抗生素基礎(chǔ)知識演示文稿

抗生素基礎(chǔ)知識演示文稿當(dāng)前第1頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)（優(yōu)選）抗生素基礎(chǔ)知識當(dāng)前第2頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)目錄細(xì)菌（大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)、細(xì)胞壁的功能、G+、G-、致病菌）感染細(xì)菌耐藥性及機(jī)制抗生素的概念及發(fā)展抗生素常用語抗生素作用機(jī)制及分類幾種常見致病菌感染的抗生素選擇當(dāng)前第3頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)菌細(xì)菌是一類有細(xì)胞壁的單細(xì)胞原核細(xì)胞型微生物，有無性二分裂法繁殖。多數(shù)細(xì)菌15~20分鐘即可繁殖一代。各種細(xì)菌在一定的環(huán)境條件下，有相對恒定的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，同一種細(xì)菌的細(xì)胞聚集群體有相似的形態(tài)特征。當(dāng)前第4頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)菌的大小不同中的細(xì)菌大小不一，同種細(xì)菌也可因生活環(huán)境和菌齡的不同而有所差異。多數(shù)球菌的直徑為1.0微米(μm)左右，桿菌為1~5μm×0.5~1.0μm細(xì)菌的測量單位：微米(μm)當(dāng)前第5頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)形態(tài)與結(jié)構(gòu)細(xì)菌的大小與形態(tài)微米(μm)球菌桿菌螺形菌細(xì)菌的基本形態(tài)和排列方式弧菌螺菌球桿菌鏈桿菌葡萄球菌雙球菌鏈球菌當(dāng)前第6頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)菌的結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)特殊結(jié)構(gòu)：莢膜、鞭毛、菌毛、芽胞細(xì)菌的結(jié)構(gòu)當(dāng)前第7頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)菌細(xì)胞壁的基本結(jié)構(gòu)與主要功能

細(xì)胞壁的位置：在細(xì)菌細(xì)胞膜的外層，是堅(jiān)韌而有彈性的結(jié)構(gòu)。細(xì)胞壁上的微孔：水和直徑小于1nm的可溶性分子可自由通過，與細(xì)菌膜共同完成體內(nèi)外的物質(zhì)交換。細(xì)胞壁的主要化學(xué)成分：肽聚糖（粘肽），為細(xì)菌細(xì)胞壁所特有，也是G+菌和G-菌細(xì)胞壁的共同成分，但其含量多少及肽鏈性質(zhì)有所不同。主要功能：保護(hù)細(xì)菌，支持細(xì)菌膜使其承受胞內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓，使細(xì)菌避免破裂和變形。當(dāng)前第8頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)胞壁特殊組分：G+菌特有成分及主要功能壁磷壁酸膜磷壁酸磷壁酸膜磷壁酸壁磷壁酸形態(tài)與結(jié)構(gòu)可達(dá)50層當(dāng)前第9頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)

脂蛋白脂多糖脂質(zhì)雙層形態(tài)與結(jié)構(gòu)特殊組分：外膜微孔蛋白肽聚糖G-菌特有成分及主要功能外膜有通透屏障作用，使抗生素不易達(dá)到其作用靶部位。當(dāng)前第10頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)胞壁革蘭陽性菌革蘭陰性菌厚度厚，15-80nm薄，10-15nm肽聚糖交聯(lián)度高，較堅(jiān)韌低，較疏松肽聚糖層數(shù)多（可多達(dá)50層）少（1-3層）肽聚糖含量占細(xì)胞壁干重

50%-80%占細(xì)胞壁干重

5%-20%脂類含量少，約1%-4%多，約11%-22%磷壁酸有無外膜毒素?zé)o多產(chǎn)外毒素有多產(chǎn)內(nèi)毒素形態(tài)與結(jié)構(gòu)G+菌與G-菌細(xì)胞壁的比較當(dāng)前第11頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)已知細(xì)菌有1600多種，致病菌約260多種；常見病原菌約20多種；毒力侵襲力：毒素：指細(xì)菌突破機(jī)體的防御機(jī)能，在體內(nèi)定居、繁殖及擴(kuò)散、蔓延的能力。構(gòu)成侵襲力的主要物質(zhì)有細(xì)菌的酶、莢膜及其他表面結(jié)構(gòu)物質(zhì)。細(xì)菌毒素（Toxin）按其來源、性質(zhì)和作用的不同，可分為外毒素和內(nèi)毒素兩大類。致病菌當(dāng)前第12頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)感染病原菌在一定條件下侵入機(jī)體，與機(jī)體相互作用，并產(chǎn)生病理生理過程稱為感染（Infection）或傳染。感染的來源外源性感染：來自宿主體外的病原菌所引起的感染。內(nèi)源性感染：寄生于人體內(nèi)的少數(shù)細(xì)菌，當(dāng)機(jī)體免疫力減低時(shí)，或者由于外界因素的影響，引起體內(nèi)正常菌群失調(diào)，由此而造成的感染當(dāng)前第13頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)隱性感染：當(dāng)機(jī)體有較強(qiáng)的免疫力，或入侵的病原菌數(shù)量不多，毒力較弱時(shí)，感染后對人體損害較輕，不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀。顯性感染：病原微生物暫時(shí)取得了優(yōu)勢地位，機(jī)體又不能維護(hù)其內(nèi)部環(huán)境的的相對穩(wěn)定性，機(jī)體組織細(xì)胞就會受到一定程度的損害，表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，稱為顯性感染。過程可分為潛伏期、發(fā)病期及恢復(fù)期。帶菌狀態(tài)：在隱性感染或傳染痊愈后，病菌在體內(nèi)繼續(xù)存在，并不斷排出體外，形成帶菌狀態(tài)。但無臨床癥狀。感染的類型當(dāng)前第14頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)顯性感染臨床上按病情緩急分為感染和慢性感染；按感染的部位分為局部感染和全身感染。全身感染1.菌血癥：病原菌自局部病灶不斷地侵入血流中，但受到體內(nèi)免疫作用，不能在血流中大量生長繁殖。2.毒血癥：病原菌在局部生長繁殖過程中，細(xì)菌不侵入血流，產(chǎn)生的毒素進(jìn)入血流，引起獨(dú)特的中毒癥狀3.敗血癥：病原菌不斷侵入血流，并在血流中大量繁殖，釋放毒素，造成機(jī)體嚴(yán)重?fù)p害，引起全身中毒癥狀4.膿毒血癥：化膿性細(xì)菌引起敗血癥時(shí)，由于細(xì)菌隨血流擴(kuò)散，在全身多個(gè)器官（如肝、肺、腎等）引起多發(fā)性化膿病灶。當(dāng)前第15頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)院內(nèi)感染醫(yī)院內(nèi)獲得性感染，罹患率：中國9．7％，美國5％，世界各國3％—17％左右。

當(dāng)前第16頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)醫(yī)院內(nèi)感染原因

(1)隨著抗菌藥物在臨床上日益而廣泛應(yīng)用和不合理濫用。造成菌群失調(diào)，不敏感菌異常增殖。

(2)臟器移植，HIV感染，免疫功能低下，人工瓣膜，體內(nèi)異物，導(dǎo)管介入等。

當(dāng)前第17頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)菌耐藥性的問題細(xì)菌耐藥：抗生素對細(xì)菌由敏感變成不敏感，由有效變成無效。即又稱作細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥。細(xì)菌能獲得對抗生素殺菌作用的耐藥性耐藥細(xì)菌是其遺傳基因上發(fā)生變化而變得對抗生素的作用不敏感在過去20年中，眾多的致病菌對大批抗生素產(chǎn)生耐藥性，這給嚴(yán)重感染的成功治療帶來極大的挑戰(zhàn)．當(dāng)前第18頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)菌耐藥的機(jī)制產(chǎn)生滅活酶改變胞漿膜通透性改變靶部位當(dāng)前第19頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)當(dāng)前第20頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)當(dāng)前第21頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)當(dāng)前第22頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)嚴(yán)重的耐藥菌成為臨床難題

G＋：耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、腸球菌（MRSE）等；

G-：綠膿桿菌（銅綠假單胞菌）、大腸桿菌等。

當(dāng)前第23頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)抗生素，原稱抗菌素。是由微生物在生長繁殖過程中產(chǎn)生的一種二級代謝產(chǎn)物，是一種能在低濃度下具有抑制或殺死其他微生物作用的化學(xué)物質(zhì)。抗生素不僅對細(xì)菌、霉菌等有抑殺作用而且對螺旋體、衣原體、支原體等其他致病微生物及惡性腫瘤也有良好的抑殺作用?？股馗拍町?dāng)前第24頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)

1929年英國學(xué)者弗萊明（AlexanderFleming）首先發(fā)現(xiàn)了青霉素，開始人類使用抗生素的歷史。抗生素的發(fā)展當(dāng)前第25頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)

194O年，英國牛津大學(xué)的病理學(xué)家弗勞雷(Florey)和生物化學(xué)家錢恩(Chain)分離提純青霉素成功，開創(chuàng)了抗生素化學(xué)治療的新紀(jì)元。

50年代:發(fā)現(xiàn)鏈霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、紅霉素、卡那霉素、利福霉素。當(dāng)前第26頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)

60年代:1959年英國Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。

90年代--現(xiàn)在:針對細(xì)菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻β-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥，以及對新用法的研究。

80年代:第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。

70年代:頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉素。當(dāng)前第27頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)天然抗生素：完全從微生物培養(yǎng)液中提取。合成抗生素、半合成抗生素：完全用人工合成或部分人工合成?？咕V：一種或一類抗生素（或抗菌藥物）所能抑制（或殺滅）微生物的類、屬、種范圍?？股爻Ｓ眯g(shù)語當(dāng)前第28頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)a.最低抑菌濃度（MIC）：

能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度b.最低殺菌濃度（MBC）：

能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度。c.抗生素后效應(yīng)（PAE）:

抗生素與細(xì)菌短暫接觸后，在一定時(shí)間內(nèi)仍然對細(xì)菌生長產(chǎn)生持續(xù)抑制作用。

抗菌活性:指藥物抑制或殺滅微生物的能力。當(dāng)前第29頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)吸收過程——分布過程——代謝過程——排泄過程

給藥途徑組織體液排泄途徑抗菌藥物的體內(nèi)過程：當(dāng)前第30頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)抗生素的作用機(jī)制抑制核酸代謝抑制蛋白質(zhì)合成影響胞漿膜的通透性抗葉酸代謝抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成當(dāng)前第31頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)抗葉酸代謝磺胺類(PABA的類似物)與甲氧芐啶（TMP）可分別抑制二氫葉酸合成酶與二氫葉酸還原酶，妨礙葉酸代謝，最終影響核酸合成，從而抑制細(xì)菌的生長和繁殖。當(dāng)前第32頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)細(xì)菌細(xì)胞壁主要結(jié)構(gòu)成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重復(fù)交替聯(lián)結(jié)而成。抗生素可通過抑制有關(guān)酶系阻礙N-乙酰胞壁酸的形成，青霉素等的作用靶位是胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），表現(xiàn)為抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，從而阻礙了交叉聯(lián)接。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成當(dāng)前第33頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)影響胞漿膜的通透性細(xì)菌胞漿膜主要是由類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的一種半透膜，具有滲透屏障和運(yùn)輸物質(zhì)的功能。某些抗生素具有表面活性物質(zhì)，能選擇性地與細(xì)菌胞漿膜中的磷酯結(jié)合；有些則僅能與真菌胞漿膜中固醇類物質(zhì)結(jié)合。它們均能使胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核苷酸、氨基酸、糖和鹽類等外漏，從而使細(xì)菌死亡。當(dāng)前第34頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)抑制蛋白質(zhì)合成多種抗生素能抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，但作用點(diǎn)有所不同。①能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）。②能與核蛋白體30S亞基結(jié)合而抑菌的抗生素（如四環(huán)素）能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。③能與30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類抗生素（鏈霉素等）。它們的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過程，因而具有殺菌作用。當(dāng)前第35頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)抑制核酸代謝喹諾酮類藥物能抑制DNA螺旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶－Ⅱ），阻止DNA的合成。利福平能抑制以DNA為模板的RNA多聚酶。當(dāng)前第36頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)常用抗生素

1.－內(nèi)酰胺類2.氨基糖甙類

3.大環(huán)內(nèi)脂類4.四環(huán)素類

5.喹諾酮類6.氯霉素類

7.多肽類8.其他當(dāng)前第37頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)β－內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類當(dāng)前第38頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)β－內(nèi)酰胺類抗生素頭孢菌素類當(dāng)前第39頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)氨基糖甙類抗生素當(dāng)前第40頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素當(dāng)前第41頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)四環(huán)素類抗生素當(dāng)前第42頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)喹諾酮類抗生素當(dāng)前第43頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)喹諾酮類抗生素特點(diǎn)抗菌作用強(qiáng)，尤對G-桿菌強(qiáng)，對葡萄球菌和銅綠假單孢菌具中度作用，對肺鏈、腸球菌和厭氧菌作用較差。但新喹諾酮類如司巴沙星、妥舒沙星、可樂必妥等對肺鏈、腸球菌、厭氧菌的作用較強(qiáng)，更新喹諾酮類對衣原體和支原體也有效。T1/2較長（3~12h），蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)組織分布廣小兒和孕婦不宜使用，嚴(yán)重腦動脈硬化和癲癇患者慎用當(dāng)前第44頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)特點(diǎn)抗菌譜廣組織穿透力強(qiáng)肺組織中濃度高當(dāng)前第45頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)注意交叉耐藥嚴(yán)重不良反應(yīng)骨骼發(fā)育，致畸，神經(jīng)系統(tǒng)當(dāng)前第46頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)多肽類和氯霉素類抗生素當(dāng)前第47頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)青霉素基本結(jié)構(gòu)1975年美國哈佛大學(xué)伍多瓦托教授提出了將青霉素和頭孢菌素的骨架進(jìn)行組合的青霉烯（penem）一定會有很強(qiáng)抗菌活性的假說頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)碳青霉烯——非典型β－內(nèi)酰胺抗生素7ACA當(dāng)前第48頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)碳青霉烯Carbopenem亞胺培南Imipenem帕尼培南Panipenem美羅培南Meropenem1985年上市，單獨(dú)用藥時(shí)受腎脫氫肽酶（DHP-I）降解失活，與DHP-I抑制劑西司他?。╟ilastatin）合用1993年上市，單用有腎毒性，與腎保護(hù)劑倍他米隆（betamipron）合用1994年上市，第一個(gè)可單獨(dú)給藥的1β–甲基碳青霉烯類抗生素。比阿培南Biapenem日本Lederle公司研制中當(dāng)前第49頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)幾種常見致病菌感染的抗生素選擇當(dāng)前第50頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)肺炎球菌（G+需氧球菌）肺炎首選青霉素，劑量為80萬U肌注，2/日，療程7-10d。靜脈用藥時(shí)每日劑量240-480萬U。有明顯并發(fā)癥病人劑量可在1200-1800U/d對青霉素過敏的病人，可選擇紅霉素（250mg，1次/6h）或萬古霉素（500mg，1次/12h）并發(fā)腦膜炎者，加用氯霉素。四環(huán)素、氨基甙類多耐藥，不作為常規(guī)選用藥物當(dāng)前第51頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)肺炎支原體肺炎紅霉素為首選藥物，四環(huán)素也有效疑為肺炎支原體肺炎，難與軍團(tuán)菌肺炎或肺炎鏈球菌肺炎鑒別時(shí)，首選紅霉素當(dāng)前第52頁\共有57頁\編于星期一\0點(diǎn)金黃色葡萄球菌（G+需氧球菌）肺炎首選對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的新型半合成青霉素或第一代頭孢菌素，如苯唑西林1-2g，1次/4h，肌注或靜滴；頭孢菌素類可選用頭孢唑林。嚴(yán)重金葡菌感染應(yīng)聯(lián)合用藥，一般二聯(lián)即可，即在首選藥基礎(chǔ)上加紅霉素、丁胺卡那霉素等金葡菌與G-桿菌混合感染的嚴(yán)重病例可選用或聯(lián)用：第三代頭孢菌素，其他β-內(nèi)酰胺類（特美丁、奧格門汀、舒氨新），氟喹諾酮類MRSA首選萬古霉素，1g，2/日靜滴療程不定，無并發(fā)癥者至少10-14d；有空洞性病灶或膿胸的病人為4-6周；繼發(fā)于心內(nèi)膜炎者為6周或更長。當(dāng)