第五章單基因遺傳病

第五章單基因疾病的遺傳系譜與系譜分析法常染色體顯、隱性遺傳病的遺傳X連鎖顯、隱性遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳影響單基因遺傳病分析的因素Monogenicdisease/disorder,Singlegenedisease/disorder當前第1頁\共有68頁\編于星期六\16點單基因遺傳病:

疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。當前第2頁\共有68頁\編于星期六\16點單基因病分類①常染色體遺傳:常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳②X伴性遺傳：X伴性顯性遺傳X連鎖隱性遺傳③Y連鎖遺傳：限于男性當前第3頁\共有68頁\編于星期六\16點

(一)系譜與系譜分析法

(pedigreeanalysis)

先證者（proband）

是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。系譜

從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。當前第4頁\共有68頁\編于星期六\16點家系圖常用符號當前第5頁\共有68頁\編于星期六\16點(二)常染色體顯性遺傳病的遺傳

(autosomaldominantinheritance,AD)1、常染色體顯性遺傳典型系譜當前第6頁\共有68頁\編于星期六\16點2、常染色體完全顯性遺傳的特征

男、女患病的機會均等；患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；連續(xù)傳遞:連續(xù)幾代都有患者；雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。當前第7頁\共有68頁\編于星期六\16點3、染色體顯性遺傳病的最常見婚配

當前第8頁\共有68頁\編于星期六\16點4.常染色體顯性遺傳病舉例P44表5-1家族性高膽固醇血癥(不完全顯性或半顯性)短指(趾)癥A1型成骨不全I型(不規(guī)則顯性)神經(jīng)纖維瘤多發(fā)性家族性結腸息肉成年多囊腎肌強直性營養(yǎng)不良(延遲顯性,delayeddominance)Huntington舞蹈癥Marfan綜合癥目前已被認識的常染色體顯性遺傳病約有160余種

當前第9頁\共有68頁\編于星期六\16點神經(jīng)纖維瘤患者當前第10頁\共有68頁\編于星期六\16點（1）完全顯性（completedominance）：

AA和Aa表型無差別。僅有很少病種：

Huntington舞蹈癥(Huntingdonchorea)并指癥Ⅰ型（syndactylytypeI）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(multipleendocrineneoplasia）

5.一些特殊情況P44當前第11頁\共有68頁\編于星期六\16點它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。DD>Dd>dd例、軟骨發(fā)育不全（2）不完全顯性(incompletedominance)

半顯性（semi-dominance）

當前第12頁\共有68頁\編于星期六\16點(3)不規(guī)則顯性雜合子（Aa）在不同條件下，可以不同程度地表現(xiàn)性狀，甚至不出現(xiàn)相應的表型。如多指（軸后Ⅰ型A型）ⅡⅠⅢ123412341234一個多指系譜當前第13頁\共有68頁\編于星期六\16點a.外顯率（penetrance）是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）在一個群體中得以表現(xiàn)的百分比。完全外顯（completepenetrance）:外顯率100％外顯不全或不完全外顯（incompletepenetrance）:外顯率低于100％外顯率是個統(tǒng)計數(shù)字,針對特定個體:有或無

外顯率取決于考察的性狀和檢查手段：多指癥：肉眼觀察正常，X線檢查，外顯率提高外顯率取決于考察的患者年齡組：

部分AD疾病隨年齡增加，發(fā)病率增加

當前第14頁\共有68頁\編于星期六\16點以多指（趾）癥為例：

在調(diào)查某一群體后，推測具有該致病基因的個體數(shù)為25人，而實際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25×100％=80％。當前第15頁\共有68頁\編于星期六\16點指基因在個體中的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個體或同一個體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，疾病所表現(xiàn)的程度可有顯著的差異。如多指(趾):橈側、尺側多指手、腳多指原因：基因（其他基因影響致病基因的作用）和環(huán)境因素的影響

b.表現(xiàn)度（expressivity）當前第16頁\共有68頁\編于星期六\16點表現(xiàn)度：例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)為：左或右手手指數(shù)多少的不一。當前第17頁\共有68頁\編于星期六\16點Camptodactyly(屈指癥)雙手右手左手表現(xiàn)度當前第18頁\共有68頁\編于星期六\16點4.共顯性（codominance）

一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。

人類ABO血型系統(tǒng)MN血型系統(tǒng)HLA系統(tǒng)的遺傳當前第19頁\共有68頁\編于星期六\16點例如：ABO血型(IA與IB共顯性）

血型基因型AB型IAIBA型IAi/IAIAB型IBi/IBIBO型ii當前第20頁\共有68頁\編于星期六\16點5.延遲顯性(delayeddominance)雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達或雖表達但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病。例如：Huntington舞蹈病常于30歲~40歲間發(fā)病。當前第21頁\共有68頁\編于星期六\16點Huntington舞蹈病:4p16.3Huntingtin基因中5′-CAG-3′序列重復次數(shù):正常的6～35次36～121個拷貝后，使多聚谷氨酰胺的長度大大增加，產(chǎn)生了對細胞的毒性作用，累及神經(jīng)細胞的正常功能而致病。當前第22頁\共有68頁\編于星期六\16點6.從性遺傳

sex-influencedinheritance

雜合子（Aa）的表達受性別影響，在一種性別表現(xiàn)相應表型，在另一種性別不表現(xiàn)相應的性狀。

當前第23頁\共有68頁\編于星期六\16點從性遺傳舉例:原發(fā)性血色素病遺傳性鐵代謝障礙疾病，鐵質(zhì)蓄積到10-35g才出現(xiàn)癥狀；典型癥狀：皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿?。荒行远嘤谂裕耗行允桥园l(fā)病率的10-20倍。原因：女性通過月經(jīng)、流產(chǎn)、妊娠、哺乳而導致鐵丟失。

當前第24頁\共有68頁\編于星期六\16點（三）常染色體隱性遺傳病的遺傳

(autosomalrecessive,AR)1、常染色體隱性遺傳典型系譜當前第25頁\共有68頁\編于星期六\16點2、常染色體完全隱性遺傳的特征

男女發(fā)病機會相等；散發(fā)的,無連續(xù)傳遞現(xiàn)象;患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的肯定攜帶者(obligatecarrier):患兒占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的為可能攜帶者（probablecarrier）；近親婚配時，發(fā)病率高。當前第26頁\共有68頁\編于星期六\16點3、常見婚配圖解當前第27頁\共有68頁\編于星期六\16點4、常染色體隱性遺傳病舉例

P57表5-4鐮狀細胞貧血嬰兒黑朦性白癡β-地中海貧血同型胱氨酸尿癥苯丙酮尿癥Ⅰ型（PKUⅠ）尿黑酸尿癥Friedreich家族性共濟失調(diào)半乳糖血癥肝豆狀核變性粘多糖累積癥I型先天聾?、裥桶谆?/p>

Gaucher病囊性纖維變性先天性聾啞I型當前第28頁\共有68頁\編于星期六\16點苯丙酮尿癥Ⅰ型（PKUⅠ）發(fā)病機制Omim編號：#261600發(fā)病率：1/16500基因座：12q22-q24病因：肝臟的PHA（phenylalaninehydroxylase）缺乏癥狀：頭發(fā)細黃，皮膚色淺和虹膜淡黃色，驚厥，尿有“發(fā)霉”臭味或鼠尿味，智力低下，60%患兒有腦電圖異常。產(chǎn)前診斷:PCR擴增基因，結合測序，檢測PHA基因Phenylketonuria,PKUI當前第29頁\共有68頁\編于星期六\16點

苯丙酮尿癥發(fā)病機制

苯丙酮尿癥

付產(chǎn)物↑（phenylketonuria—pku）苯丙酮酸苯乳酸、苯乙酸（血、汗、尿）基因突變×苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素當前第30頁\共有68頁\編于星期六\16點白化病發(fā)病機制白化?。╝lbinsm)終產(chǎn)物↓遺傳方式：AR代謝途徑：苯丙氨酸酪氨酸酶多巴黑色素基因突變×苯丙氨酸羥化酶酪氨酸

臨床癥狀：皮膚、毛發(fā)白色當前第31頁\共有68頁\編于星期六\16點近親婚配和親緣系數(shù)（consanguineousmarriage&coefficientofrelationship)近親婚配：是指配偶在3~4代之內(nèi)有共同的祖先的婚配。親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個人,在某一位點上具有同一基因的概率。5.近親婚配情況下，子女AR遺傳病發(fā)病風險高？當前第32頁\共有68頁\編于星期六\16點親屬級別和親緣系數(shù)當前第33頁\共有68頁\編于星期六\16點一級親屬-父母、子女、同胞父親或母親有A基因，子代得到A基因的機會是：1/2反之，若子代有A基因，其父或母有A基因的機會也是：1/2故k（親子）=1/2AII1和II2從父親或母親同時獲得A或A的可能性？1/4+1/4=1/2A當前第34頁\共有68頁\編于星期六\16點二級親屬（祖父母/外祖父母，叔姑/舅姨，半同胞，侄與侄女/甥與甥女，孫子女/外孫子女）現(xiàn)以祖孫為例：祖父有A基因，孫子也有A基因的機會是：1/2x1/2=1/4故k（祖孫）=1/4當前第35頁\共有68頁\編于星期六\16點三級親屬（曾祖父母/曾外祖父母，曾孫子女/曾外孫子女，一級表親）以一級表親為例：III1和III2同時從I1得到i基因的機會是1/4x1/4=1/16同理，III1和III2同時從I2得到i基因的機會也是1/4x1/4=1/16故他們從共同的祖先I1或I2得到同一基因的機會是1/16+1/16=1/8k（三級親）=1/8當前第36頁\共有68頁\編于星期六\16點親緣系數(shù)(k)=

(1/2)親屬級數(shù)當前第37頁\共有68頁\編于星期六\16點上圖提示了近親婚配的危害性：隨機婚配每胎得患兒的概率為：1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/4800？？當前第38頁\共有68頁\編于星期六\16點6.Weinberg先證者法(自學)P50小家庭AR病的同胞發(fā)病比例偏高？

當前第39頁\共有68頁\編于星期六\16點（四）X連鎖顯性遺傳病

X-linkedinheritance(XD)

基因位于X染色體上,為顯性1、X連鎖顯性遺傳病典型系譜當前第40頁\共有68頁\編于星期六\16點2、X連鎖顯性遺傳病婚配圖解

男:XY(半合子)女:XX女性發(fā)病率高1倍,病情比男性輕Y?當前第41頁\共有68頁\編于星期六\16點3、X連鎖顯性遺傳特點：

女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；患者的雙親中必有一名是該病患者；男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常；女性患者（雜合子）的子女各有50％的可能性是該病的患者；連續(xù)傳遞現(xiàn)象(如何與常染色體顯性遺傳區(qū)分?)。當前第42頁\共有68頁\編于星期六\16點4.X連鎖顯性遺傳病

X-linkeddominant,XD表5-6P60口面指綜合征Ⅰ型Ⅰ型高氨血癥(鳥氨酸氨甲?；D移酶缺乏)Alport綜合征色素失調(diào)癥當前第43頁\共有68頁\編于星期六\16點抗維生素D佝僂病(#307800)

vitaminD-resistantRickets

家族性低磷血癥familialhypophosphatemia

腎性低血磷性佝僂病renalhypophosphatemic

rickets臨床癥狀：①血磷低下，對一般劑量維生素D沒有反應；②尿磷增加；③鈣從腸道吸收不良，尿鈣減少或正常；④佝僂病癥狀發(fā)生在一周歲以后；⑤生長緩慢，但年長兒發(fā)病者生長正常當前第44頁\共有68頁\編于星期六\16點例如：抗維生素D佝僂病(#307800)當前第45頁\共有68頁\編于星期六\16點牙質(zhì)較差，牙痛，牙易脫落且不易再生；并發(fā)癥：有進行性骨畸形和多發(fā)性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙質(zhì)較差。身材矮小

當前第46頁\共有68頁\編于星期六\16點例如：口面指綜合征

當前第47頁\共有68頁\編于星期六\16點(五)連鎖隱性遺傳病基因位于X上,隱性

(X-recessiveinheritance,XR)1、X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜當前第48頁\共有68頁\編于星期六\16點2、XR常見的遺傳婚配圖解

常見婚配方式當前第49頁\共有68頁\編于星期六\16點3、X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點：

男性患者遠多于女性患者多；雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。

當前第50頁\共有68頁\編于星期六\16點4.Lyon假說（Lyonhypothesis）在雌性的哺乳動物體細胞間期核中，除一條X染色體外，其余的X染色體常濃縮成染色較深的染色質(zhì)小體，此即為巴氏小體(Barrbody)。巴氏小體--濃縮的、惰性的異染色質(zhì)體--失活的X染色體當前第51頁\共有68頁\編于星期六\16點4.X染色體失活—Lyon假說的要點1）正常雌性哺乳動物體細胞中的兩個X染色體之一在遺傳性狀表達上是失活的；2）在同一個體的不同細胞中，失活是隨機的--來源于雌性親本或來源于雄性親本3）失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，人在胚胎發(fā)育的第16天。

當前第52頁\共有68頁\編于星期六\16點5.XR遺傳病舉例紅綠色盲(redgreencolorblindness)假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（DuchenneMuscularDystrophy）Lesch-Nyhan綜合征眼白化病（ocularalbinism

）P5３表5-5當前第53頁\共有68頁\編于星期六\16點血友病遺傳異質(zhì)性血友病是一種遺傳性出血性疾病。根據(jù)缺乏因子的不同分為：血友病甲（缺乏凝血因子Ⅷ，又稱血友病A、血友病乙（缺乏凝血因子Ⅸ，又稱血友病B）血友病丙（缺乏凝血因子Ⅺ）。哪種是X性連鎖遺傳的血友病?當前第54頁\共有68頁\編于星期六\16點X連鎖隱性遺傳病舉例Hunter綜合征無丙種球蛋白血癥Fabry病(糖鞘脂貯積癥)Wiskott-Aldrich綜合征魚鱗癬腎性尿崩癥慢性肉芽腫病當前第55頁\共有68頁\編于星期六\16點假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（DuchenneMuscularDystrophy）由編碼抗肌萎縮蛋白Dystrophin的基因缺陷引起當前第56頁\共有68頁\編于星期六\16點編碼抗肌萎縮蛋白

dystrophin的基因結構當前第57頁\共有68頁\編于星期六\16點編碼抗肌萎縮蛋白dystrophin的基因突變類型當前第58頁\共有68頁\編于星期六\16點假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的臨床癥狀：血清生化檢查肌酸磷酸激酶(CK)明顯升高；肌肉活體組織檢查特征性的病理改變有散在的退行性變和壞死肌纖維。隨著時間的延長，出現(xiàn)肌內(nèi)膜結締組織增加以及肌纖維的喪失，脂肪組織的替代；肌電圖：為肌源性改變，病變肌肉呈低電位，波形持續(xù)時間縮短，而多相波增高。其他尚應做心電圖、腦電圖等檢查。

當前第59頁\共有68頁\編于星期六\16點

六、Y連鎖遺傳病---全男性遺傳

(Y-linkedinheritance)

1、Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜外耳道多毛基因無精子基因睪丸決定因子基因當前第60頁\共有68頁\編于星期六\16點Y連鎖性狀的遺傳舉例1.外耳道多毛2.睪丸決定因子（TDF）Y染色體的性別決定區(qū)（SRY）引起的性腺發(fā)育不全3.無精或少精因子（OMIM415000）當前第61頁\共有68頁\編于星期六\16點P55若干問題

1.遺傳異質(zhì)性geneticheterogeneity

表現(xiàn)型一致的個體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具不同的基因型（等位異質(zhì)性和非等位異質(zhì)性）.如dystrophin基因不同突變所引起的臨床癥狀各不相同的DMD或BMD---等位異質(zhì)性由于遺傳基礎不同，它們的遺傳方式、發(fā)病年齡、病程進展、病情嚴重程度、預后以及復發(fā)風險等都可能不同。從已知的綜合征中分出了亞型(遺傳異質(zhì)性)。遺傳異質(zhì)性幾乎成為遺傳的普通現(xiàn)象。

當前第62頁\共有68頁\編于星期六\16點遺傳異質(zhì)性geneticheterogeneity視網(wǎng)膜色素變性（retinitispigmentosa,RP）具有遺傳異質(zhì)性(非等位異質(zhì)性):AD、AR、XR連鎖遺傳，可能還有Y連鎖