藥理學章抗動脈粥樣硬化藥課件

藥理學章抗動脈粥樣硬化藥文檔ppt血脂以膽固醇酯（CE）和TG為核心，外包Ch和磷脂構成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結合，形成脂蛋白溶于血漿進行轉運與代謝。

脂蛋白分類：乳糜微粒CM（chylomicron，小于0.95

）；極低密度脂蛋白VLDL（verylowdensitylipoprotein，0.95～1.006

）；低密度脂蛋白LDL（lowdensitylipoprotein，1.006～1.063

）；高密度脂蛋白HDL（highdensitylipoprotein，1.063～1.21

）中間密度脂蛋白IDL（intermediatedensitylipoprotein）

高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白脂質發(fā)生率ⅠCM↑TC↑,TG↑↑↑罕見ⅡaLDL↑TC↑↑常見ⅡbVLDL,LDL↑TC↑↑TG↑↑常見ⅢIDL↑TC↑↑TG↑↑少見ⅣVLDL↑TG↑↑常見ⅤCM,VLDL↑TC↑TG↑↑↑不常見各種脂蛋白的主要成分和功能1、乳糜微粒(CM)，主要為TG,占85%功能：轉運外源性TG和CH2、極低密度脂蛋白VLDL，55%TG功能：轉運內源性TG到周圍組織3、低密度脂蛋白LDL，主成分：膽固醇酯（37%）和ApoB功能：將內源性CH轉運到周圍組織細胞4、高密度脂蛋白HDL主成分：較多的ApoA,少量ApoC，CH和CE

功能：外周組織的CH轉運到肝分解代謝，即逆向轉運。

高脂血癥：高脂蛋白血癥，血漿中LDL和VLDL增多。原發(fā)性：家族性繼發(fā)性：常見糖尿病、腎病綜合征、慢性肝病等血漿中VLDL、IDL、LDL及apoB濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。HDL、apoA濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。一、主要降低TC和LDL的藥物（一）他汀類（statins）羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶:合成Ch中的限速酶，催化HMG-CoA生成甲羥戊酸（MVA）1976年從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現美伐他汀，不良反應重而未用1979年從紅曲霉菌發(fā)現monacolinK，1980年從土曲霉菌發(fā)現movionolin，即為洛伐他汀。辛伐他汀，普伐他汀，阿伐他汀等[體內過程]羥酸型吸收較好，內酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。洛伐他汀一般口服2周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。（一）他汀類（statins）他汀類具有二羥基庚酸結構或為內酯或為開環(huán)羥基酸，是抑制HMG-CoA還原酶的必需基團，但是內酯環(huán)必需轉換成開環(huán)羥基酸才呈現藥理活性

辛伐他?。▋弱キh(huán)形）普伐他汀（開環(huán)羥基酸）[體內過程]羥酸型吸收較好，內酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。洛伐他汀一般口服2周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。第一節(jié)調血脂藥【藥理作用】1調血脂作用1）降LDL-C作用最強，TC次之，TG更弱，作用成劑量依賴性，HDL略升高2）作用機制A:抑制HMG-CoA還原酶，Ch合成受阻，血漿Ch降低他汀類與HMG-CoA化學結構相似，對HMG-CoA還原酶親和力高。B:代償性增加肝細胞表面LDLR，使血漿LDL降低，VLDL代謝加快，肝合成和釋放VLDL降低C:VLDL降低間接導致HDL↑

第一節(jié)調血脂藥2、非調血脂作用，但有助于抗動脈粥樣硬化1）改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性2）抑制血管平滑肌細胞VSMCs增殖和遷移，促進VSMCs凋亡3）降低血漿C反應蛋白，炎性反應減輕4）抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附和分泌功能5）抑制血小板聚集和提高纖溶活性等。2、非調血脂作用，但有助于抗動脈粥樣硬化1、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素及冠心舒（腦心舒）1能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；功能：將內源性CH轉運到周圍組織細胞內皮功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素乳糜微粒CM（chylomicron，小于0.膽固醇和LDL-C和apoB↓，HDL不變，TG和VLDL影響較小。2調血脂作用：使血漿TC和LDL-C下降，（一）他汀類（statins）洛伐他汀一般口服2周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。1抗氧化作用：抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病變過程LDL-C:低密度脂蛋白1）改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性4降低某些凝血因子的活性，減少纖溶酶激活物抑制物（PAI-1）的產生1在腸道通過Cl-換取膽汁酸，與膽汁酸生成不被吸收的絡合物，阻滯膽汁酸在腸道重吸收，也抑制外源性膽固醇的攝取。6)抗氧化清除自由基，抑制ox-LDL的生成7）動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞形成↓，動脈斑塊穩(wěn)定和縮小基質金屬蛋白酶（ＭＭＰ）：分解基質，加速膠原降解，降低纖維帽的抗張強度，斑塊破裂。TNF損傷結構蛋白，增加纖維帽的脆性；刺激細胞表達MMP，使斑塊易于破裂。他汀下調MMP表達，降低巨噬細胞活性，降低斑塊T細胞活性，下調TNF含量，產生抗AS作用。3、腎臟保護

第一節(jié)調血脂藥【臨床應用】1、調節(jié)血脂：雜合子家族性和非家族性Ⅱa，Ⅱb，和Ⅲ型高脂血癥2、腎病綜合征3、預防心腦血管急性事件4、抑制血管形成術后再狹窄等。

（五）不良反應1胃腸道反應肌痛，皮膚潮紅，頭痛等暫時性反應2偶見無癥狀性轉氨酶升高，肌酸磷酸激酶升高,橫紋肌溶解癥（可能導致腎衰）定期檢測肝功能第一節(jié)調血脂藥（二）膽汁酸結合樹脂－－影響膽固醇吸收藥[考來烯胺]cholestyramine（消膽胺）苯乙烯型強堿性陰離子高交換樹脂類

【藥理作用】膽固醇和LDL-C和apoB↓，HDL不變，TG和VLDL影響較小。

【作用機制】1在腸道通過Cl-換取膽汁酸，與膽汁酸生成不被吸收的絡合物，阻滯膽汁酸在腸道重吸收，也抑制外源性膽固醇的攝取。2由于膽汁酸↓，肝內Ch經7-α羥化酶作用轉化為膽汁酸。3肝細胞中Ch↓，致肝細胞表面LDL受體增加或活性增強，使LDL-C經受體進入肝細胞，血漿LDL↓4繼發(fā)性增加HMG-CoA還原酶活性，與他汀類合用－－協(xié)同第一節(jié)調血脂藥【

臨床運用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂血癥，對純合子家族性高Ch血癥無效

【不良反應】胃腸道反應：惡心腹脹，便秘，長期應用影響脂溶性維生素，葉酸及其他一些藥物吸收第一節(jié)調血脂藥（三）?；o酶A膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制藥甲亞油酰胺（melinamide）

1、抑制ACAT，阻滯細胞內Ch向膽固醇酯（CE）的轉化，減少外源性Ch的吸收，肝VLDL形成↓2、阻滯外周組織CE的蓄積和泡沫細胞的形成，有利于Ch的逆化轉運。3、抑制ACAT，發(fā)揮調血脂和抗動脈粥樣硬化的效應4、適用于Ⅱ型高脂蛋白血癥5、不良反應輕微，可有食欲減退或腹瀉二、主要降低TG及VLDL的藥物（一）

貝特類苯氧芳酸類：氯貝丁酯，吉非貝齊，苯扎貝特和非諾貝特[氯貝丁酯]（安妥明clofibrate）－肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病的死亡率現已少用

【藥理作用】1能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；能升高HDL-C。苯扎貝特較強2抗凝血、抗血栓和抗炎作用第一節(jié)調血脂藥【作用機制】1激活過氧化物酶體增殖激活受體（ＰＰＡＲ－），調節(jié)脂蛋白酯酶（LPL）活性、APOＣⅢ等基因表達，增加LPL和APOＡⅠ生成；促進肝臟攝取脂肪酸，抑制ＴＧ合成

。2ＰＰＡＲ－活化后增加誘導型iNOS活性，促進NO生成，從而抑制巨噬細胞表達MMP-9。3ＰＰＡＲ－降低AS過程中的炎癥反應，抑制平滑肌細胞增殖等4降低某些凝血因子的活性，減少纖溶酶激活物抑制物（PAI-1）的產生第一節(jié)調血脂藥【臨床應用】原發(fā)性高TG血癥，Ⅲ型高脂血癥和混合型高脂血癥【不良反應】1消化道：惡心腹脹。2乏力，頭痛，脫發(fā)等3肝功能異常誘發(fā)膽石癥和惡性腫瘤傾向。氯貝丁脂（1962年）：可致心律失常、膽囊炎和膽石癥及增加胃腸道腫瘤的發(fā)病率吉非貝齊（80年代合成，作用強，毒性低）：藥理作用強于氯貝丁酯,長期使用減少冠心病死亡率和發(fā)生率。血漿中VLDL、IDL、LDL及apoB濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。內皮功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素2)血管壁形成PGI3--擴張血管和抗血小板聚集，繼發(fā)性：常見糖尿病、腎病綜合征、慢性肝病等功能：轉運內源性TG到周圍組織1能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C；分型脂蛋白脂質發(fā)生率2由于膽汁酸↓，肝內Ch經7-α羥化酶作用轉化為膽汁酸。4）增加紅細胞可塑性，改善微循環(huán)苯氧芳酸類：氯貝丁酯，吉非貝齊，苯扎貝特和非諾貝特1降低TC、LDL、TG、VLDL，升高HDL2、抑制HMG-CoA還原酶，Ch合成↓，LDL-C下降。極低密度脂蛋白VLDL（verylowdensitylipoprotein，0.7）動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞形成↓，動脈斑塊穩(wěn)定和縮小苯扎貝特較強（二）煙酸nicotinicacid【藥理作用】1大劑量降低血中VLDL和甘油三酯水平2長期用藥降低LDL和膽固醇水平,升高血中HDL水平3降低LP（a）【作用機制】1降低細胞cAMP，使脂肪酶活性↓，脂肪組織TG不易分解出FFA（游離脂肪酸)，則肝臟合成TG的原料↓，血TG↓，VLDL的合成和釋放↓，也使LDL↓來源減少2TG↓導致HDL分解代謝減少→HDL↑→利Ch逆行轉運3抑制TXA2生成，PGI2生成↑→抑制血小板聚集和擴張血管（三）臨床應用廣譜調血脂藥對Ⅱb型及Ⅳ型最好（四）不良反應：多，現少用第一節(jié)調血脂藥（三）降低LP（a）的藥物－－防治動脈粥樣硬化的熱點

1血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素1）apo（a）與纖溶酶原高度相似，競爭性抑制纖溶酶原活化，促進血栓的形成2）增進單核細胞向內皮的黏附，參與泡沫細胞的形成2藥物：煙酸，阿昔莫司等

第二節(jié)抗氧化劑ox-LDL（氧化型的低密度脂蛋白）－－促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展

1損傷血管內皮，促進單核細胞向內皮的黏附并向內皮下轉移2阻滯進入內皮下的巨噬細胞返回血流3巨噬細胞攝取ox-LDL而成為泡沫細胞4促進內皮細胞釋放血小板衍化生長因子（PDGF），導致VSMCs增殖和遷移，攝取ox-LDL而成為泡沫細胞

5泡沫細胞的脂質積累形成脂質條紋和斑塊

6受損內皮細胞還可導致血小板聚集和血栓形成普羅布考（丙丁酚，probucol）【體內過程】吸收低于10%且不規(guī)則，蓄積于脂肪組織和腎上腺達峰時間：24h，3-4個月達Css【作用機制】1、抗氧化作用：本身被氧化成普羅布考自由基，抑制ox-LDL的生成及一系列病變過程。2、抑制HMG-CoA還原酶，Ch合成↓，LDL-C下降。3、提高膽固醇酯轉移蛋白和apoE的血漿濃度，使HDL顆粒中Ch減少，提高HDL數量和活性?！舅幚碜饔谩?抗氧化作用：抑制ox-LDL的生成及其引起的一系列病變過程

2調血脂作用：使血漿TC和LDL-C下降，3冠心病發(fā)病率降低，已形成的動脈粥樣硬化停止發(fā)展或消退臨床應用：各型高膽固醇血癥；長期用藥阻滯AS的

發(fā)展。不良反應：以胃腸道反應為主。但可出現Q-T延長。第三節(jié)多烯脂肪酸（polenoicfattyacids）一、n-6型多烯脂肪酸亞油酸，-亞油酸：主要來源于植物油，降脂作用弱二、n-3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）－－主要來自海洋生物。[藥理作用與機制]1調血脂

：降低TG及VLDL-TG的作用較強，升高HDL-C和HDL2，apoAⅠ/apoAⅡ比值↑?？赡芤种聘魏铣蒚G和apoB，LPL活性↑，促進VLDL分解

2非調血脂

：1)取代AA形成TXA3，減弱TXA2促血小板聚集和收縮血管

2)血管壁形成PGI3--擴張血管和抗血小板聚集，3)抑制血小板衍化生長因子

PDGF釋放，從而抑制VSMCs增殖和遷移。4）增加紅細胞可塑性，改善微循環(huán)

5）二十碳五烯酸轉化為LTB5

，減弱LTB4的促白細胞向血管內皮的黏附和趨化，血IL-1和TNF↓，粘附分子活性↓。

【臨床應用】用于高TG性高血脂癥【不良反應】一般無，但長期用藥出血時間延長，免疫反應下降第四節(jié)

粘多糖和多糖類粘多糖：氨基己糖或其衍生物與糖醛酸構成的二糖單位多次重復組成的長鏈。

－－保護動脈內皮藥

[肝素]1降低TC、LDL、

TG、VLDL，升高HDL2對動脈內皮有高度親和性，保護動脈內皮

3抗炎：抑制白細胞向血管內皮黏附及其向內皮下轉移

4阻滯VSMCs的增殖遷移

5加強酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）的促微血管形成6抗血栓形成等作用7抗凝血作用過強，口服無效，不便應用

第四節(jié)

粘多糖和多糖類【低分子量肝素】1、4-6kD，

生物利用度較高2、抗凝血因子Ⅹa活力大于抗凝血因子Ⅱa，從而抗凝血作用較弱，

抗血栓形成作用較強。3、依諾肝素

替地肝素

4、

主要用于不穩(wěn)定性心絞痛

動脈粥樣硬化最終導致心腦血管疾病5加強酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）的促微血管形成2、抑制HMG-CoA還原酶，Ch合成↓，LDL-C下降。血漿中VLDL、IDL、LDL及apoB濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。2)血管壁形成PGI3--擴張血管和抗血小板聚集，膽固醇和LDL-C和apoB↓，HDL不變，TG和VLDL影響較小。廣譜調血脂藥對Ⅱb型及Ⅳ型最好HMG-CoA還原酶:合成Ch中的限速酶，催化HMG-CoA生成甲羥戊酸（MVA）（二）膽汁酸結合樹脂－－影響膽固醇吸收藥腦動脈粥樣硬化——眩暈，頭痛，昏厥等癥狀，如形成血栓或血管破裂則意識喪失，癱瘓，失語癥。清除自由基，抑制ox-LDL的生成1、乳糜微粒(CM)，主要為TG,占85%2．癥狀：主要由管腔狹窄，閉塞，或管壁出血而引起。其次是肢體動脈，腎動脈，腸系膜動脈。1血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素【天然類肝素】1、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素及冠心舒（腦心舒）

2、抗凝血因子Ⅱ

a作用較弱，抗凝血因子Ⅹa作用較強3、半衰期長，口服有效。4、用于缺血性心腦血管疾病。復習題植物藥抗AS：人參，丹參，絞股蘭，蒲黃，何首烏，山楂，大蒜，川芎和紅花等。LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.動脈粥樣硬化的進程單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥內皮功能受損CRP:C反應蛋白LDL-C:低密度脂蛋白內皮功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素單核細胞巨噬細胞內皮細胞自由基粘附分子細胞因子平滑肌細胞內皮細胞激活↑通透性↑粘附性↓血管舒張

AS易發(fā)部位和癥狀

1．主要易發(fā)部位：大型和中型動脈，eg.主動脈，冠狀動脈，腦動脈多見。其次是肢體動脈，腎動脈，腸系膜動脈。

2．癥狀：主要由管腔狹窄，閉塞，或管壁出血而引起。動脈粥樣硬化最終導致心腦血管疾病動脈粥樣硬化誘發(fā)的疾病

例如：

冠狀動脈粥樣硬化——心絞痛，心肌梗塞

腦動脈粥樣硬化——眩暈，頭痛，昏厥等癥狀，如形成血栓或血管破裂則意識喪失，癱瘓，失語癥。

腎動脈粥樣硬化——頑固性高血壓。

下肢動脈硬化——間