EGFR突變陽性患者TKI如何聯(lián)合其他治療-醫(yī)學(xué)課件

EGFR突變陽性NSCLC患者，TKI如何聯(lián)合其他治療同步or序貫or交替？

——EGFR-TKI一線治療八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在

EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對(duì)于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對(duì)于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個(gè)月5-6個(gè)月對(duì)于明確的EGFR基因突變陽性患者，TKI是唯一首選的標(biāo)準(zhǔn)治療一線化療期間檢測(cè)出EGFR突變陽性應(yīng)終止或完成化療后換EGFR-TKI;或在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加EGFR-TKIEGFR突變?cè)谝痪€化療中發(fā)現(xiàn)，在TKI為基石治療的同時(shí)，是否可以與其他治療聯(lián)合？+其它驅(qū)動(dòng)基因靶向治療？+化療？+抗血管生成治療？+免疫治療？EGFR-TKIEGFR-TKI聯(lián)合化療TRIBUTE吉非替尼聯(lián)合同步化療厄洛替尼聯(lián)合同步化療在非選擇性人群中，化療與TKI同步聯(lián)合在非選擇性人群中，化療與TKI同步聯(lián)合未有額外獲益048121620240.00.00.40.60.81.0INTACT2Paclitaxel/carboplatin500mg/d250mg/dPlaceboSurvival(months)MST(months)1-yearsurvival500mg250mgPlacebo8.79.89.937%41%42%048121620240.00.00.40.60.81.0INTACT1gemcitabine/cisplatin500mg/d250mg/dPlaceboSurvival(months)MST(months)1-yearsurvival500mg250mgPlacebo9.99.911.143%41%45%05815250.00.00.40.60.81.020PlaceboTarcevaMonthsonstudySurvivalrateErlotinibPlaceboMediansurvival(months)10.610.51-yearsurvivalrate(%)46.943.8Hazardratio0.995(p=0.95)TALENT0900.00.00.40.60.81.08070604030201050PlaceboTarcevaLog-rankP=.4863Time(weeks)ProbabilityFunctionGiacconeG,etal.JCO2004;HerbstRS,etal.JCO2004GatzemeierUetal.JCO2007;Herbstetal.JCO2005在選擇性人群(不吸煙/輕度既往吸煙)中，

化療與TKI同步聯(lián)合后序貫主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):EGFR突變/野生型患者的RR、PFS和OSCALGB30406:研究設(shè)計(jì)P.A.Janneetal.JCO2012;30:2063-69*從不吸煙:一生吸煙≤100支;輕度既往吸煙:戒煙≥1年，吸煙≤10包年厄洛替尼厄洛替尼ECOGPS0-1從不吸煙或輕度既往吸煙*既往未經(jīng)化療的IIIB/IV期腺癌或細(xì)支氣管肺泡癌(n=181)R厄洛替尼N=82紫杉醇+卡鉑+厄洛替尼(6個(gè)周期,q21d)N=100PDPD研究結(jié)果:整體人群的PFS和OS對(duì)于不吸煙/輕度既往吸煙的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼單藥治療或與卡鉑+紫杉醇聯(lián)合治療6個(gè)周期后序貫厄洛替尼方案的療效相近，但前者毒性更小E(n=81)中位PFS=6.7個(gè)月(4.0-8.3)ECP(n=100)中位PFS=6.6個(gè)月(5.4-8.2)0420.00.00.40.60.81.036302418126Time(monts)Progression-FreeSurvival(proportion)E(n=81)中位PFS=24.3個(gè)月(18.4-31.3)ECP(n=100)中位PFS=19.6個(gè)月(14.4-28.7)0420.00.00.40.60.81.036302418126Time(monts)OverallSurvival(proportion)P.A.Janneetal.JCO2012;30:2063-69研究結(jié)果:不同EGFR突變狀態(tài)的PFS和OSE組ECP組最有可能從厄洛替尼或厄洛替尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇中獲益的人群為EGFR突變的患者P.A.Janneetal.JCO2012;30:2063-69Progression-FreeSurvival(proportion)0420.00.00.40.60.81.036302418126Time(monts)EGFRmut(n=33)EGFRWT(n=44)HR,0.27;95%CI,0.16to0.45Log-rankp<.0010420.00.00.40.60.81.036302418126EGFRmut(n=33)EGFRWT(n=44)HR,0.50;95%CI,0.28to0.91Log-rankp=.0198Time(monts)OverallSurvival(proportion)HR,0.33;95%CI,0.20to0.54Log-rankp<.0010420.00.00.40.60.81.036302418126Progression-FreeSurvival(proportion)EGFRWT(n=54)EGFRmut(n=33)Time(monts)0420.00.00.40.60.81.036302418126OverallSurvival(proportion)Time(monts)EGFRmut(n=33)EGFRWT(n=54)HR,0.40;95%CI,0.23to0.71Log-rankp=.0011CALGB30406研究結(jié)論對(duì)于不吸煙/輕度既往吸煙的晚期肺腺癌患者，厄洛替尼單藥治療或與卡鉑+紫杉醇聯(lián)合治療6個(gè)周期后序貫厄洛替尼方案的療效相近，但前者毒性更小。最有可能從厄洛替尼或厄洛替尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇中獲益的人群為EGFR突變的患者厄洛替尼的耐受性好于厄洛替尼聯(lián)合卡鉑/紫杉醇P.A.Janneetal.JCO2012;30:2063-69在突變陽性患者中，化療與TKI序貫or交替WuYL,etal.LancetOncol2013;14:777-86主要終點(diǎn):PFS(獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn):亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOLFASTACT-II:研究設(shè)計(jì)安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個(gè)周期+厄洛替尼PD分層因素:分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案治療治療后篩查研究后FASTACT-2:

不同EGFR狀態(tài)亞組的PFS和OSEGFR突變陽性亞組EGFR突變陰性亞組1.00.80.60.40.2005.916243440時(shí)間(月)PFSGC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.97(0.69-1.36)P=0.8467RR:26.1%vs19.4%6.78PFSHR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%1.00.80.60.40.2008162432時(shí)間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)2820124PFS6.916.8HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2004163436時(shí)間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)328122038OSOS20.631.4基于FASTACT-II研究結(jié)果，非選擇性晚期NSCLC患者可以從一線化療/EGFT-TKI交替治療模式獲益;但亞組分析顯示，該獲益僅來源于EGFR突變患者！WuYL,etal.LancetOncol2013;14:777-861.00.80.60.40.200816243440時(shí)間(月)OSGC-E(n=69)GC-P(n=67)HR=0.77(0.53-1.11)P=0.161214.912.2OS在突變陽性患者中，化療與TKI序貫or交替

培美曲塞+吉非替尼維持對(duì)照吉非替尼單藥

治療NSCLC晚期一線隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究JamesY.etal2013WCLCMO06.046個(gè)21天的療程1:1隨機(jī)目標(biāo)入組:226例患者分層因素：性別ECOG評(píng)分吸煙狀態(tài)組織學(xué)類型吉非替尼250mgqd培美曲塞(500mg/m2)+順鉑(75mg/m2)吉非替尼250mgqd入組標(biāo)準(zhǔn):

EGFR突變狀態(tài)未知未經(jīng)化療東亞裔輕度吸煙/非吸煙

IIIB/IV非鱗癌

ECOG

PS

0-1可選:有供EGFR檢測(cè)的組織樣本主要研究終點(diǎn):PFS樣本量統(tǒng)計(jì)假設(shè):HR=0.65，80%

power,雙側(cè)0.05%

α，25%的脫落率ITT及EGFR不同狀態(tài)人群的PFSJamesY.etal2013WCLCMO06.040420.00.00.40.60.81.036302418126Event-freeProbabilitySurvivalTime(Months)EGFRWild-typePCG(n=13)G(n=13)Wilcoxonp=.001MedianPFS:PC/G9.92monthsG1.38monthsUnadjustedHR:0.18(95%CI:0.06,0.51)0420.00.00.40.60.81.036302418126Event-freeProbabilitySurvivalTime(Months)ITTPopulationPCG(n=118)G(n=118)Wilcoxonp=.261MedianPFS:PC/G8.38monthsG9.63monthsUnadjustedHR:0.85(95%CI:0.63,1.13)0420.00.00.40.60.81.036302418126Event-freeProbabilitySurvivalTime(Months)PCG(n=26)G(n=24)Wilcoxonp=.585MedianPFS:PC/G12.91monthsG16.62monthsUnadjustedHR:0.83(95%CI:0.42,1.62)EGFRMutated0420.00.00.40.60.81.036302418126Event-freeProbabilitySurvivalTime(Months)PCG(n=79)G(n=83)Wilcoxonp=.576MedianPFS:PC/G6.44monthsG8.87monthsUnadjustedHR:0.90(95%CI:0.64,1.28)EGFRMutation在全組人群和EGFR突變?nèi)巳褐?，化療?lián)合吉非替尼維持組與吉非替尼單藥組療效相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。EGFR野生型亞組聯(lián)合組優(yōu)于單藥組。治療相關(guān)的安全性分析JamesY.etal2013WCLCMO06.04CTCAETermPemetrexed-Cisplatin-Gefitinb(n=114)Gefitinb(n=118)P-valueGrades1-5Grandes1-5n(%)Grandes3-5n(%)Grandes1-5n(%)Grandes3-5n(%)Patientswith≥1TEAE102(89.5)33(28.9)99(83.9)16(13.6)0.249HematologicHemoglobin15(13.2)3(2.6)4(3.4)0(0.0)0.008Leukocytes8(7.0)2(1.8)1(0.8)0(0.0)0.018Neutrophils/granulocytes32(28.1)17(14.9)1(0.8)0(0.0)<0.001NonhematologicALT3(2.6)2(1.8)20(16.9)8(3.8)<0.001AST1(0.9)0(0.0)18(15.3)3(2.5)<0.001Diarrhea10(8.8)1(0.9)37(31.4)4(3.4)<0.001Constipation13(11.4)0(0.0)0(0.0)0(0.0)<0.001Anorexia36(31.6)1(0.9)7(5.9)0(0.0)<0.001Distensionabdominal8(7.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)0.003Vomiting41(36.0)6(5.3)3(2.5)1(0.8)<0.001Nausea66(57.9)4(3.5)7(5.9)0(0.0)<0.001Dryskin0(0.0)0(0.0)20(16.9)0(0.0)<0.001Pruritus/itching10(8.8)0(0.0)30(25.4)0(0.0)<0.001Skinrash7(6.1)0(0.0)73(61.9)3(2.5)<0.001Fatigue23(20.2)8(7.0)8(6.8)0(0.0)0.003Hairloss11(9.6)0(0.0)3(2.5)0(0.0)0.028

Mucositis7(6.1)0(0.0)17(14.4)0(0.0)0.051Neuropathy,sensory16(14.0)0(0.0)2(1.7)0(0.0)<0.001Woundcomplications(noninfectious)0(0.0)0(0.0)6(5.1)0(0.0)0.029

安全性分析顯示:化療聯(lián)合吉非替尼組血液學(xué)毒性明顯高于吉非替尼單藥組，尤其是中性粒細(xì)下降方面差異顯著，在神經(jīng)毒性方面也顯著高于吉非替尼單藥治療。研究結(jié)論JamesY.etal2013WCLCMO06.04對(duì)于明確EGFR基因突變陽性的患者，TKI單藥治療效果與化療后TKI維持相當(dāng)，但副作用更小，成本效益比更高。在突變陽性患者中，化療與TKI同期vs.序貫

吉非替尼和化療一線治療EGFR突變敏感

NSCLC的II期隨機(jī)研究(NEJ005/TCOG0902)研究設(shè)計(jì)OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):OS，ORR，安全性分層因素:性別;臨床分期非鱗NSCLC一線治療IIIB/IV期/復(fù)發(fā)20-75歲PS0-1EGFR突變陽性N=80吉非替尼(每日)同期聯(lián)合卡鉑+培美曲塞(4-6個(gè)周期，q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫卡鉑+培美曲塞(2個(gè)周期，q21d)吉非替尼(每日)同期聯(lián)合培美曲塞(q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫培美曲塞(2個(gè)周期，q21d)誘導(dǎo)治療維持治療PDRNEJ005研究結(jié)果1008060402000122436486010080604020001224364860同期(n=41)序貫(n=39)PFSOSPFS(%)OS(%)HR=0.55P=0.042時(shí)間(月)時(shí)間(月)100806040200-20-40-60-80-100CRPRSDPD靶病灶自基線最大變化(%)同期方案序貫方案PFS和OS腫瘤變化瀑布圖同期方案在PFS、OS及緩解率方面可能更具優(yōu)勢(shì)(仍待進(jìn)一步評(píng)估)同期方案已經(jīng)選擇作為吉非替尼單藥的對(duì)照用于NEJ009研究OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.NEJ009:研究設(shè)計(jì)InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.預(yù)設(shè)了研究中臨時(shí)分析以評(píng)估安全性和研究是否值得繼續(xù)R吉非替尼:250mg/d吉非替尼(250mg/d)卡鉑(AUC5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞維持1:1適應(yīng)性設(shè)計(jì)次要終點(diǎn):PFSRR毒性QOL入組患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突變陽性﹡可測(cè)量病灶PS0-1一線治療﹡EGFR敏感突變包括:18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變。排除T790M突變主要終點(diǎn):OS(優(yōu)效性)至少需要168例OS數(shù)據(jù)才能以80%的概率確認(rèn)GCP優(yōu)于G(HR≤0.7)兩側(cè)P值小于0.025作為陽性結(jié)果

NEJ005研究結(jié)論對(duì)于初治EGFR基因突變陽性患者，TKI單藥或以TKI為基礎(chǔ)的同步聯(lián)合化療，相比化療后的TKI維持或序貫治療可能是更好的選擇

EGFR-TKI聯(lián)合抗血管生成治療厄洛替尼+貝伐珠單抗vs.厄洛替尼單藥

一線治療晚期EGFR突變陽性非鱗NSCLCKatoT,etal.2014ASCOAbstract8005.主要終點(diǎn):PFS(RECISTv1.1，獨(dú)立審查)次要終點(diǎn):OS、腫瘤緩解、QoL、安全性探索性終點(diǎn):生物標(biāo)記物評(píng)估分層因素:性別、吸煙史、臨床分期、EGFR突變類型EB聯(lián)合:厄洛替尼150mgqd+貝伐珠單抗15mg/kgq3w(n=75)E單藥:厄洛替尼150mgqd(n=75)未接受過化療IIIB/IV期或術(shù)后復(fù)發(fā)非鱗狀NSCLCEGFR突變-外顯子19缺失-外顯子21L858R突變≥20歲PS0-1無腦轉(zhuǎn)移RPDPDJO25567:研究設(shè)計(jì)JO25567

研究結(jié)果KatoT,etal.2014ASCOAbstract8005.EB(n=75)E(n=77)P值*CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177自基線腫瘤體積變化(%)敏感(CR或PR)不敏感(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基線腫瘤體積變化(%)EB聯(lián)合E單藥EB(n=75)中位PFS=16.0個(gè)月E(n=77)中位PFS=9.7個(gè)月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015時(shí)間(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0PFS客觀腫瘤緩解中位緩解持續(xù)時(shí)間:EB組13.3個(gè)月vs.E組9.3個(gè)月KatoT,etal.2014ASCOAbstract8005.JO2