抗生素的作用機理

抗菌藥物的作用機制主要是通過干擾病原體的生化代謝過程，影響其結(jié)構(gòu)和功能，使其失去正常生長繁殖的能力而達到抑制或殺滅病原體的作用。一、抑制細菌細胞壁的合成細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，是人體細胞所不具有的。它是維持細菌細胞外形完整的堅韌結(jié)構(gòu)，它能適應多樣的環(huán)境變化，并能與宿主相互作用。細胞壁的主要成分為肽聚糖（peptidoglycan），又稱粘肽，它構(gòu)成網(wǎng)狀巨大分子包圍著整個細菌。革蘭陽性菌細胞壁堅厚，肽聚糖含量大約50%～80%，菌體內(nèi)含有多種氨基酸、核苷酸、蛋白質(zhì)、維生素、糖、無機離子及其它代謝物，故菌體內(nèi)滲透壓高。革蘭陰性菌細胞壁比較薄，肽聚糖僅占1%～10%，類脂質(zhì)較多，占60%以上，且胞漿內(nèi)沒有大量的營養(yǎng)物質(zhì)與代謝物，故菌體內(nèi)滲透壓低。革蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同，在肽聚糖層外具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在肽聚糖層的外側(cè)，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障。革蘭陰性菌的外膜能阻止penicillin等抗生素、去污劑、胰蛋白酶與溶菌酶的進入，從而保護外膜內(nèi)側(cè)的肽聚糖。青霉素類（penicillins）、頭孢菌素類（cephalosporins）、磷霉素（fosfomycin）、環(huán)絲氨酸（cycloserine）、萬古霉素（vancomycin）、桿菌肽（bacitracin）等通過抑制細胞壁的合成而發(fā)揮作用。Penicillins與cephalosporins的化學結(jié)構(gòu)相似，它們都屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，其作用機制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結(jié)，導致細菌細胞壁缺損，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。二、改變胞漿膜的通透性多肽類抗生素如多粘菌素E(polymyxins)，含有多個陽離子極性基團和一個脂肪酸直鏈肽，其陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損；抗真菌藥物制霉菌素（nystatin）和兩性霉素B（amphotericin）能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性改變，細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細菌死亡。三、抑制蛋白質(zhì)的合成細菌核糖體的沉降系數(shù)為70S，可解離為50S和30S兩個亞基，而人體細胞的核糖體的沉降系數(shù)為80S，可解離為60S和40S兩個亞基。人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同，因此，抗菌藥物能選擇性影響細菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細胞的功能。細菌蛋白質(zhì)的合成包括起始、肽鏈延伸及合成終止三階段，在胞漿內(nèi)通過核糖體循環(huán)完成。抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細菌蛋白質(zhì)合成的不同階段：①起始階段：氨基苷類（aminoglycosides）抗生素阻止30S亞基和70S亞基合成始動復合物的形成；②肽鏈延伸階段：四環(huán)素類（tetracyclines）抗生素能與核糖體30S亞基結(jié)合，阻止氨基酰tRNA在30S亞基A位的結(jié)合，阻礙了肽鏈的形成，產(chǎn)生抑菌作用;③終止階段：氨基苷類（aminoglycosides）抗生素阻止終止因子與A位結(jié)合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，致使核糖體循環(huán)受阻，合成不正常無功能的肽鏈，因而具有殺菌作用。四、影響核酸代謝喹諾酮類（quinolones）抑制DNA回旋酶(gyrase)，從而抑制細菌的DNA復制和mRNA的轉(zhuǎn)錄；利福平（rifampicin）特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成;核酸類似物如抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。五、影響葉酸代謝細菌不能利用環(huán)境中的葉酸（folicacid），而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸，磺胺類（sulfonamides）和甲氧芐啶（trimethoprim）可分別抑制folacin合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細菌體內(nèi)的葉酸代謝，由于folacin缺乏，細菌體內(nèi)氨基酸、核苷酸的合成受阻，導致細菌生長繁殖不能進行?？菇Y(jié)核藥對氨基水楊酸（para-aminosalicylic）競爭二氫葉酸合成酶，抑制結(jié)核桿菌的生長繁殖。Ж－２β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類(β-lactams)抗生素是臨床上最常用的抗菌藥物。它們的化學結(jié)構(gòu)中均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，最為常用的是青霉素類（penicillins）和頭孢菌素類（cephalosporins），近年來還開發(fā)了一類非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素，如碳青霉烯類（carbapenems）、頭霉素類（cephamycin）、氧頭孢烯類（oxacephems）及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（monobactamicacid）。它們的共同作用機制是抑制細菌細胞壁的肽聚糖合成，共同特點是除了對革蘭陽性菌、陰性菌有作用外，還對部分厭氧菌有抗菌作用，具有抗菌活性強、毒性低、適應證廣及臨床療效好等優(yōu)點。第一節(jié)化學結(jié)構(gòu)、機制及耐藥性【化學結(jié)構(gòu)】青霉素類（penicillins）的主核為6-氨基青霉烷酸(subsituted6—aminopenicillanicacid,6-APA)；頭孢菌素類(cephalosporins)的主核是7-氨基頭孢烷酸(substituted7-aminocephalosporanicacid)；單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（monobactam）的主核為被取代的3氨基-4-甲基單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（substituted3-amino-4-methyl-monobactamicacid），代表藥物是氨曲南(aztreonam)；另外還有碳青霉烯類(carbapenem)，代表藥物是亞胺培南(imipenem)。β-lactams抗生素家族的核心結(jié)構(gòu)，在每個化學結(jié)構(gòu)中標有“B”的環(huán)是β-內(nèi)酰胺環(huán)。青霉素最易被細菌的酰胺酶和β-內(nèi)酰胺酶在所示位點水解失活。碳青霉烯的β-內(nèi)酰胺環(huán)有一個不同的主體化學構(gòu)象，使其對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定?！究咕饔脵C制】１．抑制轉(zhuǎn)肽酶活性β-lactams抗生素是通過干擾細菌細胞壁合成中的一個特殊步驟而顯殺菌作用。細胞壁是由復雜的多聚物--肽聚糖（peptidoglycan）構(gòu)成，肽聚糖由多糖和多肽組成，多糖包含有可變氨基葡萄糖，氮乙酰葡萄糖胺和氮乙酰胞壁酸。5個甘氨酸基的多肽和氮乙酰胞壁酸葡萄糖胺連接，肽鏈的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸。青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）具有轉(zhuǎn)肽酶功能，催化轉(zhuǎn)肽反應，使末端D-丙氨酸脫落并與鄰近多肽形成交叉網(wǎng)狀連結(jié)，從而使得細胞壁結(jié)構(gòu)堅韌。β-lactams抗生素與天然D-丙氨酰-D-丙氨酸的結(jié)構(gòu)相類似，它們可以和PBPs活性位點通過共價鍵結(jié)合，轉(zhuǎn)肽酶活性被抑制，從而阻止了肽聚糖的合成，導致細胞壁缺損，引起細菌細胞死亡。

2．增加細菌胞壁自溶酶活性β-lactams抗生素使細菌裂解死亡最終是由于細胞壁自溶酶（cellwallautolyticenzyme）的活性，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。自溶酶的活性可能與維持細菌細胞的正常功能與分裂有關(guān)。另外有證據(jù)表明β-lactams抗生素可取消自溶酶抑制物的作用?！灸退幮浴考毦鷮Ζ?lactams抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍。現(xiàn)已對其耐藥性進行了大量的研究，并找到一些降低耐藥性的新藥。其主要的耐藥機制有以下幾個方面：

1.生成β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）這是最常見的耐藥機制。目前已發(fā)現(xiàn)的β-lactamase超過100種，由金黃色葡萄球菌、嗜血桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，特異性高，只能水解penicillins抗生素；另一些由銅綠假單胞菌和大腸桿菌產(chǎn)生的β-lactamase，特異性相對較低，能水解penicillin和cephalosporin；carbapenems對青霉素和頭孢菌素酶雖然穩(wěn)定，卻能被含金屬的β-內(nèi)酰胺酶水解。由于β-內(nèi)酰胺酶在耐藥性中的重要性，因此抑制此酶類，將克服細菌的耐藥性并提高本類藥物的療效。這是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-lactams抗生素組成復方成功應用于臨床的理論依據(jù)，使β-內(nèi)酰胺酶引起的耐藥性得到部分的改善。

2.藥物對的PBPs的親和力降低細菌體存在多種PBPs，它們在結(jié)構(gòu)和功能上都不相同。由于PBPs的結(jié)構(gòu)和功能的差異，產(chǎn)生所謂內(nèi)源性耐藥；有些原本對藥物敏感的菌株由于產(chǎn)生與β-lactams親和力低的新的PBPs，而獲得耐藥性。也就是通過不同菌株間PBP基因的同源重組，細菌可以獲得對β-lactams低親和力的PBPs。從高度耐penicillin的肺炎鏈球菌分離到的5個高分子量的PBPs中，有4個通過同源重組而降低了對β-內(nèi)酰胺類的親和力。耐penicillin的鏈球菌是因其PBPs被耐藥肺炎鏈球菌的一個額外的高分子的PBP所置換，而這個PBP對所有的β-內(nèi)酰胺類的親和力都低。

3.藥物不能在作用部位達到有效濃度①孔道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變。細菌外膜是許多抗生素不能穿透的屏障，但β-內(nèi)酰胺類和親水的抗生素可通過蛋白質(zhì)在外膜形成的孔道（如OmpF和OmpC）彌散進入。在耐藥的細菌中可見孔道數(shù)量減少和孔道變小，使藥物難以達到作用部位。外膜孔道的數(shù)量和大小在不同的革蘭陰性菌是不同的。②主動流出加強。這是細菌固有耐藥和多重耐藥的重要機制之一。目前已在研究抑制該系統(tǒng)的抗菌新藥。第二節(jié)青霉素類抗生素青霉素類（penicillins）藥物是目前臨床上使用的最重要的一類抗生素（antibiotics）。盡管第一個penicillin問世之后，已經(jīng)研制出大量的其他種類的抗菌藥物，penicillins仍然作為最主要的一類抗生素在廣泛地使用著。在penicillin五核基礎(chǔ)上改造而成的各種衍生物仍然在不斷推出，而成為許多感染性疾病的首選藥物。

Penicillins的分類。按照penicillins的來源，可以分為天然penicillins和半合成penicillins兩個大類。后者又可以按照它們的抗菌譜、對青霉素酶(penicillinase)的耐藥性以及是否可以口服(耐酸)等特性,再分為下列類型：①口服耐酸青霉素,如penicillinV；②耐青霉素酶penicillins，如甲氧西林（methicillin）、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin）；③廣譜penicillins，如氨芐西林(ampicillin)，阿莫西林（amoxicillin）；④抗銅綠假單胞菌penicillins，如羧芐西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）；⑤抗革蘭陰性桿菌penicillins，如美西林（mecillinam）、替莫西林（temocillin）。一、天然青霉素青霉素GPenicillinG

PenicillinG(又名芐青霉素，benzylpenicillin)由青霉菌培養(yǎng)液中獲得，性質(zhì)穩(wěn)定，作用強，產(chǎn)量高，價格低廉，目前仍是治療敏感菌的首選藥物。主要用其鈉鹽，其晶粉在室溫下穩(wěn)定，易溶于水，在水中不穩(wěn)定，故臨用時配成水溶液。不耐酸，不耐青霉素酶，因此不能口服，對產(chǎn)青霉素酶菌無效，抗菌譜窄?！究咕饔谩縋enicillinG對敏感菌有強大殺菌作用，對宿主無毒。對penicillinG敏感的致病菌主要包括以下幾種：①革蘭陽性球菌：對溶血性鏈球菌，不產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌，非耐藥肺炎鏈球菌和厭氧的陽性球菌作用強；②革蘭陰性球菌：腦膜炎球菌、淋球菌敏感。但近來發(fā)現(xiàn)較多的淋球菌對本藥耐藥；③革蘭陽性桿菌：白喉棒狀桿菌，炭疽芽胞桿菌，厭氧的破傷風桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、肉毒桿菌、放線菌屬、真桿菌屬、丙酸桿菌均對penicillinG敏感；④螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、鼠咬熱螺旋體對penicillinG高度敏感?！九R床應用】

1、鏈球菌感染：溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、中耳炎等均以青霉素作為首選藥。

2、腦膜炎雙球菌引起的腦膜炎：雖然penicillin在正常生理狀態(tài)下很難通過血腦屏障，但出現(xiàn)腦膜炎癥時，血腦屏障對penicillin的通透性增加，大劑量的penicillin治療有效。1000萬U～2000萬U/日，靜脈滴注。

3、螺旋體感染：梅毒、鉤端螺旋體病、螺旋體引起的回歸熱，一般除癥狀較輕者外，均應大劑量靜脈滴注penicillinG，500萬U～2000萬U/日。

4、革蘭陽性桿菌感染：與相應抗毒素聯(lián)合應用治療破傷風、白喉、炭疽病?！静涣挤磻?/p>

1、過敏反應：包括藥疹、皮炎、血清病、溶血性貧血，嚴重者可致過敏性休克。發(fā)生率約為0.7%～10%，由青霉素的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起。為防止過敏反應的發(fā)生，應詳細詢問病史、用藥史、藥物過敏史及家族過敏史，同時還必須進行penicillin皮膚過敏試驗。皮試時，必須做好搶救準備，因為少數(shù)病人在penicillin皮試時也可能出現(xiàn)過敏性休克。一旦休克發(fā)生應立即給予epinephrine和adrenalcortexhormone等藥物，以防過敏性休克引起死亡。

2、赫氏反應（Herxheimerreaction）：用penicillin治療螺旋體所引起的感染時，可出現(xiàn)病人癥狀加重的現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、肌痛、心跳加快等現(xiàn)象，稱為赫氏反應?？赡芟祊enicillin殺死大量螺旋體釋放入體內(nèi)引起的免疫反應。這種反應持續(xù)時間不會超過24小時，一般不引起嚴重后果?！倔w內(nèi)過程】PenicillinG不耐酸，口服吸收很少，肌肉注射吸收完全，注射100萬U，0.5h達血藥峰濃度。t1/20.5h～1.0h。蛋白結(jié)合率46%～55%。主要分布于細胞外液，由于水溶性高，進入細胞內(nèi)較少。廣泛分布全身各組織，關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、中耳、腦脊液、眼房水和前列腺液中量少，但在炎癥時可達有效濃度。主要以原型經(jīng)尿排泄，約10%經(jīng)腎小球濾過，90%經(jīng)腎小管分泌。為延長penicillinG的作用時間，可采用水溶性較差的普魯卡因青霉素（procainebenzylpenicillin）或長效芐星青霉素(benzathinebenzylpenicillin)。二者臨床上均肌肉注射，由于注射劑量所限，血藥濃度較低，僅限于輕癥或做預防感染使用。另外，為了提高penicillin的血藥濃度，青霉素與丙磺舒（probenecid）可聯(lián)合應用，因probenecid能與penicillin競爭腎小管分泌，從而延長penicillin的t1/2和作用時間。二、半合成青霉素(一)口服耐酸青霉素主要代表藥物為青霉素V（penicillinV，phenoxymethylpenicillin）。抗菌譜與PenicillinG相同，但抗菌作用不及PenicillinG強。由于青霉素V耐酸，能口服給藥是其主要優(yōu)點?？诜蠹s60%由十二指腸吸收。蛋白結(jié)合率約80%。30%經(jīng)肝臟排泄，代謝產(chǎn)物與原形藥物隨尿排出。penicillinV臨床用于革蘭陽性球菌引起的輕度感染，如鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱等，肺炎球菌所致的鼻竇炎、中耳炎以及敏感菌所致的軟組織感染，也可用于風濕熱的預防。由于口服吸收個體差異大，且給藥劑量有限不宜用于嚴重感染?？梢娺^敏反應，還有輕微的胃腸道反應如惡心、嘔吐、腹瀉等。（二）耐酶青霉素主要代表藥物有甲氧西林(methicillin)、苯唑西林（oxacillin）、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin）等。由于其化學結(jié)構(gòu)上有較大基團的側(cè)鏈取代基，通過空間結(jié)構(gòu)的位置障礙作用，保護了其β-內(nèi)酰胺環(huán)免受β-內(nèi)酰胺酶破壞。本類藥物對產(chǎn)青霉素酶的耐藥金葡菌具有強大殺菌作用，對鏈球菌屬有抗菌作用，但不及penicillinG。對革蘭陰性菌無效。但近來耐meticillin和oxacillin的金葡菌不斷增加。除meticillin對酸不穩(wěn)定外，其余均耐酸，可口服和注射。oxacillin、cloxacillin、dicloxacillin口服吸收可達30～50%，血漿蛋白結(jié)合率為91%～97%，尿中排出量為30%～65%。cloxacillin對青霉素酶的穩(wěn)定性高于其它品種，對耐青霉素的金葡菌仍然有效。主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致的敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、肝膿腫、皮膚軟組織感染等。不良反應為過敏反應，口服時也有輕微胃腸道癥狀。（三）廣譜青霉素主要代表藥物為氨芐西林（ampicillin）、阿莫西林(amoxicillin)。對革蘭陰性和革蘭陽性菌均有殺菌作用?？咕V與penicillinG相似，其特點體現(xiàn)在對革蘭陰性菌優(yōu)于penicillinG。革蘭陰性菌如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門氏菌、痢疾志賀菌、腦膜炎奈瑟菌和不產(chǎn)酶的淋球奈瑟菌對其敏感。本類藥物不耐酸，對產(chǎn)酶的金葡菌無效。Amoxicillin主要用于由嗜血流感桿菌，化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌引起的呼吸道感染；也用于由大腸埃希菌和腸球菌引起的尿道感染，大劑量ampicillin對沙門菌引起的傷寒、副傷寒用有效。本類藥物耐酸，可口服。Ampicillin口服后約3h達血藥高峰濃度。1/3的藥物被吸收，當機體出現(xiàn)炎癥時，在中耳炎滲出液、腦脊液、關(guān)節(jié)腔、支氣管分泌液和腹水均有較高濃度，主要經(jīng)腎排出。（四）抗銅綠假單胞菌青霉素主要代表藥物為羧芐西林（carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）。其抗銅綠假單胞菌的機制是：與銅綠假單胞菌生存必須的PBPs形成多位點結(jié)合；對細菌細胞膜具有強大的穿透作用。

Carbenicillin對銅綠假單胞菌和變形桿菌有一定的抗菌作用，對PenicillinG敏感的革蘭陽性菌的作用不及penicillinG，主要用于變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染。Carbenicillin與克拉維酸（clavulaniCacid）的復方制劑對各種產(chǎn)酶菌包括銅綠假單胞菌均有較強的作用。

Piperacillin在半合成penicillins中抗菌譜最廣、抗菌作用最強，對銅綠假單胞菌具有強大的抗菌作用。對銅綠假單胞菌的抗菌作用較carbenicillin強8～16倍。對penicillinG敏感的細菌作用與penicillinG相同，對肺炎球菌的抗菌作用優(yōu)于penicillinG和ampicillin。在臨床上主要用于治療革蘭陰性菌引起的嚴重感染。這種嚴重感染往往是由于免疫功能低下住院治療所致，包括肺炎、燒傷后感染、耐penicillin和耐ampicillin的耐藥菌引起的尿道感染。與氨基苷類（aminoglycosides）抗生素聯(lián)合應用效果更佳。（五）抗革蘭陰性桿菌青霉素主要代表藥物有美西林（mecillinam）、替莫西林（temocillin）等。本類藥物為窄譜抗生素。mecillinam只作用于部分腸道革蘭陰性桿菌，如枸櫞酸桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌及沙門氏菌屬、志賀菌屬。作用機制是與PBP-2結(jié)合，使細菌變成圓形，不能維持正常形態(tài)引起細菌分裂繁殖受阻。主要用于大腸桿菌和某些敏感菌引起的尿路感染。若用于敗血癥、腦膜炎等嚴重感染時，須加用其它抗生素。

Temocillin作用于產(chǎn)酶的革蘭陰性桿菌如產(chǎn)酶流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌和卡它莫拉菌。對多種質(zhì)?；蛉旧w編碼的的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。臨床上主要用于腸桿菌屬細菌、流感桿菌和卡他莫拉菌所致的尿路與軟組織感染。第三節(jié)頭孢菌素類抗生素頭孢菌素（cephalosporins）是從頭孢菌素C的產(chǎn)生菌（cephalosporiumacremonium）中發(fā)現(xiàn)的，隨后在真菌培養(yǎng)液中分離出幾種抗菌成分也包含有頭孢菌素C?，F(xiàn)在臨床上使用的cephalosporins是以頭孢菌素母核7-氨基頭孢烷酸（7-amino-cephalosporanicacid,7-ACA）接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素。Cephalosporins與penicillins抗生素在抗菌機制上相同，即主要與PBP-1和PBP-3結(jié)合，在化學結(jié)構(gòu)上也有相同之處，即都有一個β-內(nèi)酰胺環(huán)。但由于母核7位取代基（R1）的不同，其抗菌譜和對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。Cephalosporins與penicillins比較，其特點是：對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比penicillins高，抗菌譜比penicillins廣、抗菌作用強、過敏反應少、毒性小。根據(jù)cephalosporins的抗菌譜，對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，抗革蘭氏陰性桿菌活性的不同，對腎臟毒性及臨床應用的差異，目前可將頭孢菌素類分為四代。一、第一代頭孢菌素主要代表藥物有頭孢唑啉(cefazolin)，頭孢羥氨芐(cefadroxil)，頭孢氨芐(cephalexin)，頭孢噻吩(cephalothin)，頭孢匹林(cephapirin)，頭孢拉啶(cephradine)等?！究咕饔锰攸c】對革蘭陽性球菌敏感，包括肺炎球菌、鏈球菌、葡萄球菌，但對耐meticillin的金黃色葡萄球菌株（MRSA）不敏感；對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性優(yōu)于第二代和第三代；對革蘭陰性桿菌，肺炎桿菌及異型變形桿菌敏感；對革蘭陰性桿菌的作用弱于第二、第三代，對革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定；對銅綠假單胞菌、耐藥腸桿菌和厭氧菌無效；某些品種對腎臟有一定毒性?！九R床應用】注射用第一代cephalosporin，cefazolin廣泛用于需氧細菌（包括耐penicillins）引起的中度感染和部分敏感菌引起的嚴重感染，如敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、膽道、皮膚軟組織、創(chuàng)傷、耳鼻喉和眼科感染等?？诜ephalexin、cefadroxil、cephradine主要用于以下治療：肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、產(chǎn)青霉素酶金葡菌（耐meticillin金葡菌除外）及其它敏感的革蘭陽性菌和陰性菌引起輕度感染和部分中度感染?！静涣挤磻竣龠^敏反應cephalosporin與penicillin有交叉過敏，交叉過敏發(fā)生率約20%；②腎臟毒性大劑量使用，或與氨基苷類（aminoglycosides）抗生素聯(lián)合應用時易造成腎功能障礙，其中cefazolin與cephalothin尤為明顯。頭孢噻吩Cefalothin【抗菌譜】Cefalothin抗菌譜廣，對青霉素酶最為穩(wěn)定，抗革蘭陽性菌活性強，對革蘭陰性菌作用弱。如肺炎球菌、各組鏈球菌、革蘭陽性桿菌對其相當敏感；奇異變形桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬等亦呈中度敏感；革蘭陽性厭氧菌、梅毒、回歸熱、螺旋體亦敏感；而其它腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌對其高度耐藥，脆弱類桿菌亦耐藥?！九R床應用】金黃色葡萄球菌引起的敗血癥、心內(nèi)膜炎等的治療。也可用于敏感革蘭陰性桿菌所致的尿路感染、敗血癥及肺炎桿菌肺炎等的治療；嚴重感染者可配伍使用氨基苷類（aminoglycosides）抗生素?！静涣挤磻磕I功減退或老年患者大劑量使用,尤其是配伍使用腎損害藥物時可發(fā)生腎毒性，其它有藥疹、嗜酸粒細胞增多，靜脈滴注可發(fā)生血栓性靜脈炎。頭孢唑啉Cefazolin【抗菌譜】cefazolin對革蘭陽性球菌和桿菌具有較好的抗菌活性，對大腸桿菌和肺炎桿菌的抗菌活性高于cefalothin，但對產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌的作用弱于cefalothin，傷寒桿菌、志賀菌屬、奈瑟菌屬、部分厭氧菌對其亦相當敏感，流感桿菌中度敏感?！九R床應用】治療敏感細菌所致的呼吸道感染、敗血癥、尿路感染、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎及肝膽系統(tǒng)、皮膚軟組織、眼耳鼻喉科等感染。肺炎、支氣管擴張、肺膿腫等呼吸道感染的有效率可達90％以上，對金黃色葡萄球菌和草綠色鏈球菌所致的心內(nèi)膜炎有良好的療效?！静涣挤磻堪l(fā)生率低，個別患者可發(fā)生暫時性血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和尿素氮升高，少數(shù)患者有血栓性靜脈炎、藥疹和嗜酸粒細胞增高。二、第二代頭孢菌素主要代表藥物為頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢克洛（cefaclor）、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢尼西（cefonicid）、頭孢雷特(ceforamide)。【抗菌作用特點】除對革蘭陰性菌有較寬的作用范圍外，第二代cephalosporins與第一代抗菌作用相仿；對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對革蘭陰性菌如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、痢疾志賀菌、陰溝桿菌等的作用較第一代強，而對革蘭陽性菌較第一代弱，對某些腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌作用仍較差，腎臟毒性比第一代cephalosporins低。【臨床應用】第二代cephalosporins可用于與第一代相同適應證的輕、中度感染病人?？勺鳛橐话愀锾m陰性菌感染的首選藥物，適用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織、骨組織、骨關(guān)節(jié)、婦科等感染以及耐penicillin的淋病的治療。頭孢呋辛Cefuroxime【抗菌譜】Cefuroxime對金黃色葡萄球菌和革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β—內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，對革蘭陽性球菌的抗菌活性雖與第一代相似，但對金黃色葡萄球菌的抗菌作用較cefazolin弱，對penicillin敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌仍具抗菌作用，但對耐meticillin金黃色葡萄球菌的作用弱。大腸桿菌、奇異變形桿菌、溶血鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌以及厭氧菌中的消化球菌、消化鏈球菌和產(chǎn)氣莢膜桿菌等對其敏感，對流感桿菌、奈瑟菌屬作用甚強。但對普通變形桿菌、枸櫞酸桿菌屬、不動桿菌屬的敏感性差，沙雷菌屬和銅綠假單胞菌則對其耐藥。【臨床應用】用于敏感細菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮膚軟組織、骨和關(guān)節(jié)等感染及敗血癥的治療，大劑量可用于細菌性腦膜炎的治療，亦可預防性用于胃、膽囊切除及胸外科、婦科大手術(shù)后，以減少感染發(fā)生率。【不良反應】輕而短暫，以肌內(nèi)注射輕度疼痛和皮疹為多見，亦可發(fā)生血清轉(zhuǎn)氨酶升高、嗜酸粒細胞增多和血紅蛋白降低。若與強效利尿藥伍用可增加對腎臟的毒性。頭孢克洛Cefaclor【抗菌譜】Cefaclor對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌的抗菌作用較cefadroxil強2～4倍，對沙門菌屬、志賀菌屬強8倍，對奇異變形桿菌的抗菌活性亦明顯較cefadroxil高，對產(chǎn)青霉素酶金黃色葡萄球菌、溶血鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等的抗菌活性與cefadroxil相同或相仿，流感桿菌、卡他莫拉菌及淋球菌對其亦敏感，但銅綠假單胞菌、多數(shù)變形桿菌、不動桿菌、沙雷菌屬對其耐藥?！九R床應用】用于敏感細菌感染的治療。對溶血鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎的療效與penicillinV相仿，溶血鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌屬和流感桿菌所致的中耳炎和下呼吸道感染的有效率達93％，治療尿路感染的有效率可達98％?！静涣挤磻坑盟幒罂沙霈F(xiàn)食欲不振、胃部不適、軟便、腹瀉等胃腸道反應，亦可發(fā)生皮疹、瘙癢等變態(tài)反應、血清轉(zhuǎn)氨酶升高及血清病樣反應。與氨基苷類（aminoglycosides）、多肽類抗生素、髓袢利尿藥合用可增加腎毒性。三、第三代頭孢菌素主要代表藥物包括頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢他定（ceftazidime）、頭孢哌酮（cefoperazone）、頭孢唑肟（ceftizoxine）、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢克肟（cefixime）、頭孢地嗪（cefodizime）等?！究咕饔锰攸c】對革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對革蘭陰性桿菌的作用強于第一、第二代cephalosporins，對革蘭陽性菌作用弱于第一、第二代；具有很強的組織穿透力，體內(nèi)分布廣泛，可在組織、體腔、體液中達到有效濃度；抗菌譜寬，對銅綠假單胞菌和厭氧菌有不同程度的抗菌作用；對腎基本無毒性。【臨床應用】第三代cephalosporins主要用于治療重癥耐藥菌引起的感染或以革蘭陰性桿菌為主要致病菌，兼有厭氧菌和革蘭陽性菌的混合感染。由于第三代cephalosporins組織穿透力強，分布廣，機體各部位均可達到有效濃度，可用于呼吸道、泌尿道、胃腸道、膽道、胸腔、腹腔、盆腔、骨關(guān)節(jié)、皮膚軟組織等部位的重癥感染。較輕的感染可用其它抗菌藥治療時，不要使用第三代cephalosporins，否則可致耐藥性的增加。頭孢噻肟Cefotaxime【抗菌譜】Cefotaxime的抗菌譜廣，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但可被由質(zhì)粒轉(zhuǎn)導的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶水解。對腸桿菌科細菌有極強的抗菌活性，溶血鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌、流感桿菌等對其高度敏感，對大腸桿菌、奇異變形桿菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、普通變形桿菌和枸櫞酸桿菌屬亦有相當?shù)目咕钚浴！九R床應用】主要用于大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌引起的呼吸道、泌尿生殖道感染及敗血癥。亦可用于嬰幼兒腦膜炎?！静涣挤磻克幷疃嘁姡杏徐o脈炎、腹瀉等，個別患者可出現(xiàn)白細胞、血小板減少和嗜酸粒細胞增多。若與氨基苷類（aminoglycosides）抗生素合用，雖可起協(xié)同作用，但也可增加腎毒性。頭孢他定Ceftazidime【抗菌譜】Ceftazidime的抗菌譜廣，對多種β—內(nèi)酰酶穩(wěn)定。對銅綠假單胞菌具有高度活性，是目前臨床應用的cephalosporins中活性最強者。肺炎球菌、腸桿菌科細菌對其高度敏感，對流感桿菌、百日咳桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌有強的抗菌作用，革蘭陽性厭氧菌、肺炎軍團菌、梭形桿菌對其敏感。但腸球菌屬、耐meticillin金黃色葡萄球菌、李斯特菌、難辨梭菌對之耐藥?！九R床應用】主要用于大腸桿菌、流感桿菌、肺炎桿菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌屬等所致的呼吸道、肝膽系統(tǒng)、腹腔感染、皮膚軟組織、盆腔及其它婦科感染及腦膜炎、骨髓炎、敗血癥等的治療。【不良反應】輕而少見。有嗜酸粒細胞增多，皮疹，偶見藥熱、溶血性貧血及血小板增多，也可發(fā)生腸球菌屬和念珠菌的二重感染。與氨基苷類抗生素合用，有協(xié)同作用，但不能在同一容器中給藥，也不能與碳酸氫鈉配伍用，因不穩(wěn)定而使效價降低。四、第四代頭孢菌素主要代表藥物：頭孢匹羅（cefpirome），頭孢吡肟（cefepime）【抗菌作用及臨床應用】對酶高度穩(wěn)定，但它不僅對染色體介導的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而且對許多可使第三代頭孢菌素失活的廣譜β-內(nèi)酰胺酶也很穩(wěn)定。它對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌抗菌效果好，對腸桿菌的作用超過第三代頭孢菌素。主要用于對第三代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌引起的重癥感染。對大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性。頭孢匹羅Cefpirome【抗菌譜】對大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、普羅菲登菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細菌有強大抗菌活性，其抗菌作用優(yōu)于cefotaxime、ceftazidime。對cefotaxime或其他第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌科中某些菌株對該藥仍敏感。對大腸桿菌、綠膿桿菌、粘質(zhì)沙雷菌的外膜具良好通透性。多數(shù)革蘭陽性菌包括金葡菌和表皮葡萄球菌的產(chǎn)青霉素酶菌株對本品敏感，本品對耐meticillin金葡菌的抗菌作用差?；撔枣溓蚓⒏鹘M溶血性鏈球菌和肺炎球菌對本品高度敏感，對腸球菌屬的抗菌活性較弱。【臨床應用】適用于敏感菌所致各種嚴重感染，如下呼吸道感染、復雜性尿路感染、婦科感染、皮膚軟組織感染、膽道系統(tǒng)感染、腹膜炎、細菌性腦膜炎、敗血癥等。尤其適用于嚴重多重耐藥菌感染和醫(yī)院內(nèi)感染?！静涣挤磻科ふ睢l(fā)熱和瘙癢等過敏反應；腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應；肝酶升高等實驗室異常。不良反應均短暫，停藥后即消失。頭孢吡肟Cefepime【抗菌譜】對meticillin敏感的金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌等均有良好的抗菌作用，但meticillin耐藥葡萄球菌和腸球菌屬常耐藥。對肺炎球菌和化膿性鏈球菌的抗菌活性強于ceftazidime；對流感桿菌的作用亦較ceftazidime強。對肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩根桿菌、沙雷菌屬等的活性明顯較ceftazidime和cefotaxime強。對綠膿桿菌(包括ceftazidime耐藥株)亦具有良好作用。黃桿菌屬以及厭氧菌對本品耐藥?！九R床應用】主要適用于治療敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、骨感染、敗血癥、婦產(chǎn)料感染及其他嚴重全身感染?！静涣挤磻恐饕獮閻盒?、腹瀉、嘔吐、便秘等胃腸道反應以及皮疹和頭痛等。第四節(jié)其它β-內(nèi)酰胺類抗生素一、碳青霉烯類碳青霉烯類（carbapenems）的主要代表藥物為亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）、硫霉素（thienamycin）、帕尼培南（panipenem）。本類藥物的特點是抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有作用，抗菌作用強、對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。亞胺培南Imipenem【抗菌作用】耐penicillin菌株、肺炎球菌、鏈球菌對其很敏感，李斯特菌和芽胞桿菌屬高敏感，對meticillin敏感的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌有較好的抗菌作用，耐meticillin的菌株也耐藥，對陰溝桿菌、粘質(zhì)沙雷菌的抗菌作用較強，流感桿菌、淋球菌、彎曲菌屬，嗜肺軍團菌對其敏感，對各類厭氧菌有較好的抗菌活性。對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但可被某些脆弱類桿菌產(chǎn)生的金屬酶水解。產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是其次要的耐藥機制，主要耐藥機制是外膜通道的缺失所致，在銅綠假單胞菌中尤為突出?！九R床應用】用于腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌引起的多重耐藥感染。院內(nèi)獲得性肺炎伴免疫缺陷者引起的感染。需氧菌和厭氧菌的混合感染。由于imipenem能被腎脫氫肽酶降解，為了延長其半衰期，臨床用imipenem與腎脫氫肽酶抑制劑西司他丁(cilastatin)按1：1配伍,形成的制劑稱泰寧。【不良反應】大劑量可引起驚厥、意識障礙等嚴重的CNS不良反應。因此CNS感染和3個月以下的嬰兒不宜使用。二、頭霉素類頭霉素類(cephamycins)主要代表藥物有頭孢西丁（cefoxitin）、頭孢美唑（cefmetazole）等。本類藥物的特點為cephamycins的化學結(jié)構(gòu)與cephalosporin相似，其抗菌譜和抗菌活性與第二代cephalosporins相同，最突出的特點是抗厭氧菌作用強，比所有第三代cephalosporins強。主要用于腹腔、盆腔、婦科的需氧和厭氧菌混合感染。頭孢西丁Cefoxitin【抗菌作用】本藥為半合成抗生素，抗菌譜廣，meticillin敏感金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌對其敏感。對吲哚陽性變形桿菌，某些大腸桿菌屬，奇異變形桿菌有較強的抗菌作用，對染色體和質(zhì)粒編碼的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定?！九R床應用】用于腹腔、盆腔、褥瘡和足部感染等混合感染，也可用于腸道手術(shù)和闌尾切除術(shù)后的預防用藥?！静涣挤磻砍Ｒ姷牟涣挤磻衅ふ?、蛋白尿、嗜酸粒細胞增多等。三、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（monobactam）的主要代表藥物有氨曲南（aztreonam）卡蘆莫南（carumonam）本類藥物的特點是由于結(jié)構(gòu)的改變使其對革蘭陰性桿菌有較強的抗菌活性，對銅綠假單胞菌有較強的抗菌作用，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對革蘭陽性菌及厭氧菌無作用，不良反應少。【抗菌作用與臨床應用】腸桿菌科細菌、流感桿菌、淋球菌非常敏感，對銅綠假單胞菌有效。主要用于革蘭陰性桿菌引起的呼吸道、腹腔、盆腔感染及敗血癥的治療。與氨基苷類（aminoglycosides）抗生素聯(lián)合應用有協(xié)同殺菌作用。與其它β-內(nèi)酰胺類抗生素的交叉過敏反應少。四、氧頭孢烯類氧頭孢烯類（oxacephems）的主要代表藥物為拉氧頭孢（latamoxef）和氟氧頭孢（flomoxef）本類藥物的特點是，抗菌譜廣，對革蘭陰性菌作用強，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與第三代cephalosporins有相同的作用特點。在腦脊液，痰液中含量高，主要用于腦膜炎，呼吸道感染及敗血癥等的治療?？梢鹉冈瓬p少，血小板功能障礙，以及血小板數(shù)量減少而致出血的不良反應。五、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥

β-內(nèi)酰胺酶抑制藥（β-lactamaseinhibitors）的主要代表藥物包括克拉維酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）、三唑巴坦（tazobactam）等。本類藥物在結(jié)構(gòu)上與β-內(nèi)酰胺類抗生素很相似，本身僅有很弱的抗菌作用，但與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應用可增強抗菌作用。它們是許多細菌的β-內(nèi)酰胺酶抑制藥，可保護β-內(nèi)酰胺類抗生素免受β-內(nèi)酰胺酶的水解。這三種酶抑制藥對不同細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有選擇性。Clavulanicacid對金黃色葡菌球菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶及腸桿菌科細菌、嗜血桿菌屬、淋球菌等質(zhì)粒介導的β-內(nèi)酰胺酶有強大的抑制作用；對摩根桿菌、沙雷菌屬和銅綠假單胞菌的染色體導入的β-內(nèi)酰胺酶抑制作用較差。舒巴坦（sulbactam）的抑酶活性比clavulanicacid廣，抑菌作用較弱。Tazobactam是sulbactam的衍生物，為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制藥，與clavulanicacid和sulbactam不同的是對銅綠假單胞菌、陰溝桿菌、粘質(zhì)沙雷菌的染色體導入的β-內(nèi)酰胺酶有一定的抑制作用。但必須注意，使用此類復方制劑仍要作皮試。Ж－３大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及萬古霉素類第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類一、大環(huán)內(nèi)酯類的共性大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）是一類具有相似化學結(jié)構(gòu)和抗菌作用的抗菌藥物。1952年發(fā)現(xiàn)14元環(huán)的紅霉素（erythromycin）由于其抗革蘭陽性菌作用強，口服吸收好，無過敏性等優(yōu)點而廣泛應用于臨床。但缺點是口服劑量過大，消化道刺激癥狀明顯，誘導耐藥性，抗菌譜窄等。70年代發(fā)現(xiàn)了16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素螺旋霉素（spiramycin）、麥迪霉素（medecamycin）、交沙霉素（josamycin）。80年代以來更多的半合成新品種不斷進入臨床使用，其作用不僅具有抗革蘭陽性和陰性菌作用，還有抗衣原體、支原體、分支桿菌等其他病原微生物的作用。常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以分成天然和半合成兩類。天然大環(huán)內(nèi)酯類包括：①14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素（erythromycin）；②16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素（spiramycin）、乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、麥迪霉素（medecamycin）；半合成大環(huán)內(nèi)酯類包括：①14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素（clarithyromycin）、羅紅霉素（roxithromycin）、地紅霉素（dirithromycin）；②15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素（azithromycin）；③16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：羅他霉素（rotamycin）、米歐卡霉素（miokamycin）、交沙霉素（josamycin）。【抗菌作用及機制】對革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌和厭氧菌有強大的抗菌活性；對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐methicillin金黃色葡萄球菌也有一定的抗菌活性；對衣原體、支原體、非典型分支桿菌也有良好的抗菌作用。通常為抑菌藥，高濃度時為殺菌藥。所有的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素均能不同程度地抑制細菌的蛋白質(zhì)合成。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能與細菌核糖體50S亞基的23S核糖體的特殊靶位及某種核糖體的蛋白質(zhì)結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽酶作用，干擾mRNA位移，從而選擇性抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。由于細菌與哺乳動物體內(nèi)的核糖體不同，因而不會對哺乳動物細胞造成損害?！灸退帣C制】細菌對macrolides的耐藥隨著其應用的增多而增加，macrolides間存在交叉耐藥性。對erythromycin耐藥的菌株也可使其對azithromycin耐藥。macrolides抗生素的耐藥機制主要有以下幾方面：

1、靶位改變：這是細菌對macrolides耐藥的主要機制。位于質(zhì)粒和染色體上的甲基化酶結(jié)構(gòu)基因，可編碼合成甲基化酶，使細菌核糖體50S亞基的23SrRNA上的一個腺嘌呤殘基甲基化，使macrolides不能與50S核糖體亞基的作用位點結(jié)合而呈現(xiàn)耐藥性。

2、產(chǎn)生滅活酶：細菌產(chǎn)生的質(zhì)粒轉(zhuǎn)導的紅霉素酯酶和大環(huán)內(nèi)酯2‘-磷酸轉(zhuǎn)移酶，能水解內(nèi)酯鍵打開內(nèi)酯環(huán)。金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的酯酶能破壞14元環(huán)及16元環(huán)藥物，大腸桿菌產(chǎn)生的酯酶能破壞14元環(huán)，但不能破壞16元環(huán)藥物。

3、主動外排機制增強：在化膿性鏈球菌及肺炎鏈球菌，該種耐藥機制起了主要的作用。由于耐藥基因編碼了具有能量依賴性主動外排功能的蛋白質(zhì)，將macrolides外排，使細胞內(nèi)的藥物濃度降低從而引起耐藥?！舅幬锏南嗷プ饔谩?/p>

1、競爭性抑制卡馬西平（carbamazepine）代謝，carbamazepine可通過誘導肝微粒體酶降低macrolides的作用。

2、可抑制茶堿（theophylline）在體內(nèi)的代謝，與theophylline合用時，使theophylline的血藥濃度異常升高，erythromycin每日1.5g與theophylline同服，能使血漿theophylline清除率下降25%，T1/2延長15%～26%，用藥2～3天可出現(xiàn)心悸、興奮、心動過速，甚至死亡。故macrolides與theophylline使用時，應監(jiān)測theophylline的血藥濃度。

3、口服erythromycin每日0.5g，可促進環(huán)孢菌素（ciclosporin）的吸收并干擾其代謝，可使ciclosporin的血濃度升高3～10倍。

4、Erythromycin與抗凝血藥華法林（warfarin）聯(lián)合應用可延長凝血時間。

5、可清除腸道中消除地高辛（digoxin）的菌群，因而導致digoxin腸肝循環(huán)，體內(nèi)保留時間延長。

6、與H1受體阻斷藥阿司咪唑（astemizole）聯(lián)用，可引起心律失常。二、常用大環(huán)內(nèi)酯類藥物紅霉素Erythromycin【臨床應用】

1.革蘭陽性球菌感染：主要用于對penicillin過敏的鏈球菌感染以及耐penicillin的金黃色葡萄球菌感染。對非耐藥的金黃色葡萄球菌感染患者建議使用penicillin。

2.治療軍團菌病、百日咳、空腸彎曲菌腸炎和支原體肺炎為首選藥。

3.治療厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染。【體內(nèi)過程】Erythromycin不耐酸，口服劑型為腸溶片，廣泛分布于各組織及體液中，不易通過血腦屏障，當腦膜有炎癥時，藥物可進入腦脊液。主要在肝臟代謝，血漿t1/2約為1.6h?！静涣挤磻?/p>

1、胃腸道反應：Erythromycin口服或靜滴均可產(chǎn)生，發(fā)生率較高，可達28.5%。半合成大環(huán)內(nèi)酯類的胃腸道反應發(fā)生率明顯低于erythromycin。臨床癥狀包括腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉等。其原因可能是erythromycin內(nèi)酯環(huán)C3及C5位上的雙甲基氨誘發(fā)胃腸蠕動素釋放而刺激胃腸蠕動，16環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類C5位為內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，故引起該反應較少。

2、肝損害：以肝實質(zhì)損害和膽汁淤積為主要表現(xiàn)，常見轉(zhuǎn)氨酶升高和阻塞性黃疸。

3、過敏反應：少數(shù)患者出現(xiàn)藥熱、藥疹、蕁麻疹等。

4、局部刺激：引起局部刺激，不宜肌內(nèi)注射，靜脈滴注可引起靜脈炎。阿奇霉素Azithromycin【抗菌譜】Azithromycin抗菌譜廣，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、支原體、衣原體、螺旋體等均較敏感。與其他大環(huán)內(nèi)酯類比較有較強的殺菌作用?！九R床應用】可用于呼吸道、皮膚、軟組織及泌尿生殖器的嚴重感染。主要用于治療敏感菌所致上呼吸道感染如鏈球菌咽炎、扁桃體炎、急性中耳炎及急性鼻竇炎、泌尿生殖系感染及其它性傳播疾病。用于治療艾滋病患者的鳥分枝桿菌感染，能有效抑制鳥分枝桿菌，減輕臨床癥狀?！倔w內(nèi)過程】與erythromycin不同的是，500mg的azithromycin產(chǎn)生較低的血藥濃度，約為0.4礸/ml，但是azithromycin非常容易透入組織和巨噬細胞中。組織中濃度超出血藥濃度10～100倍，藥物從組織中緩慢釋放，以致t1/2長達3天?？诜昭杆偾乙子谀褪埽澄锟山档推渖锢枚??！静涣挤磻枯p微或中度的胃腸道反應；有少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、肝功能改變及粒細胞減少；對大環(huán)內(nèi)酯藥物過敏者、肝功不全、孕婦及哺乳期婦女應慎用?？死顾谻larithromycin

Clarithromycin也稱甲紅霉素，是14元環(huán)半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它對革蘭陽性菌、嗜肺軍團菌，肺炎衣原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強者。對沙眼衣原體、肺炎支原體和流感桿菌、厭氧菌的作用亦強于erythromycin?？诜蛰^erythromycin完全，在扁桃體、肺及皮膚等組織中有較高濃度，由尿排泄，t1/23.5～4.9h。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及皮膚軟組織感染。不良反應主要是胃腸反應，偶可發(fā)生皮疹、皮膚瘙癢及頭痛等。第二節(jié)林可霉素類抗生素林可霉素Lincomycin【抗菌作用與機制】抗菌譜類似erythromycin。主要對革蘭陽性菌金黃色葡萄球菌和鏈球菌敏感，但近年耐藥性增加，使用前應做藥敏試驗并證實細菌對該藥敏感。對革蘭陰性需氧菌基本無效，但對革蘭陰性厭氧菌作用較強，是抗厭氧菌抗生素中較好的一種，如對厭氧菌梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌及厭氧鏈球菌的抗菌作用強。其作用機制是與敏感細菌核糖體50S亞基結(jié)合，通過抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性，使肽鏈延長受阻而抑制蛋白質(zhì)的合成?！倔w內(nèi)過程】口服吸收差。吸收后分布廣泛，可進入骨關(guān)節(jié)，透過胎盤屏障進入胎兒體內(nèi)，并可進入乳汁。但不易透過血腦屏障。主要經(jīng)膽汁排泄，小部分經(jīng)腎臟排出，t1/24～5h。【臨床應用】①用于金黃色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致的呼吸道感染、敗血癥、軟組織感染、心內(nèi)膜炎等；②治療敏感厭氧菌引起的嚴重感染特別有效。由于引起呼吸系統(tǒng)感染的各種類桿菌中出現(xiàn)日益增多的耐penicillin菌株，故lincomycin對吸入性肺炎、阻塞性肺炎和肺膿腫的治療優(yōu)于penicillins抗生素；③與伯氨喹（primaquine）合用治療艾滋病患者中、輕度卡氏肺囊蟲性肺炎?！静涣挤磻肯到y(tǒng)反應可見惡心、嘔吐，皮疹、多形性紅斑等過敏反應亦可發(fā)生。長期應用出現(xiàn)菌群失調(diào)和偽膜性腸炎，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、發(fā)熱等。引起黃疸、高膽紅素血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高等肝功能損害。血液系統(tǒng)不良反應為血細胞減少、粒細胞減少?？肆置顾谻lindamycin【抗菌譜和作用機制】Clindamycin濃度為0.5礸/ml~5礸/ml時抑制鏈球菌、葡萄球菌和肺炎球菌。腸球菌和需氧革蘭陰性菌對之耐藥。梭類桿菌和其它厭氧菌，不論是革蘭陽性和陰性，通常對之敏感。Clindamycin與erythromycin抗菌作用機制相同，也能不可逆的結(jié)合到細菌核糖體50S亞基上，通過抑制轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制蛋白質(zhì)的合成?！倔w內(nèi)過程】口服吸收良好，90%的藥物與蛋白結(jié)合，主要通過肝臟代謝，活性和非活性產(chǎn)物都排入膽汁。易于滲入許多組織中，但不能進入腦和腦脊液。易于滲入膿腫并被吸收，濃集于巨噬細胞中。主要通過尿排泄。正常人t1/2為2.5h，無尿病人可延長至6h?！九R床應用】最重要的適應證是用于治療梭類桿菌和其它厭氧菌（混合感染的常見菌）引起的嚴重厭氧菌感染；與氨基苷類（aminoglycosides）和頭孢菌素類（cephalosporins）聯(lián)合用藥可治療女性生殖道感染、盆腔膿腫；靜脈注射lincomycin同時口服乙胺嘧啶（pyrimethamine）可有效治療鼠弓形體在艾滋病患者引起的腦炎；也可與伯氨喹（primaquine）合用治療艾滋病患者中、輕度卡氏肺囊蟲性肺炎。第三節(jié)萬古霉素類主要代表藥物為萬古霉素(vancomycin)、去甲萬古霉素（norvancomycin）、替考拉寧(teicoplanin)等?！究咕V】對革蘭陽性菌，尤其是革蘭陽性球菌有強大的殺菌作用，包括敏感的葡萄球菌和耐meticillin的金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐meticillin的表皮葡萄球菌（MRSE）。Norvancomycin和teicoplanin對大多數(shù)金黃色葡萄球菌的作用強于vancomycin，對表皮葡萄球菌的作用與vancomycin相似，norvancomycin是抗脆弱擬桿菌作用最強的抗厭氧菌抗生素，對腸球菌的殺菌作用強于teicoplanin?！究咕饔米饔脵C制】Vancomycins能與細胞壁前體肽聚糖五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固結(jié)合，結(jié)合抑制轉(zhuǎn)肽酶，阻止肽聚糖的進一步延長和交聯(lián)，減弱肽聚糖的合成，最終抑制細胞壁合成而殺滅細菌，尤其對正在分裂的細菌呈現(xiàn)快速殺菌作用。另有報道，萬古霉素類對胞漿中的RNA合成也有抑制作用?！倔w內(nèi)過程】口服難吸收，不能肌肉注射，臨床上多用靜脈滴注?？蓮V泛分布到組織、體腔和體液中。可通過胎盤，不易滲入正常腦脊液，在腦膜有炎癥反應時，可通過血腦屏障進入腦脊液。藥物主要以原型通過腎臟排泄，少量經(jīng)膽汁排泄，t1/2為6h?！九R床應用】僅用于嚴重的革蘭陽性菌感染，尤其是對其它抗生素耐藥和療效差的金黃色葡萄球菌引起的感染。

1．適用于耐penicillins、耐cephalosporins的革蘭陽性菌感染，特別是MRSA和MRSE感染和耐penicillins的肺炎鏈球菌感染效果佳。

2．治療penicillins、cephalosporins過敏患者的嚴重金黃色葡萄球菌感染，但vancomycin的殺菌速度慢于葡萄球菌敏感的β-lactams抗生素。

3．對penicillin聯(lián)合氨基苷類治療失敗的腸球菌，鏈球菌心內(nèi)膜炎也有效。

4．Vancomycin口服給藥治療難辨性梭菌性偽膜性結(jié)腸炎有極好的療效，teicoplanin療效最好。【不良反應】

1．變態(tài)反應：引起皮疹和過敏性休克，也出現(xiàn)寒戰(zhàn)、皮疹、高熱，可能與vancomycin靜注過快引起組胺釋放有關(guān)，可用抗組胺藥和腎上腺皮質(zhì)激素治療。

2．耳毒性：服用常規(guī)劑量很少出現(xiàn)耳毒性，但在腎功能不良患者或使用劑量過高時可出現(xiàn)聽力減退，甚至耳聾，盡早停藥可恢復。少數(shù)病人停藥后聽力仍不恢復，而致永久性耳聾。

3．腎毒性：較少，主要與氨基苷類抗生素合用時出現(xiàn)。主要損害腎小管，輕者表現(xiàn)為蛋白尿和管型尿，重者表現(xiàn)為血尿、少尿、氮質(zhì)血癥，甚至腎功能衰竭。用藥期間應定期檢查尿常規(guī)和腎功能。

4．其它：偶有粒細胞減少，靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎。【藥物相互作用】①與堿性溶液有配伍禁忌，與重金屬接觸可產(chǎn)生沉淀；②本藥與氨基苷類抗生素、髓袢利尿藥，多粘菌素等耳毒性和腎毒性的藥物聯(lián)合應用可加重耳毒性、腎毒性?！灸退幮浴縑ancomycins在體內(nèi)不易產(chǎn)生耐藥性，目前僅在臨床上發(fā)現(xiàn)腸球菌耐藥。其耐藥機制是，萬古霉素類可誘導耐藥菌株產(chǎn)生一種能修飾細胞壁前體肽聚糖的酶，使萬古霉素類不能再結(jié)合到前體肽聚糖末端的D-丙氨酰D-丙氨酸而產(chǎn)生耐藥性，可有三種類型：①帶有VanA型耐藥性的菌株可對所有vancomycins耐藥；②帶有VanB型耐藥性的菌株可對vancomycin產(chǎn)生低水平耐藥；③帶有VanC型耐藥性的菌株僅對vancomycin耐藥Ж－４氨基苷類抗生素氨基苷類抗生素（aminoglycosides）中發(fā)現(xiàn)最早的是具抗結(jié)核作用的streptomycin，它是被微生物學家、生物化學家Waksman于1943年發(fā)現(xiàn)的。與偶然發(fā)現(xiàn)penicillin不同的是，streptomycin是在特意尋找抗結(jié)核病藥物時發(fā)現(xiàn)的。Waksman也因此于1952年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。氨基苷類（aminoglycosides）抗生素的分子結(jié)構(gòu)中，都含有2個或3個氨基糖分子，通過氧橋與非糖部分的苷元連接成苷。這類抗生素包括來自鏈霉菌的鏈霉素（streptomycin）、卡那霉素（kanamycin）、妥布霉素（tobramycin）、大觀霉素（spectinomycin）、新霉素（neomycin）等，來自小單孢菌的慶大霉素（gentamicin）、小奴霉素（micronomicin）、阿司米星（astromicin）等天然氨基苷類及丁胺卡那霉素（amikacin）、奈替霉素（netilmicin）等半合成氨基苷類。由于化學結(jié)構(gòu)相近，決定了這類抗生素具有一些共性。第一節(jié)氨基苷類抗生素的共性【藥理作用】雖然大多數(shù)抑制微生物蛋白質(zhì)合成的抗生素為抑菌藥，但氨基苷類抗生素卻可起到殺菌作用，屬靜止期殺菌藥。其殺菌作用具有如下特點：①殺菌作用呈濃度依賴性。②僅對需氧菌有效，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用強。③具有明顯的抗生素后效應（postantibioticeffect,PAE），即細菌與一定濃度的抗生素接觸一段時間后，將抗生素除去，細菌的生長仍有一段時間受到抑制。④具有初次接觸效應（firstexposureeffect，F(xiàn)EE），即指細菌首次接觸氨基苷類抗生素時，能被迅速殺死，當未被殺死的細菌再次或多次接觸同種抗生素時，其殺菌作用明顯降低。⑤在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。

Aminoglycosides對各種需氧革蘭陰性桿菌，如大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬及變形桿菌屬等具有強大抗菌活性；對沙雷菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動桿菌屬和嗜血桿菌屬也有一定抗菌作用；對淋球菌、腦膜炎球菌等革蘭陰性球菌作用較差；有些品種對綠膿桿菌、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬等有較強的抗菌作用。若aminoglycosides與β-lactams抗生素合用，對腸球菌屬、李斯德菌屬、草綠色鏈球菌和綠膿桿菌可獲協(xié)同作用?！咀饔脵C制】Aminoglycosides能作用于細菌體內(nèi)的核蛋白體，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成多個環(huán)節(jié)（Fig.42-1），并破壞細菌細胞膜的完整性。Aminoglycosides抗生素進入細胞內(nèi)后，與核蛋白體（ribosome）30S亞基結(jié)合，導致A位的破壞，進而：①阻止了氨酰t-RNA在A位的正確定位，尤其妨礙了甲硫氨酰t-RNA的結(jié)合，造成異常始動復合物（鏈霉素單體，streptomycinmonosome）堆積，干擾了功能性核蛋白體的組裝，抑制70S始動復合物的形成，抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段；②引起mRNA錯譯，導致核蛋白體復合物解開，翻譯過早終止，產(chǎn)生無意義肽鏈，從而抑制肽鏈延伸；或造成錯誤的氨基酸插入蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，導致合成異常的、無功能的蛋白質(zhì)；③阻礙終止因子與A位結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S亞基的解離，而抑制蛋白質(zhì)合成的終止；同時，導致細菌體內(nèi)的核蛋白體耗竭，核蛋白體循環(huán)受阻，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。另外，aminoglycosides抗生素通過離子吸附作用附著于細菌菌體表面，造成細胞膜缺損，使膜通透性增加；Aminoglycosides抗生素導致翻譯錯誤所形成的異常蛋白質(zhì)也可能插入細胞膜，增加膜的通透性。細胞膜通透性的增加，一方面增加aminoglycosides進入細胞內(nèi)的量，增強其抑制蛋白質(zhì)合成的作用；另一方面，使胞內(nèi)K+、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏。【耐藥性】細菌對氨基苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性的原因有：①產(chǎn)生修飾和滅活aminoglycosides抗生素的鈍化酶，使其分子中的氨基或羥基乙酰化、腺苷?；蛄姿峄蛊涫タ咕钚?，這是細菌產(chǎn)生耐藥性的主要機制（Fig.42-2）。這些鈍化酶的基因是經(jīng)質(zhì)粒（plasmid）介導合成的，這些質(zhì)粒廣泛傳播，大大限制了gentamicin等的臨床應用。不同類型的鈍化酶可滅活不同的aminoglycosides抗生素，其中有的酶對底物抗生素有它自己的特異性，故在aminoglycosides間可能不存在交叉耐藥性，但有的酶可滅活多種aminoglycosides抗生素，則這些aminoglycosides間可能存在交叉耐藥性。②膜通透性的改變：此機制可引起細菌對aminoglycosides非特異性耐藥，這一方面可能是由于外膜膜孔蛋白在表達或結(jié)構(gòu)上的改變，降低了細胞外膜對aminoglycosides的通透性;另一方面可能是由于改變了氧依賴性主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，減少了aminoglycosides與細菌30S亞基的結(jié)合，從而進一步減少了藥物經(jīng)細菌細胞膜的攝取。③抗生素靶位的修飾：由于細菌核蛋白體30S亞基上S12蛋白質(zhì)中一個氨基酸被替代，形成一個不能結(jié)合aminoglycosides（為streptomycin特有）的靶蛋白，致使rRNA對streptomycin的親和力降低而不能形成復合體?！倔w內(nèi)過程】

1．吸收Aminoglycosides抗生素的極性較大，脂溶性小，口服很難吸收，僅作腸道消毒用。全身給藥多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全，達峰時間約為0.5~1.5h。

2．分布Aminoglycosides抗生素的血漿蛋白結(jié)合率均較低，除streptomycin為35%以外，其他多在10%以下。Aminoglycosides抗生素雖呈堿性，但在組織內(nèi)主要分布在細胞外液。在大多數(shù)組織中濃度都較低，腦脊液中濃度不到1%，即使在腦膜發(fā)炎時也達不到有效濃度。而在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度較高，這可以解釋它們的腎臟毒性和耳毒性。

3．消除Aminoglycosides抗生素主要以原形經(jīng)腎小球濾過排泄，t1/2約為2~3h，腎功能衰竭病人可延長20~30倍以上，從而導致藥物蓄積中毒?！九R床應用】Aminoglycosides抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種頭孢菌素類和喹諾酮類藥物在臨床廣泛應用，但由于Aminoglycosides抗生素對綠膿桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長，所以，仍然被用于治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染，如腦膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、燒、創(chuàng)傷感染及骨關(guān)節(jié)感染等。Kanamycin、gentamicin、tobramycin、amikacin、netilmicin等不同aminoglycosides對上述感染的療效并無顯著差別，但對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴重感染，單獨應用aminoglycosides抗生素治療時可能療效不佳，此時需聯(lián)合應用其他對革蘭陰性桿菌具有強大抗菌活性的抗菌藥，如廣譜半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等?！静涣挤磻緼minoglycosides抗生素的主要不良反應是腎毒性和耳毒性，尤其在兒童和老人更易引起。毒性的產(chǎn)生與服藥劑量和療程有關(guān)，也隨藥物不同而異，甚至在停藥以后，也可出現(xiàn)不可逆的毒性反應。

1．耳毒性：耳毒性包括前庭功能障礙和耳蝸聽神經(jīng)損傷。前庭功能障礙表現(xiàn)為頭昏、視力減退、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟失調(diào)，其發(fā)生率依次為neomycin>kanamycin>streptomycin>gentamicin、amikacin、tobramycin>netilmicin。耳蝸聽神經(jīng)損傷表現(xiàn)為耳鳴、聽力減退和永久性耳聾，其發(fā)生率依次為neomycin>kanamycin>amikacin>gentamicin>tobramycin>streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接與其在內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高有關(guān)，可損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細胞的能量產(chǎn)生及利用，引起細胞膜上Na+，K+-ATP酶功能障礙，造成毛細胞損傷。臨床上應避免與高效利尿藥或順鉑（cisplatin）等其他有耳毒性的藥物合用。

2．腎毒性：Aminoglycosides抗生素主要以原形由腎臟排泄，并可通過細胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質(zhì)，故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生腎小管急性壞死，但一般不損傷腎小球。腎毒性通常表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿等，嚴重時可產(chǎn)生氮質(zhì)血癥和導致腎功能降低。腎功能減退可使aminoglycosides血漿濃度升高，這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。各種aminoglycosides抗生素的腎毒性取決于其在腎皮質(zhì)中的聚積量和其對腎小管的損傷能力，其發(fā)生率依次為neomycin>kanamycin>gentamicin>tobramycin>streptomycin>netilmicin。

3．神經(jīng)肌肉阻斷：最常見于大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應用后，也偶見于肌肉或靜脈注射后。其原因可能是藥物與Ca2+絡合，使體液內(nèi)的Ca2+含量降低，或與Ca2+競爭，抑制神經(jīng)末梢Ach的釋放，并降低突觸后膜對Ach敏感性，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷，引起呼吸肌麻痹，可致呼吸停止。腎功能減退、血鈣過低及重癥肌無力患者易發(fā)生，服用葡萄酸鈣和neostigmine能翻轉(zhuǎn)這種阻斷。不同aminoglycosides抗生素引起神經(jīng)肌肉麻痹的嚴重程度順序依次為neomycin>streptomycin>amikacin或kanamycin>gentamicin>tobramycin。

4．變態(tài)反應：少見皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫及剝脫性皮炎等。也可引起過敏性休克，尤其是streptomycin，應特別注意，一旦發(fā)生，應靜注adrenaline等搶救?！舅幬锵嗷プ饔谩緼minoglycosides抗生素與兩性霉素（amphotericin）、桿菌肽（bacitracin）、頭孢菌素（cephalothin）、多粘菌素（polymyxin）或萬古霉素（vancomycin）等合用能增加腎臟毒性。速尿（furosemide）等強效利尿藥能增加氨基苷類抗生素的耳毒性。苯海拉明（diphenhydramine）、敏克靜（meclozine）、布克力嗪（buclizine）等抗組胺藥可掩蓋aminoglycosides抗生素的耳毒性。Aminoglycosides抗生素能增強骨骼肌松弛藥及全身麻醉藥引起的肌肉松弛作用，可導致呼吸抑制。Gentamicin與苯乙福明（phenformine）合用可產(chǎn)生大量乳酸，釀成酸中毒。第二節(jié)各種氨基苷類抗生素的特點及應用鏈霉素（streptomycin）是用于臨床的第一個aminoglycosides抗生素，也是第一個用于治療結(jié)核病有效而且至今仍作為抗結(jié)核病的二線藥物，臨床常用其硫酸鹽。

Streptomycin口服吸收極少，肌肉注射吸收快，30~45min可達血藥峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率為35%。主要分布在細胞外液，容易滲入胸腔、腹腔、結(jié)核性膿腔和干酪化膿腔，并達有效濃度。不易透過血腦屏障，只有在患腦膜炎時才能進入腦脊液。90%streptomycin可經(jīng)腎小球濾過從尿中排出體外，其排泄速率可隨腎功能的減退或年齡的增加而逐漸減慢，如年輕患者的t1/2為2~3h，在年齡超過40歲的患者延長至9h，在腎功能衰竭的患者延長至50~110h，故應根據(jù)患者具體情況而調(diào)整用藥劑量。臨床主要首選用于治療兔熱病和鼠疫。也用于治療多重耐藥的結(jié)核病。與penicillin合用可治療溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌等引起的心內(nèi)膜炎。在aminoglycosides類抗生素中，streptomycin最易引起變態(tài)反應，以皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫較為多見。也可引起過敏性休克，通常于注射streptomycin后10min內(nèi)出現(xiàn)。streptomycin最常見的毒性反應為耳毒性，其前庭反應較耳蝸反應出現(xiàn)早，且發(fā)生率高。其次為神經(jīng)肌肉阻滯作用；少見腎毒性，其發(fā)生率較其他aminoglycosides抗生素低。妥布霉素（tobramycin）是1967年由鏈霉菌得到的抗生素，亦可從kanamycinB脫氧制備，臨床制劑為其硫酸鹽。

Tobramycin對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬及綠膿桿菌等的抗菌作用強，而且對耐gentamicin的綠膿桿菌仍然有效。因此適合于治療綠膿桿菌所致的各種感染，通常與能抗綠膿桿菌的penicillins或cephalosporins類藥物合用。Tobramycin對其他革蘭陰性桿菌的抗菌活性不如gentamicin，一般不作為首選藥物?？捎糜诿舾芯孪潞粑栏腥?、腹腔感染、骨和軟組織感染、復雜尿路感染、菌血癥及腦膜炎等。不良反應也主要表現(xiàn)為耳毒性和腎毒性，但均較gentamicin輕。亦可引起惡心、嘔吐、血清轉(zhuǎn)氨酶升高等，偶見神經(jīng)肌肉接頭阻滯和二重感染?？敲顾兀╧anamycin）是1957年由鏈霉菌得到的抗生素，含有kanamycinA，B，C三種成分，以kanamycinA為主，臨床用其硫酸鹽。

Kanamycin對多數(shù)常見革蘭陰性菌和結(jié)核桿菌有效，曾被廣泛用于各種腸道革蘭陰性桿菌感染，但自70年代已逐漸被gentamicin、tobramycin等取代。目前還作為第二線抗結(jié)核病藥應用，但也不常用。也可口服用于肝昏迷的輔助治療，可減少腸內(nèi)產(chǎn)氨菌數(shù)。耳毒性是kanamycin最重要的不良反應，其次為腎毒性，也可引起神經(jīng)肌肉接頭阻滯、味覺喪失、感覺異常、視覺異常等。大觀霉素（spectinomycin）的主要特點是對淋球菌抗菌作用很強，主要用于對β-lactams或quinolones耐藥、不能耐受或過敏的淋病患者。新霉素（neomycin）屬廣譜抗生素，臨床用其硫酸鹽。Neomycin口服很少吸收，故可口服用于腸道感染或腸道消毒。也可局部應用治療敏感細菌引起的皮膚、粘膜和眼部感染。慶大霉素（g