腫瘤遺傳(中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院關(guān)新元)

碩士研究生《腫瘤學(xué)研究進(jìn)展》腫瘤遺傳關(guān)新元2014年10月22日

當(dāng)前第1頁\共有27頁\編于星期日\13點

腫瘤與遺傳的關(guān)系腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個漫長的多步驟過程，其中每一步都是由于遺傳物質(zhì)的改變而引起的。當(dāng)前第2頁\共有27頁\編于星期日\13點Huetal.,Oncogene,2004當(dāng)前第3頁\共有27頁\編于星期日\13點根據(jù)基因突變發(fā)生在不同的細(xì)胞，腫瘤可以分為散發(fā)性腫瘤和家族性腫瘤。如基因突變發(fā)生在體細(xì)胞，可導(dǎo)致相應(yīng)部位的腫瘤，這些腫瘤都屬于散發(fā)性腫瘤。如基因突變發(fā)生在生殖細(xì)胞，則可導(dǎo)致家族性腫瘤。絕大多數(shù)的惡性腫瘤（>95%）是散發(fā)性腫瘤。目前所確定的家族性腫瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌及結(jié)直腸癌。另外，食道癌和肝癌也有較強(qiáng)的遺傳傾向。當(dāng)前第4頁\共有27頁\編于星期日\13點

遺傳物質(zhì)的改變1、癌基因的激活癌基因的激活可以因基因拷貝擴(kuò)增或基因調(diào)控的改變而引起。當(dāng)前第5頁\共有27頁\編于星期日\13點基因拷貝擴(kuò)增（hsr）當(dāng)前第6頁\共有27頁\編于星期日\13點Guanetal.CancerResearch

61:3806-9,2001基因拷貝擴(kuò)增（DM）

當(dāng)前第7頁\共有27頁\編于星期日\13點Huetal.,Int.J.Cancer,2004基因拷貝擴(kuò)增引起癌基因表達(dá)增高

當(dāng)前第8頁\共有27頁\編于星期日\13點cDNAMicroarrayResultsRatio>2meansOVER-expressioninH2MagainstH2P14q32.10.240.380.47PABPC1Poly(A)bindingprotein,cytoplasmic1Hs.1721827q320.170.360.22CPA4CarboxypeptidaseA4Hs.9376414q320.120.230.10IFI27Interferon,alphainducibleprotein27Hs.27861314q32.12.053.493.94SERPINA1Serine(orcysteine-1,Hs.2976816p21.33.233.382.68C4BComplementcomponent4BHs.2786253.654.6013.95ORM1Orosomucoid1Hs.5725p14-p134.083.002.78NPR3NatriureticHs.1236558p21-p124.373.832.20CLUClusterinHs.7510610p136.496.252.61VIMVimentinHs.297753Chr.LocationTrial3Trial2Trial1SymbolDescription(Genes/EST)UnigeneNo.Serine(or)proteinaseinhibitorA1,3.231peptidereceptorCChrTrial2UnigeneNo.Ratio<0.5meansUNDER-expressioninH2MagainstH2PHuetal.Oncogene,2004基因調(diào)控的改變引起癌基因表達(dá)增高

當(dāng)前第9頁\共有27頁\編于星期日\13點Huetal.,Oncogene,2004基因調(diào)控的改變

當(dāng)前第10頁\共有27頁\編于星期日\13點PrimaryHCC: 6/53cases(11%)MetastaticHCC: 24/53(45%)Huetal.,Oncogene,2004當(dāng)前第11頁\共有27頁\編于星期日\13點

遺傳物質(zhì)的改變2、抑癌基因的失活

抑癌基因的失活可以因基因突變、基因拷貝缺失、啟動子甲基化關(guān)閉基因表達(dá)及miRNA抑制基因表達(dá)等引起。當(dāng)前第12頁\共有27頁\編于星期日\13點DetectionofDNAcopylossbyCGHandarray-CGH當(dāng)前第13頁\共有27頁\編于星期日\13點Fuetal.Cancerresearch2007Down-regulationofPLCD1isfrequentlydetectedinESCC當(dāng)前第14頁\共有27頁\編于星期日\13點InactivationofPLCD1inKYSE30cellswascausedbyDNAcopylossandmethylationinPLCD1promoterregion當(dāng)前第15頁\共有27頁\編于星期日\13點遺傳性癌綜合癥視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）1971年，Knudson根據(jù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生，提出了“兩次擊中理論”。1978年，Yunis根據(jù)13q14區(qū)帶在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中的缺失，將Rb基因定位于13q14。1986年Friend等克隆了Rb基因。著色性干皮?。╔P）XP是一種核苷酸切除修復(fù)缺陷所致的疾病，7個與其發(fā)病相關(guān)的基因已被克隆。當(dāng)前第16頁\共有27頁\編于星期日\13點家族性腺瘤性息肉病（FAP）一般在20歲左右發(fā)病，表現(xiàn)為多發(fā)性大腸腺瘤，如不治療，部分腺瘤會惡變。1987年，Bodmer等通過遺傳連鎖分析將FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。當(dāng)前第17頁\共有27頁\編于星期日\13點遺傳性非息肉型結(jié)直腸癌（HNPCC）病人對大腸癌的易感性與MMR的基因突變有關(guān)。MMR基因主要功能是對錯配的堿基進(jìn)行修復(fù)。MSH2是第一個被克隆的HNPCC相關(guān)的基因。當(dāng)前第18頁\共有27頁\編于星期日\13點遺傳性乳腺癌（HBC）HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遺傳性乳腺癌相關(guān)的基因有BRCA1和BRCA2。

當(dāng)前第19頁\共有27頁\編于星期日\13點遺傳性鼻咽癌遺傳性鼻咽癌相關(guān)的易感基因已被曾益新院士科研組定位在4p15.1-4q12區(qū)。當(dāng)前第20頁\共有27頁\編于星期日\13點當(dāng)前第21頁\共有27頁\編于星期日\13點Genome-WideAssociationStudy(GWAS)當(dāng)前第22頁\共有27頁\編于星期日\13點6phasbeenfoundtobeassociatedwithNPC當(dāng)前第23頁\共有27頁\編于星期日\13點腫瘤易感基因與腫瘤發(fā)生的關(guān)系1、DNA修復(fù)缺陷與基因組不穩(wěn)定性2、G1/Scheckpoint調(diào)控失調(diào)3、細(xì)胞凋亡機(jī)制缺陷4、啟動子甲基化與基因關(guān)閉當(dāng)前第24頁\共有27頁\編于星期日\13點如何區(qū)別散發(fā)性和家族性腫瘤家族史發(fā)病年齡明顯提前易感基因突變當(dāng)前第25頁\共有27頁\編于星期日\13點45387477家族一