幼稚淋巴細(xì)胞>5%）MRD水平：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束（d33）MRD>=1*10^4，或鞏固治療開始前（第12周）MRD>=1*10^3的患者預(yù)后差當(dāng)前第15頁\共有30頁\編于星期六\0點危險度分型LR：不具備上述任何一項危險因素者IR：年齡<1歲或>=10歲外周血WBC>50*10^9/L已發(fā)生CNSL或TLT系A(chǔ)LLt(1;19)（q23;p13）/E2A-PBX1陽性初診危險度為LR，在誘導(dǎo)緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束（d33）MRD>=1*10^4，且<1*10^2當(dāng)前第16頁\共有30頁\編于星期六\0點危險度分型HRt(9;22)（q34;p11.2）/BCR-ABL1陽性

t(4;11)（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排潑尼松反應(yīng)不良初診危險度為IR經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療第15BM原始及幼稚淋巴細(xì)胞>=25%誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束（d33）BM未獲得完全緩解（原始及幼稚淋巴細(xì)胞>5%）MRD水平：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束（d33）MRD>=1*10^2，或鞏固治療開始前（第12周）MRD>=1*10^3當(dāng)前第17頁\共有30頁\編于星期六\0點年齡因素t(4;11),AF4—MLL融合基因

1歲70%-75%

青少年約占5-9%t（9；22）BCR-ABL融合基因 青少年和成人ALL達(dá)25-30%

兒童約占4-5%高二倍體染色體（多于50條/細(xì)胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因 通常發(fā)生在2-9歲的兒童當(dāng)前第18頁\共有30頁\編于星期六\0點診斷時白細(xì)胞計數(shù)

>100109/L——高危（25）50~100109/L——中危

<（25）50109/L——低危當(dāng)前第19頁\共有30頁\編于星期六\0點細(xì)胞遺傳學(xué)異常預(yù)后不良

t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4 t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL預(yù)后較好

t(12;21)(p12-13;q22),ETV6-CBFA2

多二倍體（染色體>50條）當(dāng)前第20頁\共有30頁\編于星期六\0點治療當(dāng)前第21頁\共有30頁\編于星期六\0點小兒白血病是可治之癥50年代前急性白血病僅活數(shù)月70年代單劑化療藥使小兒ALL存活率為20%，80年代我國采用多藥聯(lián)合及顱腦預(yù)防性照射ALL存活率達(dá)50%近30年隨著診斷技術(shù)（特別是染色體、分子生物學(xué)技術(shù)）提高能準(zhǔn)確分型及預(yù)后判斷，化療方案不斷改進(jìn)，骨髓移植的開展，近來小兒ALL5年EFS達(dá)70%-80%當(dāng)前第22頁\共有30頁\編于星期六\0點治療目標(biāo)—治愈治療原則多藥聯(lián)合早期連續(xù)強烈化療規(guī)則的維持治療和定期強化髓外白血病防治當(dāng)前第23頁\共有30頁\編于星期六\0點化療的現(xiàn)代概念

誘導(dǎo)治療（remissioninductiontherapy）緩解后治療(postremissiontherapy)

鞏固治療(consolidationtherapy)

維持治療(maintenancetherapy)

強化治療(intensificationtherapy)

早期強化治療(earlytherapy)

晚期強化治療當(dāng)前第24頁\共有30頁\編于星期六\0點ALL的治療

（１）誘導(dǎo)緩解治療：白血病的治療關(guān)鍵在于早期階段。主張在治療早期采用強烈、大劑量、聯(lián)合方案，在短期內(nèi)達(dá)到ＣＲ，最大程度地殺滅白血病細(xì)胞，減少微量殘留白血病細(xì)胞數(shù)量，防止耐藥形成。(VDLP、VCLP、VDCP)（２）鞏固治療：經(jīng)誘導(dǎo)緩解達(dá)到CR后，繼續(xù)治療２個療程，(CAM)（３）庇護(hù)所預(yù)防：約50%的ＡＬＬ患兒在ＣＲ三年內(nèi)可發(fā)生CNSL；約10-15%的男孩發(fā)生睪丸白血病，復(fù)發(fā)的重要原因，單純藥物鞘注，顱腦放療加鞘注，大劑量ＭＴＸ、放療及鞘注并用，顱腦放療影響兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、智力、生長及性腺發(fā)育。（４）維持治療與加強治療：誘導(dǎo)緩解后，體內(nèi)約有108-1010的微量殘留白血病細(xì)胞,需要繼續(xù)維持治療(６ＭＰ十ＭＴX）當(dāng)前第25頁\共有30頁\編于星期六\0點緩解標(biāo)準(zhǔn)（１）完全緩解（completeremissionCR）①臨床無貧血出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤表現(xiàn)；②血象血紅蛋白＞90g/L，白細(xì)胞正常或減低，分類無幼稚細(xì)胞，血小板＞100×109/L；③骨髓象原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞（或幼稚細(xì)胞）＜5%，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系統(tǒng)正常。（２）部分緩解(PR)臨床、血象及骨髓象３項中有１或２項未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞＜20%。（３）未緩解(NR)臨床、血象及骨髓象三項均未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象中原始細(xì)胞加早幼細(xì)胞＞20%，其中包括無效者。當(dāng)前第26頁\共有30頁\編于星期六\0點復(fù)發(fā)的治療①骨髓復(fù)發(fā)：骨髓復(fù)發(fā)的預(yù)后與復(fù)發(fā)的時間有關(guān)。持續(xù)完全緩解（ContinuedCompleteRemissionCCR）３年以上者；尤其停藥后復(fù)發(fā)者預(yù)后較好，約80%以上CR2，約40％可長期存活。治療18個月以內(nèi)復(fù)發(fā)，則預(yù)后不良。由于對多種藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥（MultipleDrugResistanceMDR），CR2少，既使獲得緩解，很快復(fù)發(fā)。

應(yīng)用二線化療藥物ＶＭ26與Ara-C，BMT②中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)當(dāng)前第27頁\共有30頁\編于星期六\0點CNSL的治療

①聯(lián)合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三聯(lián)鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常兩次后，改為每1、2、3、6周各１次，此后每q6-8w，直至停止化療。②放療：對反復(fù)發(fā)生CNSL者，經(jīng)鞘注CSF正常后進(jìn)行顱腦放療18-26Ｇｙ，３周內(nèi)完成，第４周開始脊髓放療10-18Ｇｙ。③腦室內(nèi)化療：利用Ommaya貯存器植入顱內(nèi)，直接將藥物注入側(cè)腦室，使藥物均勻分布于整個蛛網(wǎng)膜下腔，并可減少反復(fù)腰椎穿刺。但有一定危險性，導(dǎo)管位置不易固定，有合并感染的危險等。當(dāng)前第28頁\共有30頁\編于星期六\0點造血干細(xì)胞移