無菌藥品生產(chǎn)

無菌藥品生產(chǎn)第一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制目的評價無菌藥品生產(chǎn)中最基本的GMP要求評價與無菌藥品生產(chǎn)相關(guān)的活動及空氣級別評價不同類型的滅菌方法評價在無菌藥品生產(chǎn)中質(zhì)量保證的有關(guān)內(nèi)容分析當前國內(nèi)在無菌藥品控制方面普遍存在的問題本PPT僅介紹當前國際GMP對無菌藥品生產(chǎn)的最基本要求，企業(yè)應當制定相當于或高于此規(guī)定的控制方法第二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制主要內(nèi)容無菌藥品基本的GMP要求無菌藥品公用設施及驗證工藝過程要求及驗證環(huán)境控制人員衛(wèi)生及設施潔凈區(qū)管制消毒滅菌方法及驗證質(zhì)量控制方法第三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌藥品的類型

最終滅菌制備、分裝和滅菌過濾除菌無菌制備第四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌藥品的GMP要求比普通的合成反應有額外的要求降低污染方面有特殊的要求微生物顆粒物質(zhì)熱原（內(nèi)毒素）第五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制總的要求潔凈區(qū)內(nèi)進行生產(chǎn)進口應有氣鎖人員物品不同操作應有分離的區(qū)域組分的制備產(chǎn)品的制備分裝等潔凈度水平過濾的空氣第六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制總的要求(續(xù))空氣級別（A,B,C,D）層流:空氣速度(垂直流／水平層流)換氣次數(shù)空氣取樣與標準的符合性工作狀態(tài)和環(huán)境屏蔽技術(shù)和自動化技術(shù)第七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌制備最終滅菌制備:GradeC:制后進行過濾或滅菌GradeD:密閉的容器GradeA:注射劑的分裝(GradeCenvironment)GradeC:藥膏，懸浮劑的分裝etc第八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制不同區(qū)域潔凈級別表示方法第九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制名詞解釋靜態(tài)條件（atrest)：完整足夠的設施、設備已經(jīng)安裝完畢，但沒有操作人員在現(xiàn)場，現(xiàn)場環(huán)境測試人員通常不應超過2人動態(tài)條件（inoperation)：潔凈區(qū)處于規(guī)定好的操作狀態(tài)下，有一定數(shù)量的人員和操作活動。每一個潔凈區(qū)應定義他的靜態(tài)和動態(tài)狀況第十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制空氣級別（FDA）潔凈區(qū)級別ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行動標準（cfu/m3)沉降菌行動標準（4h,90mm,cfu/m3)10053,5201b1b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050第十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制注釋所有的微生物標準可以根據(jù)需要進行調(diào)整a:所有的級別是根據(jù)在動態(tài)條件下測定的結(jié)果進行計算的b:從百級區(qū)取樣通常不應有微生物檢出第十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制空氣級別（歐盟）靜態(tài)(b)操作狀態(tài)下（b)Grade最多允許的塵埃粒子數(shù)（a)0.5微米(d)5微米0.5微米(d)5微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C?3500002000350000020000D?350000020000未定義(f)未定義(f)第十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制注釋a:粒子測量應使用粒子計數(shù)器進行測量，對于A級區(qū)域應使用連續(xù)的測試系統(tǒng)進行檢測，并推薦使用B級區(qū)作為環(huán)境。例行監(jiān)測對于A、B級區(qū)總的取樣容積應不少于1立方米，C級區(qū)最好也執(zhí)行這個標準。b:靜態(tài)條件應在自凈15-20分鐘進行測試才有效。當有大量粉塵產(chǎn)生時動態(tài)條件下超過標準是可以接受的。C:為了達到A、B、C空氣級別，根據(jù)房間的大小及房間內(nèi)設備和人員的數(shù)量保證相關(guān)的換氣次數(shù)是必要的，空氣系統(tǒng)應經(jīng)過適當?shù)慕K端過濾（HEPA）進行處理d:設定的靜態(tài)和動態(tài)標準是和EN/ISO14644-4相關(guān)的e:這些區(qū)域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考慮到統(tǒng)計的原因，設定為1個/立方米。進行潔凈區(qū)驗證時應達到規(guī)定的標準。第十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制潔凈級別定義（WHO）第十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制最終滅菌藥品的生產(chǎn)第十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌制備的生產(chǎn)通過過濾除菌起始原料的處理GradeCGradeD:密閉化的容器無菌過濾后進入容器中:ClassA(inClassBenvironment)orClassB(inClassCenvironment)第十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制除菌過濾的產(chǎn)品第十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌原料得到無菌品第十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌制備無菌制備物料的處理所有的工藝A級潔凈區(qū)處在B級下或者B級處在C級環(huán)境中第二十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制潔凈區(qū)級別

A級：高風險操作的區(qū)域，比如：分裝區(qū)，膠塞封蓋區(qū)，開瓶區(qū)，無菌連接。通常應有均勻風速的層流空氣提供，對工作臺面的風速應有要求。維護保養(yǎng)應被描述和記錄。非單向流和較低的風速可以用在密閉的隔離器和手套箱中。B級：無菌的制備和分裝，作為A級的背景區(qū)域。C級和D級：無菌產(chǎn)品中非關(guān)鍵階段的操作。第二十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制基本條件設計避免多余的進口潔凈區(qū)平滑,密封,完整的表面可以進行清潔沒有不潔凈的墻壁凹陷，突出物，小廚或設備沒有推拉門天花板管道水池和地漏第二十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制前提條件更衣室應有氣鎖足夠經(jīng)過過濾的空氣進出口最好分離洗手設施聯(lián)鎖系統(tǒng)聲光報警系統(tǒng)第二十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－I隔離的區(qū)域通風系統(tǒng)和氣鎖

衣服密閉的工藝系統(tǒng)

清潔和降低污染

第二十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－II隔離的區(qū)域和設施應用于

：活疫苗和其他生物類物品

青霉素類產(chǎn)品

不同階段的工藝過程

第二十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－III通風系統(tǒng)和氣鎖

通風系統(tǒng)的設計進入潔凈區(qū)的空氣應經(jīng)過過濾

壓力的不同和空氣的排除

氣鎖

氣流模式和設備的設計

空氣的再循環(huán)

第二十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－IV衣服

保護操作人員和產(chǎn)品

高致敏性的產(chǎn)品或特殊風險的產(chǎn)品-需要特殊的保護服裝

人員不應該在生產(chǎn)不同產(chǎn)品的不同區(qū)域間進行移動

外衣應進行清潔第二十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－V密閉的工藝處理系統(tǒng)

比如:全密閉的水純化系統(tǒng)

貯罐上安裝適宜的過濾系統(tǒng)-沒有可移動的蓋子清洗困難的區(qū)域,有時使用在線清洗（CIP）

第二十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制交叉污染的避免－VI清洗／清潔和去除污染

除去污物的程序

除去所有的化學清洗劑殘留或消毒劑殘留

必須除去或降低微生物

第二十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設施–I工作流程

通過設計避免潛在的污染

進入生產(chǎn)區(qū)應限制未經(jīng)授權(quán)的人進入

直接操作人員,質(zhì)量人員,倉儲人員,維護保養(yǎng)人員清潔人員

區(qū)域越關(guān)鍵，人員應越少

第三十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設施–II同時發(fā)生的操作在共同的通風系統(tǒng)下，在不同的區(qū)域生產(chǎn)不同的產(chǎn)品是禁止的

在具有足夠的物理隔離情況下，在包裝間內(nèi)對不同的產(chǎn)品執(zhí)行第二層包裝是允許的

第三十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設施–III清場檢查過程檢查

前批所有的文件和物料應被移去

所有的裝置和設備應被清潔并有適當?shù)臓顟B(tài)表示

清場檢查單的使用

第三十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設施–IV清場檢查（續(xù)）清場應有兩個人執(zhí)行

同種產(chǎn)品不同批，所有的檢查有生產(chǎn)人員執(zhí)行是允許的

對于產(chǎn)品改變，應有第二個質(zhì)量人員進行檢查

所有的檢查應根據(jù)書面的SOP，并且檢查結(jié)果應記錄在批生產(chǎn)文件中

第三十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設施–V清洗和清洗驗證

清洗的程度根據(jù)是否有同品種連續(xù)的批次進行生產(chǎn)或是生產(chǎn)不同的產(chǎn)品

檢查清洗劑是否完全被去除

如果可能，單獨使用熱水進行清洗

所有的清洗和消毒溶液應仔細制備并規(guī)定失效期

最終使用純化水或注射用水進行漂洗(對于無菌產(chǎn)品）

整個過程記錄應被保存

第三十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設施–VI水系統(tǒng)

水系統(tǒng)的監(jiān)控項目，監(jiān)測及測試方法水是大部分產(chǎn)品中主要的要素

水純化系統(tǒng)的清潔和消毒的SOP應包括分配管路

重新使用前消毒劑的去除和驗證

第三十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制衛(wèi)生設施–VII維護保養(yǎng)和維修

生產(chǎn)區(qū)中不可避免的活動

應確認對產(chǎn)品沒有污染的風險

所有計劃性的維護保養(yǎng)不應該超出正常的操作時間

在工作區(qū)緊急的維修工作后，再次生產(chǎn)前，應進行全面的清潔和消毒

應有質(zhì)量人員進行清場

第三十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制潔凈區(qū)消毒潔凈區(qū)頻率SOP消毒劑周期性替換監(jiān)測微生物污染稀釋、貯存和傳送系統(tǒng)Fumigation監(jiān)測影響消毒效果的幾個因素：PH值、溫度、濕度、使用稀釋劑性質(zhì)、濃度、有機物的存在、接觸時間等微生物和粒子污染

第三十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制消毒劑和消毒的誤解澄清（誤）大多數(shù)消毒劑可殺死孢子（正）化學殺孢劑不屬于常規(guī)消毒劑（誤）化學溶液的消毒效果僅取決于其濃度（正）在適當條件下采用有效的濃度和特定的時間才產(chǎn)生效果。溶液的PH值對化學消毒劑極為重要。許多消毒劑有機性越弱，其效果越好。（誤）消毒劑“外觀是清潔的，他就應該是清潔的”（正）從微生物學觀點來看，肉眼辨別不是評估消毒規(guī)程的可靠方法（誤）把化學消毒劑潑灑在表面是一個有效地消毒方式（正）必須有足夠的接觸時間、濃度、溫度、pH、接觸時間和其他因素（誤）消毒劑是無菌的（正）孢子能在乙醇中存活多年，季銨溶液存在很大的污染（誤）消毒劑的實驗室評估是不可靠的（正）如果采用適當?shù)膶φ蘸椭斏骺紤]，實驗室評估是有意義的第三十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制理想消毒劑的特點能廣譜的殺滅微生物對人體無毒無腐蝕性，對設備無污染具有洗滌劑作用具有穩(wěn)定性作用迅速不因有機物的存在而失去活性產(chǎn)生所期望的后效作用廉價第三十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制消毒劑的選擇所要處理的表面特點（材質(zhì)、平滑、多孔、粗糙）產(chǎn)品殘余物的類型和數(shù)量使用消毒劑的方法（噴灑、煙霧、浸潤法）消毒劑與被消毒區(qū)域的接觸時間溫度、PH產(chǎn)品是否與被處理的表面相接觸消毒劑殘留存在的風險第四十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制影響消毒劑評估的因素菌種接種培養(yǎng)基的組份測試基質(zhì)的溫度和培養(yǎng)溫度接觸時間基質(zhì)的PH中和劑的挑選滲透壓表面張力回收技術(shù)樣品的多少基質(zhì)的性質(zhì)在表面試驗方法中的表面類型和干燥技術(shù)第四十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制消毒系統(tǒng)驗證實驗室確定驗證用菌種驗證方法保留時間的建立消毒劑無菌水平的保證消毒劑的輸送系統(tǒng)消毒劑殘留的去除

第四十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制如何使消毒劑能對微生物進行有效控制控制空氣和水的質(zhì)量，在稀釋消毒劑時只使用注射用水確認用于配置稀釋液的每批化學試劑原液的微生物濃度在設備使用后作徹底清潔，在使用后對設備作徹底的消毒應把環(huán)境分離菌列入周期性的挑戰(zhàn)性試驗的范疇輪流使用不同的化學消毒劑在使用消毒劑后，只能使用去除污染后的毛巾揩拭表面第四十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制如何使消毒劑能對微生物進行有效控制為接受過培訓而信得過的人員制定培訓責任。要讓他們知道，要做什么，如何做，并懂得為什么必須實施該規(guī)程的要點強化物料輸送傳遞途徑的有關(guān)規(guī)定制定一個行動計劃應對一旦發(fā)生的異常情況用文件清楚的規(guī)定消毒劑的配制、測試、使用和糾正措施實施適當?shù)目刂埔韵竞笤傥廴镜陌l(fā)生得到供應商對產(chǎn)品的書面描述使用稀釋液一旦在化學和微生物方面進行了驗證，應該而且必須用書面來規(guī)定使用稀釋液的配置方法第四十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制人員室外更衣與空氣級別適應GradeD頭發(fā)，胡須和工作鞋GradeC頭發(fā)和胡須衣服包裹手腕和脖頸沒有纖維產(chǎn)生GradeB面罩和手套衣服的清洗和更換第四十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–I健康檢查

直接接觸藥品新進廠人員，之后定期檢查

培訓

–

檢查

新操作人員的培訓，包括基本的人員衛(wèi)生知識培訓

書面的程序-進入生產(chǎn)區(qū)之前應洗手

在更換房間時應加強洗手

第四十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–II疾病患有疾病或有開放性傷后的人員不應處置起始原料，中間體或最終產(chǎn)品

不利情況

操作人員培訓應認識到風險的存在

自動的將自己的疾病報告給該區(qū)域管理人員

第四十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–III產(chǎn)品和人員之間的接觸

避免直接接觸

如果直接接觸是不可避免的，應戴手套

檢查手套的消毒效果及密封性

第四十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–IV衣服和更衣設施

檢查更衣設施(洗手，毛巾或熱空氣烘干機)檢查是否用過的衣服在等待清洗時貯存在隔離密閉的容器內(nèi)

潔凈區(qū)衣服的洗燙必須有SOP并在適當?shù)脑O施內(nèi)

用于無菌區(qū)的衣服的滅菌和貯存程序第四十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制更衣程序驗證驗證目的驗證方法取樣方法再驗證第五十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生–V吸煙，飲食和飲水區(qū)不應允許在任何生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進行，包括實驗室和貯存區(qū)

零食應被禁止

在廠區(qū)內(nèi)不應值有樹木

休息和飲水區(qū)應和生產(chǎn)區(qū)相分離

盥洗室不應該在生產(chǎn)或貯存區(qū)內(nèi)直接開口第五十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制人員潔凈區(qū)內(nèi)人員數(shù)量應最少無菌的工藝過程檢查和控制定期的培訓制造過程manufacture衛(wèi)生微生物外部人員動物組織和微生物培養(yǎng)

第五十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制人員衛(wèi)生和潔凈度

污染物健康檢查

SOPs:更衣和清潔

首飾和化妝品第五十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制公用設備設施空調(diào)系統(tǒng):(HVAC)正壓條件下過濾空氣的產(chǎn)生和供應

氣流模式空氣提供失敗壓差監(jiān)控和記錄

傳送帶有效地設備滅菌維護保養(yǎng)和維修計劃性的維護，驗證和監(jiān)測水處理設備第五十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制空調(diào)系統(tǒng)驗證安裝確認操作確認性能確認驗證項目:風量、風壓、風速、氣流流型、過濾器（HEPA）完整性測試、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物取樣方法第五十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制環(huán)境監(jiān)測進入潔凈區(qū)的空氣通過HEPA進行過濾，并處于正壓關(guān)鍵區(qū)域的空氣在操作面應是層流，風速應在操作面滿足要求操作區(qū)域空氣級別的劃分HEPA的效率測試完整性測試執(zhí)行的周期，測試方法；過濾器風速的再確認第五十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制環(huán)境監(jiān)測–I

中國GMP和美國、歐洲GMP區(qū)別最大的地方之一沉降菌、浮游菌表面人員取樣方法，取樣的體積、時間，靜態(tài)還是動態(tài)培養(yǎng)基的GPT試驗培養(yǎng)基完整性的保持監(jiān)測標準及頻率，根據(jù)區(qū)域不同可以有不同的頻率環(huán)境檢出菌的鑒別接受標準、報警限、行動限、合格限取樣設備的校驗書面的程序第五十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制環(huán)境監(jiān)測-II

塵埃粒子數(shù)壓差換氣次數(shù)過濾器的完整性溫度／濕度環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)趨勢分析第五十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制純化水系統(tǒng)／WFI系統(tǒng)水系統(tǒng)的特殊性源水的級別水系統(tǒng)的設計、建造：管路，材質(zhì)、支路、閥門用于不同操作的水質(zhì)區(qū)別 水質(zhì)監(jiān)測系統(tǒng)工藝用水取樣SOP檢測標準水系統(tǒng)的污染：內(nèi)毒素、微生物、有機物、無機物清洗消毒程序和頻率日常計劃性的維護保養(yǎng)第五十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制水系統(tǒng)的驗證設計確認安裝確認操作確認性能確認水系統(tǒng)驗證包括三個階段：不同階段不同的取樣頻率第一階段：2-4周，建立SOP。每天每點取樣第二階段：4周，確認SOP。同第一階段第三階段：1年，確認水系統(tǒng)運行的穩(wěn)定性及季節(jié)變化的影響。每周取樣

第六十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌藥品生產(chǎn)用的物料／組分處理環(huán)境起始物料／密封件／包裝容器物料生物／內(nèi)毒素負荷量的標準及控制保留時間的控制容器及密封件的完整性第六十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制工藝過程最小的污染沒有不適合的物料e.g.活的微生物盡量少的活動人員移動溫度和濕度水源和系統(tǒng)監(jiān)測記錄采取的行動第六十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制工藝過程生物負荷量的確定原材料工藝過程中的物料LVP:除菌過濾前的料液密封的容器:壓力是否會泄掉組分、物料和容器纖維的產(chǎn)生

清洗后避免再次受到污染

狀態(tài)識別在無菌區(qū)內(nèi)進行使用時滅菌處理通過除菌過濾器的氣體第六十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制工藝過程驗證新工藝再驗證：周期性和變更后

無菌工藝:無菌培養(yǎng)基分裝(“肉湯分裝”)模擬實際的操作

適當?shù)呐囵B(yǎng)基

足夠數(shù)量的單位包裝接受限度調(diào)查再驗證：周期性和變更后第六十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌工藝驗證為了保證無菌產(chǎn)品的無菌性，所有的除菌、無菌分裝及密封操作必須進行適當?shù)尿炞C培養(yǎng)基的選擇驗證的頻率試驗設計驗證運行的頻率和批量運行時間線速度環(huán)境條件驗證失敗再驗證第六十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌工藝驗證FDA檢查涉及到的問題簡要描述無菌工藝驗證的程序，包括關(guān)鍵步驟的環(huán)境監(jiān)測審查監(jiān)測數(shù)據(jù)應有書面的程序來描述無菌工藝驗證無菌驗證是使用培養(yǎng)基還是其他的介質(zhì)報告培養(yǎng)基分裝的運行批次數(shù)量、批量、使用的培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度、可允許的去染水平、失敗時采取的措施周期性再驗證的數(shù)據(jù)審查培養(yǎng)基驗證的結(jié)果第六十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制無菌工藝驗證FDA檢查涉及到的問題發(fā)生不合格時的處理程序培養(yǎng)基分裝是否用于所有的班次，是否所有的相關(guān)人員都參加公司的那個系統(tǒng)保證所有人都參加了這個驗證是否采用了最差條件進行驗證哪種型號的容器被用來進行驗證GPT試驗的情況GPT試驗使用的微生物是否和環(huán)境監(jiān)測分離出的微生物是同一種第六十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制工藝過程時間間隔:組分，容器，設備清洗，干燥和滅菌

滅菌和使用

時間限度和經(jīng)過驗證的貯存條件

時間間隔:產(chǎn)品準備制備和滅菌時間盡可能短

每種產(chǎn)品的最長時間

第六十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制生產(chǎn)最后階段驗證的密封工藝

檢查完整性

（如適用）真空度的保持和檢查

注射用產(chǎn)品:單個檢查照明和背景視力檢查休息驗證第六十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制滅菌滅菌方法熱滅菌

射線滅菌氣體滅菌化學滅菌物理方法除菌驗證所有的工藝過程

非藥典的方法非水或油狀的溶液適宜性和有效性負載的分隔負載的類型產(chǎn)品的類型滅菌的目的第七十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制滅菌生物指示劑已滅菌和沒有滅菌產(chǎn)品的不同

標示Autoclave記錄第七十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制熱滅菌每個循環(huán)進行記錄,e.g.時間和溫度應進行驗證最冷點獨立的溫度探頭指示劑加熱階段每種確定的負載冷卻階段沒有污染產(chǎn)生容器泄漏第七十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制濕熱滅菌

溫度、時間和壓力監(jiān)測記錄器和控制儀相互獨立獨立的指示劑排水和泄漏測試空氣的除去蒸汽的穿透和蒸汽的質(zhì)量負載的所有位置：接觸時間，溫度過度滅菌

培養(yǎng)基滅菌用蒸汽滅菌柜的特殊性第七十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌驗證安裝確認操作確認：空載熱分布性能確認：滿載熱分布，滿載熱穿透生物指示劑KAYE驗證儀的使用；熱電偶的校驗；驗證方法驗證結(jié)果判斷設備管道的滅菌驗證再驗證F0值的使用及意義存活概率（無菌保證水平）第七十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌柜驗證安裝確認：說明書、備品備件、公用工程系統(tǒng)（飽和純蒸汽的供應壓力及流量）等；夾套、保溫層、蒸汽疏水器；溫度控制系統(tǒng)；透氣過濾器；儀器儀表；熱電偶入口通道操作確認：安全裝置設定；控制系統(tǒng)的確認；泄漏試驗；透氣過濾器完整型測試空載熱分布：目的是證明整個滅菌器中溫度的均勻性及滅菌介質(zhì)的穩(wěn)定性。連續(xù)進行三次。通常選擇時間最長的滅菌參數(shù)熱分布確定最冷點，應重復出現(xiàn)；溫度壓力指示儀表與熱電偶溫度數(shù)據(jù)的差距；同一時間腔內(nèi)的各點的溫差；熱電偶布置位置的選擇第七十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌柜驗證性能確認：滿載熱分布，裝載量應固定，不同負載分別進行，連續(xù)執(zhí)行三次；確定系統(tǒng)的最冷點；冷點應重復出現(xiàn)；滿載生物挑戰(zhàn)性試驗；ATCC7953；生物指示劑含菌量要求；生物指示劑的培養(yǎng)及培養(yǎng)時間；生物指示劑的空白對照生物指示劑的結(jié)果判斷系統(tǒng)的再驗證：驗證頻率及驗證方法驗證時記錄的管制；冷空氣排除階段、升溫階段、保溫（壓）階段、冷卻階段第七十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌柜驗證幾個需要注意的地方滅菌器的幾何中心位置及幾個角必須表示出來溫度探頭必須懸掛，不能接觸到任何固體表面滿載熱分布時熱電偶位置必須與空腔試驗相同滅菌內(nèi)容器中熱電偶應放置在上中下三個位置負載熱分布驗證以前應首先確認負載的最大和最小批量滅菌時間及滅菌溫度對被滅菌物品本身和微生物數(shù)量的影響生物指示劑的數(shù)據(jù)是滅菌效果的最終證明第七十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制設備管道滅菌驗證驗證方法與蒸汽滅菌柜基本相同缺少滿載熱分布管道的滅菌生物指示劑的安裝方法設備滅菌驗證后的處置員工操作與設備滅菌效果的影響其他方面與蒸汽滅菌柜驗證相同第七十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制蒸汽滅菌FDA關(guān)注的內(nèi)容滅菌器的生產(chǎn)商、滅菌器容積滅菌劑的名稱（蒸汽，過熱水）夾套的溫度和壓力使用的呼吸器的類型（是否是疏水性，濾殼是否被加熱）完整性測試頻率循環(huán)控制方法（手動、自控）監(jiān)測及控制探頭的類型控制器的校驗，是否與NIST一致Autoclave是否安裝蒸汽散發(fā)器（多于一個蒸汽進口時）滅菌過程控制參數(shù)（時間、溫度、壓力、壓力衰減速率）冷點是否被監(jiān)控其他的特征（空氣質(zhì)量、水質(zhì)量、警報）是否蒸汽滅菌后直接對產(chǎn)品進行放行第七十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制干熱滅菌

待滅菌物品的清洗區(qū)域環(huán)境要求滅菌腔內(nèi)空氣應保持循環(huán)和正壓

經(jīng)過過濾的空氣

滅菌溫度和時間必須進行記錄

如溫度適當，可以除去熱原

驗證(使用內(nèi)毒素指示劑進行挑戰(zhàn)性測試)第八十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制干熱滅菌驗證安裝確認操作確認：空載熱分布性能確認：滿載熱分布，滿載熱穿透生物／內(nèi)毒素指示劑驗證方法驗證結(jié)果判斷再驗證第八十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制干熱滅菌（去熱原）驗證安裝確認：電氣控制；HVAC；進風／空氣級別／通風／防止空氣倒流的方法；門封條；儀器儀表；風門的完整性；潤滑劑；風機；過濾器；風扇操作確認：溫度傳感器、記錄儀及傳感器應經(jīng)過校準；計時器；安全聯(lián)鎖裝置；風機；皮帶；空腔溫度分布測試，溫度分布的均一性性能確認：滿載熱穿透測試；生物指示劑（枯草黑色變種桿菌）、或內(nèi)毒素指示劑（50000內(nèi)毒素單位以上）挑戰(zhàn)性測試結(jié)果判定：滅菌效果生物負荷量降低6log，內(nèi)毒素負荷降低3log。第八十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制

熱原使用哪種方法：干熱法、超濾法、蒸餾法、化學處理、吸附法、沖洗法方法應經(jīng)過驗證使用WFI最最后的清洗哪種材料需要除去熱原：原材料、包裝用容器、無菌產(chǎn)品接觸表面、生產(chǎn)設備、藥品內(nèi)毒素水平如何確定？兔法＆LAL是否所有的除熱原方法均能達到3log降第八十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制射線滅菌FDA檢查涉及到的問題射線滅菌器的檢查應作為該產(chǎn)品檢查的一部分應有下列數(shù)據(jù)：滅菌器的生產(chǎn)商、射線類型（beta,gamma)、放射源、劑量計的類型、負載內(nèi)劑量的分布射線滅菌的地址和名稱滅菌參數(shù)：間歇批次（滅菌時間），連續(xù)批次（傳送速度），劑量速率（Mard/hr)，劑量速率的均一性、總劑量（可接受的最大、最?。囟仍磸姲l(fā)生變化時，如何調(diào)整滅菌的時間多長時間做一次劑量分布圖每一個參數(shù)是否被監(jiān)測是否根據(jù)生物指示劑或劑量計的指示值確定產(chǎn)品的放行第八十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制射線滅菌（輻射滅菌）更多的適用于醫(yī)療器械的滅菌處理FDA承認γ射線的可靠性優(yōu)良，對環(huán)氧乙烷氣相滅菌劑的安全性存在疑問適合于對熱敏感的產(chǎn)品和物料

確認方法對于物料的適宜性

紫外射線滅菌是不可接受的

服務合同劑量的計量劑量計定量測量

數(shù)量,位置和校驗生物指示劑變色卡片第八十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制射線滅菌批記錄驗證包裝的密度防止混淆:已照射和未照射的物料劑量:預先確定的時間范圍照射源強度的變化紫外滅菌的適用范圍

被委托單位是生產(chǎn)商管理范圍的延伸，應很好的執(zhí)行cGMP和質(zhì)量控制規(guī)程第八十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制射線滅菌驗證FDA檢查涉及到問題劑量設定，是否對每種物料設定了最小的照射劑量使用那種方法建立滅菌劑量產(chǎn)品負載模式，每一種產(chǎn)品應建立劑量分布圖循環(huán)時間設定以保證最小滅菌劑量的滿足如果使用生物指示劑：指示劑的類型、來源、微生物的濃度、D值、劑量計如何使用第八十七頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制射線滅菌驗證安裝確認操作確認性能確認生物指示劑的使用再驗證（更換產(chǎn)品、輻射源改進、重新安裝）第八十八頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制射線滅菌驗證滅菌驗證應包括：保證輻射后產(chǎn)品的安全性且不影響使用確定適當?shù)妮椛鋭┝?，以保證所需要的滅菌程度能穩(wěn)定的得到保證確立輻射器內(nèi)的輻射循環(huán)，以保證預定的輻射劑量能得到穩(wěn)定的輸出鈷60通常用作輻射源2.5Mrad是對任何產(chǎn)品都適用的標準滅菌劑量首先應確認產(chǎn)品是否適和進行輻射處理，最小劑量應保證滅菌要求，超過最大劑量可能會引起產(chǎn)品性能的變化第八十九頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制環(huán)氧乙烷氣體滅菌只有在其他方法均不適合時才可以使用

氣體對產(chǎn)品的的影響抽排氣(特定的時間限度）直接和微生物進行接觸

包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量

溫濕度的保持

每一個循環(huán)進行監(jiān)測

時間，壓力

溫度，濕度

氣體濃度

第九十頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制環(huán)氧乙烷氣體滅菌滅菌后的貯存通風確定殘留氣體的限度

驗證過的工藝過程

安全性和毒性方面

第九十一頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制環(huán)氧乙烷氣體滅菌FDA檢查內(nèi)容滅菌器生產(chǎn)商，內(nèi)部容積滅菌氣體的比例組成滅菌氣體的分析結(jié)果及COA涉及到產(chǎn)品時滅菌設備的識別生物指示劑滅菌循環(huán)參數(shù)（真空度、時間、溫濕度、操作壓力、氣體濃度、風扇的使用等）參數(shù)如何監(jiān)測控制規(guī)定濃度的滅菌氣體進入腔室的方法殘留水平，如何確保，標準第九十二頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制環(huán)氧乙烷氣體滅菌驗證安裝確認操作確認性能確認驗證文件應包括：空腔溫度分布研究、空腔滅菌氣體分布研究、空腔相對濕度研究、熱／滅菌器體穿透研究、使用的溫濕度及滅菌氣體濃度測量系統(tǒng)、設備的校驗（使用前和使用后）、驗證中生物指示劑的使用（類型、來源、微生物濃度）每種負載應進行驗證是否直接根據(jù)生物指示劑判斷滅菌的有效性其他類型的氣體滅菌（甲醛、過氧乙酸等）第九十三頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制化學滅菌其他滅菌方法的有效補充滅菌劑的輸送、滅菌劑的無菌性使用的滅菌劑、濃度和暴露時間滅菌后的最終漂洗最終漂洗水的標準或空氣質(zhì)量如何防止滅菌后，使用前再次受到污染書面的程序性規(guī)定使用的微生物挑戰(zhàn)性的類型及結(jié)果滅菌劑的殘留第九十四頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制過濾除菌系統(tǒng)FDA檢查問題提供所有下面有關(guān)除菌過濾器的信息：類型、生產(chǎn)商、介質(zhì)、公稱孔徑、操作壓力、流速過濾器的裝配壓力在用前和使用后是否進行測試使用過程中的壓力完整性測試的類型過濾器完整性測試失敗時的處理辦法，如何進行調(diào)查第九十五頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制過濾除菌系統(tǒng)FDA檢查問題在過去幾年有多少過濾器完整性失敗的情況使用單組過濾器還是多組對每一種過濾介質(zhì)是否執(zhí)行了細菌挑戰(zhàn)性試驗如何對過濾器進行滅菌，滅菌工藝是否被驗證？過濾器是否重復滅菌或重復使用，程序是否被驗證？在批次生產(chǎn)中過濾器是否被更換？更換頻率是否經(jīng)過驗證？第九十六頁，共一百零九頁，編輯于2023年，星期三無菌藥品制造過程控制過濾除菌無菌容器之前

通常0.22μm孔徑或更小可以除掉細菌和霉菌對于病毒和支原體沒有效果

雙層過濾或二級過濾

沒有纖維脫落或使用石棉過濾器

濾芯完整性測試，測試方法過濾時間和壓力的變化應被驗證有效的預過濾系統(tǒng)第九十七頁，共一百零九