第十章-孤獨(dú)癥及其遺傳學(xué)研究課件

孤獨(dú)癥及其遺傳學(xué)研究世界孤獨(dú)癥覺(jué)醒日

（worldautismawarenessday）聯(lián)合國(guó)大會(huì)2007年12月24日通過(guò)決議，從2008年起，將每年的4月2日定為“世界孤獨(dú)癥覺(jué)醒日”，以提高人們對(duì)于孤獨(dú)癥及相關(guān)研究的關(guān)注。孤獨(dú)癥已成為兒童疾病之首,超過(guò)兒童腫瘤,白血病,艾滋病,糖尿病發(fā)生率總和。孤獨(dú)癥已成為需要緊急關(guān)注的全球公共健康問(wèn)題。1943年,Leokanner

首次描述了這一病癥，并提出了“autism”這一名稱。Autism:源自auto，即自我。autism在精神病學(xué)中的意思是孤獨(dú)退縮與自我專注。孤獨(dú)癥屬于廣泛性發(fā)育障礙的一種。臨床表現(xiàn)為社會(huì)交往障礙、言語(yǔ)發(fā)育障礙、興趣范圍狹窄與刻板重復(fù)的行為方式為基本特征。概念流行病學(xué)患病率：首次由VictorLotter（1966）在英國(guó)倫敦對(duì)8-10歲兒童的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)4.5/萬(wàn)兒童。其后相當(dāng)一個(gè)時(shí)期其他大多數(shù)患病率的報(bào)道亦認(rèn)為4-5/萬(wàn)兒童。但近些年來(lái)，患病率有增高趨勢(shì)，約為10/萬(wàn)兒童。2007年在美國(guó)14個(gè)州所作的調(diào)查,發(fā)現(xiàn)每150個(gè)兒童中就有一個(gè)罹患孤獨(dú)癥譜系障(男童高達(dá)1/94)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)有60-180萬(wàn)的孤獨(dú)癥患兒。也有學(xué)者認(rèn)為目前中國(guó)可能有150萬(wàn)-780萬(wàn)的孤獨(dú)癥患者。2001年全國(guó)0～6歲殘疾兒童抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，孤獨(dú)癥在0～6歲殘疾兒童致殘?jiān)蛑姓紦?jù)首位，高達(dá)78%。流行病學(xué)75%的患兒智力低下，成年后依然有50-70%的患者社會(huì)適應(yīng)不良，生活不能自理，終生需要照顧，從而成為社會(huì)和家庭的巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，照顧每個(gè)孤獨(dú)癥患者的終身費(fèi)用將高達(dá)350-500萬(wàn)美元。2008年美國(guó)政府將額外花費(fèi)75億美元用于教育和看護(hù)這些孤獨(dú)癥患者。流行病學(xué)ForthemillionsofAmericanswhoselivesareaffectedbyautism,todayisadayofhope.TheCombatingAutismActof2006willincreasepublicawarenessaboutthisdisorderandprovideenhancedfederalsupportforautismresearchandtreatment.Bycreatinganationaleducationprogramfordoctorsandthepublicaboutautism,thislegislationwillhelpmorepeoplerecognizethesymptomsofautism.Thiswillleadtoearlyidentificationandintervention,whichiscriticalforchildrenwithautism.IamproudtosignthisbillintolawandconfidentthatitwillserveasanimportantfoundationforourNation'seffortstofindacureforautism.---PresidentGeorgeW.Bush,12/19/06臨床癥狀

A君與S小姐均為大學(xué)畢業(yè)，自由戀愛(ài)結(jié)婚，婚后生活美滿。結(jié)婚第二年得子，更是給小家庭平添了無(wú)數(shù)的歡樂(lè)與激動(dòng)?？墒呛镁安婚L(zhǎng)，他們逐漸發(fā)現(xiàn)自己的孩子跟別的孩子相比，有許多奇怪的地方。2歲時(shí)還不會(huì)說(shuō)完整的句子，3歲進(jìn)幼兒園后很少和其他兒童一起玩耍。他不象其他小朋友那樣會(huì)伸出手讓父母抱，也不喜歡父母或小孩接近，一個(gè)人獨(dú)處反而自在。他不會(huì)結(jié)交小朋友，不會(huì)與大家一起玩捉迷藏和過(guò)家家的游戲，常常一個(gè)人躲在墻角玩一塊絨布.他對(duì)一般孩子都會(huì)特別喜愛(ài)的玩具一點(diǎn)都不感興趣，卻喜歡玩圓圓的瓶蓋、化妝品瓶，他好在眼前反復(fù)扭動(dòng)手指或撥動(dòng)玩具汽車(chē)的輪子，對(duì)電視廣告、天氣預(yù)報(bào)也特別著迷，時(shí)不時(shí)還反復(fù)念叨這些從電視上看到的東西，但只是機(jī)械地重復(fù)。叫他的名字也不作反應(yīng)，對(duì)大人的吩咐不理解，所以父母起先誤以為他耳聾了，帶他去醫(yī)院檢查，聽(tīng)力卻是正常的。他頑固地堅(jiān)持生活環(huán)境和方式原樣不變，如作變動(dòng)就煩躁和尖叫撞頭。至今尚要大人喂飯，由大人照料他的大小便和日常生活。臨床癥狀社會(huì)交往障礙：不能與他人建立正常的人際交往方式。嬰兒：沒(méi)有目光對(duì)視，缺乏擁抱、愛(ài)撫的渴望甚至拒絕幼兒：不喜歡一起玩耍，做游戲言語(yǔ)障礙：語(yǔ)言發(fā)育明顯落后

兩三歲時(shí)：不能說(shuō)出有意義的單詞四五歲時(shí)：錯(cuò)用代詞，無(wú)義語(yǔ)句

語(yǔ)句單調(diào)，缺乏聲調(diào)變化和感情不會(huì)主動(dòng)提問(wèn)、攀談模仿語(yǔ)言，刻板重復(fù)語(yǔ)言臨床癥狀興趣范圍狹窄和刻板的行為模式：

喜歡玩耍一些非玩具性的物品：一段廢鐵絲，一個(gè)瓶蓋，轉(zhuǎn)動(dòng)的洗衣機(jī)固執(zhí)的要求日常活動(dòng)程序不變臨床癥狀智力障礙：75%-80%合并智力低下。

智力損害模式具有特征性，即發(fā)展不平衡。操作性智商較言語(yǔ)性智商高?！鞍装V天才”感知覺(jué)障礙：視覺(jué)，聽(tīng)覺(jué)，觸覺(jué)，痛覺(jué)其他精神和神經(jīng)癥狀：注意缺陷和多動(dòng)癥狀，抽動(dòng)，癲癇，強(qiáng)迫，自傷，沖動(dòng)等行為臨床癥狀(1)遺傳因素:已經(jīng)得到肯定病因及發(fā)病機(jī)制(2)圍產(chǎn)期因素：國(guó)外許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患兒有較高圍產(chǎn)期并發(fā)癥，包括妊娠三個(gè)月內(nèi)的出血、胎兒窘迫、出生時(shí)評(píng)分較低等。國(guó)內(nèi)李素水、楊曉玲等（1998）對(duì)孤獨(dú)癥、精神發(fā)育遲滯、和正常兒童各80名（均男70例，女10例）進(jìn)行圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素的對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥組和精神發(fā)育遲滯組有較高的孕產(chǎn)期并發(fā)癥，前者以孕期病毒感染、難產(chǎn)為多，后者以母孕齡高、先兆流產(chǎn)為常見(jiàn)。雖然許多研究認(rèn)為孕產(chǎn)期合并癥可能與孤獨(dú)癥有關(guān)，但兩者關(guān)系不清楚，且不具備說(shuō)明兩者關(guān)系的特異性證據(jù)。病因及發(fā)病機(jī)制(3)神經(jīng)解剖及影象學(xué)研究發(fā)現(xiàn):

大約15%的孤獨(dú)癥患兒其側(cè)腦室擴(kuò)大。MRI研究發(fā)現(xiàn)90%孤獨(dú)癥患者新小腦在Ⅵ和Ⅶ葉的蒲肯野氏細(xì)胞與粒細(xì)胞減少。還有研究報(bào)告男性孤獨(dú)癥局部腦血流圖顯示左右側(cè)灰質(zhì)血流量低，灰質(zhì)血流量類型與智商之間有關(guān)，而腦的葡萄糖代謝率彌漫性升高的又與正常對(duì)照組有大量重疊，因此其意義尚難確定。病因及發(fā)病機(jī)制(4)神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)遞質(zhì):

研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者的單胺系統(tǒng),如五羥色胺和兒茶酚胺發(fā)育不成熟。松果體-丘腦下部-垂體-腎上腺異常，導(dǎo)致五羥色胺，類啡肽增加，促腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少。有研究提示高血清素可能是某些孤獨(dú)癥亞型的標(biāo)記。氟哌啶醇是一種多巴胺受體阻滯劑，使用它能有效地減少某些孤獨(dú)癥兒童的刻板和多動(dòng)行為，或許能以CNS的多巴胺假說(shuō)解釋孤獨(dú)癥的行為表現(xiàn)。發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患兒和鴉片中毒者之間某些行為表現(xiàn)相似，運(yùn)用阿片類拮抗劑鈉曲酮治療有效。在小樣本研究中可見(jiàn)血中β-內(nèi)啡呔的升高。病因及發(fā)病機(jī)制(5)感染及免疫學(xué)假說(shuō)：孤獨(dú)癥兒童中涉及皰疹、單純性腦炎和巨細(xì)胞病毒感染率較高，但無(wú)論如何，至今尚無(wú)更多的研究能夠證實(shí)。

MMR疫苗與孤獨(dú)癥的關(guān)系？？？----無(wú)關(guān)！?。?/p>

病因及發(fā)病機(jī)制治療及預(yù)后病程呈逐步改善的過(guò)程，但是目前尚無(wú)法治愈。預(yù)后不佳，約有10%的患者成人后可以正常的生活，工作；20%的患者有一定的獨(dú)立能力，但不能勝任工作；約70%的患者無(wú)法獨(dú)立生活。社會(huì)適應(yīng)不良，表現(xiàn)為語(yǔ)言表達(dá)能力差，自傷行為，破壞行為，攻擊行為，恐怖情緒等。

治療及預(yù)后無(wú)特異性藥物治療方法，教育和訓(xùn)練是最主要和有效的治療方法。目標(biāo)是促進(jìn)患者的語(yǔ)言發(fā)育，提高社會(huì)交往能力，掌握基本生活技能和學(xué)習(xí)技能。早期語(yǔ)言和行為等方面的干預(yù)性訓(xùn)練能有效地改善患兒癥狀。如果及時(shí)接受干預(yù)性治療和訓(xùn)練，三成以上的兒童能很好地融入社會(huì)，生活自理。然而，目前孤獨(dú)癥是根據(jù)病人的臨床行為表現(xiàn)而進(jìn)行診斷的，大多數(shù)患兒的臨床診斷時(shí)間在8歲左右,缺乏有效的早期篩查和診斷手段,因而錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)期而導(dǎo)致終身殘疾。遺傳學(xué)研究到目前為止，對(duì)孤獨(dú)癥的病因、發(fā)病機(jī)制尚不清楚。其中遺傳因素在其發(fā)病中起到重要作用的觀點(diǎn)已得到國(guó)際研究界的公認(rèn)，遺傳度為0.7-0.9。雙生子研究：孤獨(dú)癥同卵雙生子(MZ)的同病率為60％-90％，而異卵雙生子(DZ)的同病率僅為0％-10％家系研究：孤獨(dú)癥同胞患病率為3%-5%，是一般人群的50-100倍

遺傳學(xué)研究遺傳模式：孤獨(dú)癥是一種多基因遺傳病，疾病的發(fā)生受多個(gè)基因控制，單個(gè)基因?qū)膊〉呢暙I(xiàn)是微小的分子遺傳學(xué)研究方法連鎖分析（LinkageAnalysis）關(guān)聯(lián)研究（AssociationStudy）1999年，IMGSAC首次對(duì)99個(gè)孤獨(dú)癥家系進(jìn)行了全基因組掃描。結(jié)果顯示，7號(hào)染色體長(zhǎng)臂D7S530和D7S684之間的區(qū)域與孤獨(dú)癥相連鎖，多點(diǎn)MLS在全部99個(gè)家系中為2.53，在66個(gè)英國(guó)家系中為3.55。隨后，Risch，Philippe，CLSA，IMGSAC，Auranen，Badner，Shao，Alarcon等也進(jìn)行了連鎖分析，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與孤獨(dú)癥相連鎖的區(qū)域，其中一些區(qū)域在不同組間得到重復(fù)驗(yàn)證。連鎖研究連鎖研究至少在兩個(gè)獨(dú)立研究中得到重復(fù)的連鎖區(qū)域：

2q,3q25–27,3p25,6q14–21,7q31–36and17q11–21關(guān)聯(lián)研究候選基因研究（CandidateGeneStudies）確定對(duì)疾病易感性貢獻(xiàn)度小的“常見(jiàn)”變異（determinewhethercommonvariantsconfersmallincrementsofriskfordisease）確定對(duì)疾病易感性起主要作用的“罕見(jiàn)”突變（identifyrarefunctionalmutationsinageneofmajoreffect）FOXP2與孤獨(dú)癥位于7q31，在人腦中高表達(dá)是一個(gè)廣泛轉(zhuǎn)錄因子，屬于FOX轉(zhuǎn)錄因子家族FOX家族在胚胎發(fā)育過(guò)程中起著關(guān)鍵性的調(diào)控作用，基因的突變與許多人類疾病相關(guān)一個(gè)具有嚴(yán)重語(yǔ)言障礙的三代大家系患病成員中(KE家系)FOXP2基因第14外顯子的一個(gè)堿基突變，導(dǎo)致它所編碼的氨基酸改變。這段序列屬于ForkheadDNA結(jié)合域。這是FOXP2基因上的一段高度保守序列，在蛋白質(zhì)功能中發(fā)揮重要的作用。

Nature2001FOXP2與孤獨(dú)癥FOXP2與孤獨(dú)癥影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，KE家系中患病成員的腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，KE家系中患病成員的腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常。磁共振成像（MRI）研究發(fā)現(xiàn)患者的雙側(cè)尾狀核、額下回和小腦灰質(zhì)密度降低，顳平面灰質(zhì)密度升高。正電子發(fā)射層描（PET）研究發(fā)現(xiàn)患者的額葉功能異常

ProcNatAcad

Sci1998HumBrainMapp2003

一個(gè)與KE家系有著相似語(yǔ)言障礙的個(gè)體染色體發(fā)生易位t(5;7)(q22;q31.2)，染色體斷點(diǎn)正好位于FOXP2基因第3外顯子和第4外顯子之間

Nature2001

FOXP2與孤獨(dú)癥Newbery、Wassink和Gauthier等人在孤獨(dú)癥患者中先后掃描了FOXP2基因的外顯子區(qū)域，并對(duì)數(shù)個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行了分析，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)連鎖或關(guān)聯(lián)

Li等在日本孤獨(dú)癥患者中進(jìn)行FOXP2基因的病例-對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)第15內(nèi)含子上的一個(gè)SNP與孤獨(dú)癥相關(guān)聯(lián)FOXP2與孤獨(dú)癥Neuroligins

編碼位于突觸后膜上的細(xì)胞粘附分子，在功能性突觸形成中發(fā)揮重要作用。Neuroligins

是一個(gè)蛋白質(zhì)家族，在人類染色體上有5個(gè)基因：NLGN1(3q26),NLGN2(17p13),NLGN3(Xq13),NLGN4(Xp22.3)andNLGN4Y(Yq11.2)Neuroligins與孤獨(dú)癥Xp22.3:

在3個(gè)女性孤獨(dú)癥患者中有缺失Xq13-21:

在2個(gè)獨(dú)立的全基因組連鎖研究中顯示為陽(yáng)性結(jié)果Neuroligins與孤獨(dú)癥ScreeningformutationsinNLGN3,NLGN4andNLGN4Yin36pairsofaffectedsiblingsand122trioswithASD.-Jamainetal.NatGenet.2003SHANK3與孤獨(dú)癥SHANK3是位于突觸后膜上的骨架蛋白質(zhì)，是構(gòu)成胞質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)的主要成分(PSD)。SHANK3與NLGN相結(jié)合。細(xì)胞遺傳學(xué)異常：22q13.3微缺失綜合征MutationsofthesynapticscaffoldingproteinSHANK3areassociatedwithautismspectrumdisorders.-Durandetal.NatGenet.2007-Craigetal.CurrentOpinioninNeurobiology.2007基因組醫(yī)