ACOG臨床指引-妊娠期血栓栓塞性疾病2019年共9文檔

ACOG臨床指南——妊娠期血栓栓塞性疾?。?019年更新）妊娠婦女患血栓栓塞性疾病的風險是非妊娠婦女的4到5倍（1,2）。妊娠期血栓事件大約80%發(fā)生于靜脈（3），占妊娠婦女的千分之0.5至2.0（4-9）。靜脈血栓栓塞，包括肺栓塞，在分娩中占有十萬分之1.1的死亡率，而在美國占所有孕婦死亡的百分之九（10）。在發(fā)展中國家，孕婦的主要死因是大出血（11）；然在發(fā)達國家，大出血多數(shù)能被成功救治和預防，而血栓栓塞性疾病成為死亡的主要原因之一（12）。在妊娠期和圍產期，由于婦女患血栓栓塞性疾病普遍且嚴重，故有必要特別關注其管理和治療。治療措施包括急性血栓栓塞的處理和血栓栓塞性疾病高風險患者的預防。本指南主要目的是提供相關信息，包括高危因素、診斷、治療以及預防，特別是妊娠期靜脈血栓的預防。背景深靜脈血栓⑴丫?。┖头嗡ㄈ薄辏┛偟谋环Q為靜脈血栓栓塞事件。約75-80%妊娠相關的靜脈血栓栓塞由深靜脈血栓引起的，還有20-25%由肺栓塞引起（3，7,13）。一半的靜脈血栓栓塞是發(fā)生在妊娠期，而另一半發(fā)生在產后（3-8）。妊娠相關改變和靜脈血栓栓塞性疾病妊娠期在生理上的和血流動力學上的改變增加了血栓栓塞的風險，包括高凝狀態(tài)、靜脈淤滯增加、靜脈血流出減少（14,15），下腔靜脈和盆腔靜脈由于子宮的增大和孕婦活動減少而受到壓迫（16-20）。妊娠改變了負責止血的凝血因子的水平。這些改變最終的影響就是形成血栓的風險的增高。妊娠期發(fā)生的深靜脈血栓，常見于左下肢（21-23）。高危因素妊娠晚期發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病的風險可能比早期和中期高（2），但是靜脈血栓的風險從早孕期即開始升高（22,23），通常發(fā)生于妊娠期解剖學出現(xiàn)明顯改變之前。在產后發(fā)生靜脈血栓的風險要高于妊娠期，特別是在產后第一周（1）。個體最主要的孕期靜脈血栓栓塞性疾病的高危因素是既往的血栓病史。妊娠期間靜脈血栓栓塞復發(fā)的風險增加三到四倍（RR,3.5；95%CI，1.6-7.8），而且在所有妊娠期發(fā)生靜脈血栓栓塞的人群中，15-25%的患者是病例（24）。在妊娠期間發(fā)生靜脈血栓栓塞第二主要因素就是易栓癥（3,23）。曾在妊娠期和產后發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病的婦女中，有20-50%存在易栓癥（25）。獲得性和遺傳性易栓癥都增加靜脈血栓栓塞性疾病的風險（26）。除個人的血栓既往史外，妊娠相關靜脈血栓栓塞性疾病的高危因素還包括，與妊娠和分娩及其他內科情況相伴的生理改變（比如肥胖，血紅蛋白病，高血壓，吸煙），以及妊娠并發(fā)癥（包括手術產）⑶6-8,17,27,28）。妊娠期的抗凝藥物治療孕期使用抗凝治療需要特殊考慮母親和胎兒雙方面。多數(shù)在懷孕前已使用抗凝治療的婦女在妊娠期和產后仍需繼續(xù)治療。常用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素以及華法令。妊娠期較好的抗凝藥物是肝素復合物。肝素化合物無論是普通肝素還是低分子肝素均不能通過胎盤（29,30），均被認為在妊娠期是安全的（31）。在妊娠期使用抗凝治療時，需要特別注意的是要考慮到：妊娠期母體血容量增加了40-50%；腎小球濾過增強可能導致腎臟對肝素化合物排泄增加；肝素與蛋白結合增加（32）。在妊娠期，普通肝素和低分子肝素的半衰期均會變短，血漿峰值濃度均會降低，因此通常需要使用更高的劑量和更頻率使用藥物以保持有效濃度（33-39）。孕期使用低分子肝素的比較研究文獻較少，但是非孕期患者低分子肝素比普通肝素的副反應更少（40）。低分子肝素潛的在優(yōu)勢包括較少發(fā)生出血發(fā)，可預見的治療反應較好，肝素誘發(fā)的血小板減少癥風險更小，半衰期更長，的骨礦物質密度丟失較少（31,41,42）。更重要的是，孕期使用預防性抗凝，無論是普通肝素還是低分子肝素，都不會引起明顯的骨丟失（43-45）。普通肝素在注射點的出現(xiàn)瘀青，以及其他皮膚反應和嚴重過敏反應的可能性增加。另外，普通肝素是分多次使用的，易受污染（47）。除了有更高的價格外，相比之下低分子肝素的另一個缺點是它在分娩期的半衰期較長，這是椎管內麻醉和圍產期出血風險最需要考慮的因素。華法令華法令是非孕期長期抗凝治療的常用藥，可能對胎兒有一定潛在損害，特別是早孕期暴露時（48-54）。華法令相關的胚胎病變與孕6-12周暴露于華法令有關，因此此類患者應重視早孕期保健（55）。對于長期使用抗凝治療又發(fā)現(xiàn)妊娠的患者，建議使用普通肝素或LMWH代替華法令。雖然很少用于孕期，但對于有機械性心臟瓣膜的妊娠婦女，鑒于血栓的高風險（即便使用普通肝素和LMWH）,仍可考慮使用華法令（56）。這類婦女的管理需要多學科的保健途徑，決定最適合的抗凝治療，需要與患者及其保健醫(yī)生針對不同治療方式的利與弊進行詳細討論。臨床問題及建議如何對有靜脈血栓栓塞病史的婦女進行恰當評估？對于有靜脈血栓栓塞病史，但沒有進行全面病因學評價的患者，應該進抗磷脂抗體和遺傳性易栓癥的相關檢查（57,58）。對于既往有血栓病史的婦女，易栓癥檢查結果會改變是否需要治療或治療的強度，低分子肝素或普通肝素從預防性用藥到治療劑量（劑量調整或劑量權衡）。妊娠期靜脈血栓栓塞性疾病如何診斷？深靜脈血栓栓塞性疾?。―VT）有妊娠相關DVT的婦女中，80%以上患者有以下兩個常見初始癥狀：一側肢體疼痛和腫脹（23）。小腿差距2cm或以上則特別提示下肢DVT（60）。當癥狀或體征提示新發(fā)深靜脈血栓時，建議的初始診斷檢查是對近端靜脈行加壓超聲檢查（40）。如果檢查結果是陰性且不懷疑髂靜脈血栓，常規(guī)監(jiān)測即是合理的選擇（見圖1）。如果結果是陰性或不明確，但可疑髂靜脈血栓，建議將MRI作為進一步的影像學檢查（61）。或者，根據(jù)臨床的判斷，經驗性抗凝治療或許也是合理的選擇之一（見圖1）。雖然對于非孕人群，檢測D-二聚體水平是一種有用的排除靜脈血栓栓塞的篩查手段，但由于妊娠會伴隨D-二聚體水平進行性升高，因此即使是高水的D-dimer也并能不提示孕期的靜脈血栓栓塞性疾病。肺栓塞新發(fā)的肺栓塞診斷在孕期與非孕期相似。通氣灌注肺掃描和CT血管成像對胎兒的射線暴露都是相對較低的（65）。CT血管造影檢查時對母體胸部的射線暴露量的擔心，應與不做相關檢查而導致不能做出恰當診斷的后果進行權衡。一項近期的研究表明胸部的x光照射能被用于鑒別診斷，從而減少非診斷性的通氣灌注肺掃面和CT血管成像使用的概率（66）。哪些人是妊娠期抗凝治療的適應者？所有急性靜脈血栓栓塞性疾病的妊娠期婦女都建議使用治療性抗凝。其他孕期預防性或治療性抗凝的適用人群包括：既往有血栓病史的婦女，或是妊娠期或產后血栓栓塞性疾病有顯著風險者，比如獲得性或遺傳性易栓癥高危的婦女（見表2）。盡管孕期和產后靜脈血栓栓塞性疾病的風險增加，但是對所有妊娠婦女進行常規(guī)抗凝治療是不必要的（67,68）。注射普通肝素或低分子肝素會導致出血合并癥，該并發(fā)癥應在使用抗凝治療之前被考慮到（31,41,69,70）。如何實施抗凝治療？沒有大樣本的臨床試驗研究孕期抗凝藥物的用藥劑量，現(xiàn)有建議都是根據(jù)病例分析和專家意見。對于本次妊娠發(fā)生急性血栓栓塞性疾病，或血栓高危的患者，比如使用機械心臟瓣膜的婦女，建議使用治療性抗凝（40）?？鼓委煹膹姸葢罁?jù)其他高危因素有所調整，如剖宮產、長期制動、肥胖、易栓癥或靜脈血栓栓塞性疾病的家族史（見表3）。對于有特發(fā)血栓病史，或有短期高危因素但未接受終身抗凝治療、且沒有易栓癥和易栓癥低危的患者，專家建議行產前預防性抗凝，或產前監(jiān)測產后預防性抗凝（40）。偶然發(fā)現(xiàn)低風險易栓癥且既往沒有靜脈血栓栓塞性疾病者，可以在產前監(jiān)測或預防性應用LMWH或普通肝素，產后預防性應用LMWH或肝素，或對于沒有口丫丁其他高危因素者產后監(jiān)測即可。根據(jù)妊娠期肝素類藥物的藥代動力學，治療性LMWH每天1到2次，普通肝素每12小時1次（見表3）（34-38）。一項回顧性研究比較將各類肝素每天一次和每天兩次用藥在妊娠期靜脈血栓栓塞性疾病的治療，結果126例患者中無人復發(fā)，66%的婦女使用每天一次LMWH（71）。另一項研究比較一日1次和一日2次亭扎肝素治療妊娠期靜脈血栓栓塞性疾病，發(fā)現(xiàn)使用亭扎肝素每天1次的婦女，需要高于推薦的劑量以保持抗*2因子的活性在目標范圍內（36）。另一項回顧性研究中，37名每天1次亭扎肝素的孕婦發(fā)生了2例不常見的血栓并發(fā)癥（72）。任何針對肥胖的調節(jié)都應考慮在治療劑量的給藥方案中。目前沒有經過詢證的對肥胖婦女調整預防性用藥劑量的方案，因此這種調整只能在具體問題具體分析了。?哪些抗凝藥物可以用于肝素過敏者？對于那些妊娠期有嚴重的皮膚過敏反應或是肝素引起的血小板減少癥患者，磺達肝癸鈉（一種人工合成的戊多糖）可能是一種優(yōu)先考慮的抗凝藥物，因為達那肝素是一種與肝素敏感病人有最少交叉反應的LMWH，但目前不能在美國得到（73）。然而，還沒有充分的數(shù)據(jù)證明磺達肝癸鈉能作為孕期預防性抗凝的肝素的替代品。盡管最近的一項回顧性研究對比磺達肝癸鈉和依諾肝素用于妊娠周期第6天至孕12周，結果未發(fā)現(xiàn)磺達肝癸鈉對母體和胎兒有明顯不良反應，但能早暴露胎兒的臍帶血中檢測到抗凝物活性。?如何處理孕期新近診斷的靜脈血栓栓塞性疾病新近診斷的靜脈血栓栓塞性疾病治療可用普通肝素或LMWH進行治療性抗凝（表3）。對于血液動力學不穩(wěn)定性的、有大的凝血塊或母體有合并癥者，可能需住院開始抗凝治療。靜脈用普通肝素可考慮用于肺栓塞治療的初始、或者分娩、手術或是溶栓治療（有生命危險或肢體保留風險的血栓栓塞性疾?。r。病人的血流動力學平穩(wěn)后，準備出院之前可以用治療性LMWH代替普通肝素。?妊娠期的抗凝治療如何監(jiān)測？關于妊娠期抗凝治療的最佳監(jiān)測方案的資料無明確結論。當使用治第5頁療劑量來治療或預防靜脈血栓栓塞性疾病時，關于是否需要調整LMWH劑量尚不清楚?；谛颖镜难芯勘砻鳎柙黾覮MWH來維持抗凝血Xa因子水平在0.6U/ml至1.0U/ml，一些學者主張在注射后每4-6小時測一次抗凝血Xa因子水平，但是其他研究顯示使用基于體重的劑量測算后，很少有女性需增加劑量（40）。對于在妊娠期最后一個月轉為使用治療量普通肝素的皮下注射的患者，需進行APTT檢查（注射后6小時APTT在1.5-2.5之間），并調整肝素劑量使其維持APTT在治療范圍內。接受預防性抗凝的患者無需監(jiān)測，但是當臨床懷疑預防性用藥超出建議范圍時，需要檢測抗凝血Xa因子水平或APTT（39）。在一項研究中，大約40%使用預防性LMWH婦女的抗凝血Xa因子水平都超出預防的要求范圍。當開始使用治療性抗凝指南建議當開始使用治療劑量的普通肝素進行治療時監(jiān)測血小板計數(shù)，是為了監(jiān)測肝素誘發(fā)的血小板減少癥（76）。關于開始使用LMWH時計數(shù)血小板水平資料很少，但有病例報道關于肝素誘發(fā)血小板減少癥的描述。在分娩過程中如何進行抗凝治療？接受治療性或預防性抗凝治療的婦女，如果分娩在即，可能需在妊娠期的最后一個月或者更早，從LMWH轉變成半衰期更短的普通肝素。如果臨床情況允許，另一個可供選擇的方式是停用治療性抗凝并在24小時內引產。將藥物換成普通肝素的目的與孕婦在分娩時出血風險的關系不大，但與區(qū)域麻醉時發(fā)生硬膜外或脊髓血腫的風險有很大關系。美國局部麻醉與疼痛醫(yī)學協(xié)會指南建議在末次應用預防性LMWH12小時內，或末次應用治療性LMWH24小時內不進行椎管內麻醉（78）。該指南支持每日2次5,000U普通肝素的病人可以進行椎管內麻醉，使用每日2次10,000單位或更大劑量普通肝素的病人，椎管內麻醉的安全性不明。對于這些患者，美國局部麻醉與疼痛醫(yī)學協(xié)會建議進行個體評估（78）。如果正在使用普通肝素的婦女已臨產，可通過APTT檢查明確其清除情況。很少需要逆轉肝素作用，且無指征用于預防性劑量的肝素。對于暫時停用抗凝治療的婦女，建議使用氣囊加壓裝置（預防血栓）。第6頁?剖宮產的婦女需要接受DVT的預防性治療嗎？剖宮產大約增加了2倍靜脈血栓栓塞的風險（6）,但是對于正常女性，其風險仍然很低（大約1/1000）（79）。鑒于增高的風險，并基于圍手術期資料推斷，建議對所有未使用預防性抗凝的女性，在剖宮產前放置氣囊加壓裝置。關于剖宮產常規(guī)進行血栓預防的研究很少，因此不足以得出抗凝治療降低DVT和PE風險的結論（80-82）。一項已發(fā)表的決策分析得出結論：如果要使用血栓預防治療，氣囊加壓裝置比普通肝素更好，因為前者的出血并發(fā)癥和肝素誘導血小板減少的風險低（83）。另一項決策分析指出，如果剖宮產后靜脈血栓栓塞的發(fā)生率至少為6.8/1,000，氣囊壓迫裝置即有效價優(yōu)勢（84）。對于那些正在進行剖宮產并有其他血栓栓塞高危因素的病人，個體化的風險評估需要哪些血栓預防治療，氣囊壓迫裝置和普通肝素或低分子肝素（40）。然而，因為預防性抗凝需要時間，但在緊急情況下的剖宮產是能延遲的。多數(shù)在妊娠期間接受血栓預防病人，將會在產后的血栓預防治療中受益，但是劑量和途徑會因不同的指征而有所改變（85）。對分娩時血栓發(fā)生特別高危的婦女來說還需考慮其他措施。有抗凝血酶缺乏癥的婦女適于圍產期使用抗凝血酶濃縮液。分娩前2-4周有深靜脈血栓的婦女適于放置可取出腔靜脈濾網(wǎng)，于產后取出（86,87）。其他適于用腔靜脈濾網(wǎng)的孕婦包括，盡管已應用抗凝治療，但仍有復發(fā)性靜脈血栓栓塞性疾病的女性（87）。產后恢復抗凝治療的最佳時間是什么時候？產后恢復抗凝治療的最佳時間尚不清楚。一個合理的減少出血并發(fā)癥的方案是順產后4-6小時或剖宮產后6-12小時后，恢復使用普通肝素或LMWH。一項研究對比95例圍產期使用依諾肝素的患者與303例對照，結果發(fā)現(xiàn)，順產后5-24小時和剖宮產后12-36小時使用依諾肝素，嚴重產后出血的概率并無顯著增加（88）。美國局部麻醉與疼痛醫(yī)學協(xié)會目前的建議為，椎管內麻醉拔管后2小時內暫不使用預防性LMWH（78）。因為椎管內麻醉拔管后使用治療性抗凝之間最佳的間隔時間尚不明確，12小時或許是合適的。如果計劃產后恢復抗凝，應一直保持應用氣囊加壓裝置，直到病人可以下床走動以及抗凝治療重新開始?？鼓委煶^6周的患者可能需過渡到華法令（89-91）。過渡到使用華法令需要婦女同時用兩種抗凝藥物。對于那些產后僅需6周抗凝治療的婦女，因為它通常需要1-2周達到有效治療范圍，故華法令的使用受到限制。因此，很多患者傾向于繼續(xù)使用LMWH至6周。在本次妊娠過程中發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病的婦女，特別是發(fā)生在孕晚期者，多需在產后繼續(xù)服用華法6周以上；一些專家建議根據(jù)具體情況服用華法令至少3-6個月。由于華法令、低分子肝素以及普通肝素都不在乳汁中蓄積，而且不會引起嬰兒的抗凝反應，所以這些抗凝藥物可以在哺乳期應用。哪些激素類避孕藥適用于產后有易栓癥的女性？對凝血因子V的Leiden點突變和凝血酶原G20210A突變雜合子的婦女，服用含雌激素的口服避孕藥，分別增加35-99倍和16倍的靜脈血栓栓塞性疾病風險（95）。凝血因子V的Leiden點突變的攜帶者，靜脈血栓栓塞性疾病的年患病風險是千分