藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝轉(zhuǎn)化

第一節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系當(dāng)前第1頁\共有83頁\編于星期日\14點藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化。藥物吸收分布代謝排泄藥物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)化消除

一、藥物的體內(nèi)過程:當(dāng)前第2頁\共有83頁\編于星期日\14點

崩解－分散－溶解（片劑）（膠囊劑）（顆粒劑）（散劑）（液劑）（栓劑）

代謝

肝血液腎糞中排泄作用部位組織尿中排泄（肌肉、皮下注射）（透皮）（口含片）（吸入）（靜注）當(dāng)前第3頁\共有83頁\編于星期日\14點藥物的代謝轉(zhuǎn)化，又稱為藥物的生物轉(zhuǎn)化，它是指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來有機化合物包括藥物或毒物在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化。1.藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念：藥物轉(zhuǎn)化毒性變小或不變或變大易于排泄藥理活性變小或不變或變大水溶性變大或變小藥物不經(jīng)轉(zhuǎn)化以原形藥直接排出二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述

當(dāng)前第4頁\共有83頁\編于星期日\14點生物轉(zhuǎn)化的概念definitionofbiotransformation機體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。Theprocessofthechemicalalterationofsomenonnutritivesubstancesbymetabolicreactioninvivo.當(dāng)前第5頁\共有83頁\編于星期日\14點非營養(yǎng)物質(zhì):既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。生物轉(zhuǎn)化的對象objectsofbiotransformation內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)nonnutritivesubstancesendogenetic：hormones、aminesetc.extraneous：drugs、toxicantetc.當(dāng)前第6頁\共有83頁\編于星期日\14點肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃、腸粘膜和胎盤也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。themainsiteofbiotransformationLiveristhemainorganforbiotransformation,lung、kidney、gastrointestinaltractandskinhavethefunctionofbiotransformationtosomeextent.2.藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位：當(dāng)前第7頁\共有83頁\編于星期日\14點細(xì)胞定位：主要是在肝細(xì)胞微粒體其次是在細(xì)胞的可溶性部分少數(shù)是在線粒體進(jìn)行3.藥物代謝酶：是指催化藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的酶系。當(dāng)前第8頁\共有83頁\編于星期日\14點生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）當(dāng)前第9頁\共有83頁\編于星期日\14點4.藥物代謝的研究方法：藥物代謝和一般正常代謝的研究方法類似。動物離體實驗臨床觀察動物整體實驗（血，尿，膽汁、組織、糞便）（組織切片、勻漿、細(xì)胞微粒體或離心上清液，在適當(dāng)條件下與藥物保溫，）分離和鑒定代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。當(dāng)前第10頁\共有83頁\編于星期日\14點代謝產(chǎn)物分離、分析技術(shù)：放射性核素技術(shù)等層析法氣相色譜高效液相色譜毛細(xì)管電泳磁共振質(zhì)譜氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用熒光分析當(dāng)前第11頁\共有83頁\編于星期日\14點藥物人體小分子藥物生理pH完全呈電離狀態(tài)極性化合物腎排出（少數(shù)）藥物非極性化合物（脂溶性藥物）不電離or部分電離血漿蛋白＋（大多數(shù)）生物轉(zhuǎn)化三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系當(dāng)前第12頁\共有83頁\編于星期日\14點生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型還原反應(yīng)水解反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)氧化反應(yīng)藥物代謝第一相反應(yīng)（非結(jié)合反應(yīng)）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）當(dāng)前第13頁\共有83頁\編于星期日\14點生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性:一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應(yīng)類型的多樣性:同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。解毒與致毒的雙重性:一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強（致毒）。當(dāng)前第14頁\共有83頁\編于星期日\14點（1）微粒體藥物氧化酶系催化的反應(yīng)類型有下列幾種：6）脫硫代氧1）羥化2）脫烴基3）脫氨基4）S-氧化5）N-氧化和羥化（一）藥物代謝第一相反應(yīng)（非結(jié)合反應(yīng)）

1.氧化反應(yīng)類型、酶系和作用機制

氧化反應(yīng)——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)當(dāng)前第15頁\共有83頁\編于星期日\14點1）羥化可分為芳香族環(huán)上和側(cè)鏈烴基的羥化，以及脂肪族烴鏈的羥化。苯OH酚CH2CONHHHO［O］［O］CH2CONHOH乙酰苯胺乙酰氨基酚當(dāng)前第16頁\共有83頁\編于星期日\14點CH3CH3［O］OH甲基膽蒽致癌物當(dāng)前第17頁\共有83頁\編于星期日\14點2）脫烴基可分為N-脫烴基、O-脫烴基、S-脫烴基N-脫烴基:是將仲胺或叔胺脫烴基生成伯胺和醛O-脫烴基:是將醚或酯類脫烴基生成酚和醛+HCHORNHCH3RNHCH2OHRNH2［O］CH3CONHOC2H5［O］CH3CONHOC2CH2OH］［－CH3CHOCH3CONHOHS-脫烴基:是將硫烴基轉(zhuǎn)化為巰基和醛+HCHOR－S－CH3RSCH2OHRSH［O］非那西丁當(dāng)前第18頁\共有83頁\編于星期日\14點3）脫氨基這種脫氨基與氨基酸氧化酶或胺氧化酶的脫氨基方式不同，它主要作用于不被胺氧化酶作用的胺類。CH2［O］］［－NH3CHNH2CH2CH2C(OH)NH2CH2CH2COCH2當(dāng)前第19頁\共有83頁\編于星期日\14點6）脫硫代氧4）S-氧化5）N-氧化和羥化另：當(dāng)前第20頁\共有83頁\編于星期日\14點微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶(monooxygenase)

存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O（2）微粒體藥物氧化酶作用機制當(dāng)前第21頁\共有83頁\編于星期日\14點※基本特點：能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。當(dāng)前第22頁\共有83頁\編于星期日\14點依賴P450的加單氧酶當(dāng)前第23頁\共有83頁\編于星期日\14點（3）其它氧化酶系1）單胺氧化酶存在于線粒體，是催化胺類氧化為醛及氨，但芳香環(huán)上氨基則不被作用。RCH2NH2［O］RCH＝NHH2O

RCHO+NH3當(dāng)前第24頁\共有83頁\編于星期日\14點2）醇和醛氧化酶存在于胞質(zhì)和線粒體CH3CH2OHCH3CHONADP++2H2ONADPH+H++O2乙醇-P450加單氧酶（誘導(dǎo)型）微粒體另：乙醇脫氫酶（組成型）CH3CH2OHCH3CHONAD+NADH+H+產(chǎn)生ATP乙醇線粒體CH3COOHTAC

醇氧化酶：催化醇類氧化成醛當(dāng)前第25頁\共有83頁\編于星期日\14點醛氧化酶催化H2O脫氫，將O從H2O轉(zhuǎn)移到底物RCHO+NAD++H2O

RCOOH+NADH+H+乙醇氧化成乙醛，乙醛是有毒的，必須通過醛氧化酶進(jìn)一步氧化成乙酸。30～40%的人群中活性醛氧化酶非常低。醛氧化酶：

催化醛類生成酸胞液中當(dāng)前第26頁\共有83頁\編于星期日\14點（1）醛酮還原酶：功能：

能催化酮基或醛基還原為醇。存在部位：細(xì)胞可溶性部分

催化的反應(yīng)：CCl3CHOCCl3CH2OH三氯乙醛三氯乙醇NADPH＋H醛酮還原酶NADP＋2.還原反應(yīng)當(dāng)前第27頁\共有83頁\編于星期日\14點還原產(chǎn)物：相應(yīng)的苯胺類NNNHNHNH2H2N偶氮苯NNH2NNH2SO2NH2H2NNH2SO2NH2H2NNH2氨苯磺胺（抗細(xì)菌藥物）百浪多息(前體藥物)氧化苯胺（2）偶氮或硝基化合物還原酶：偶氮還原酶類：存在于肝微粒體NADP當(dāng)前第28頁\共有83頁\編于星期日\14點NO2NONHOHNH2硝基苯亞硝基苯苯胲（苯羥胺）苯胺氧化還原產(chǎn)物：相應(yīng)的苯胺類硝基化合物還原酶類：當(dāng)前第29頁\共有83頁\編于星期日\14點在肝細(xì)胞的胞漿和微粒體中，有多種類型的水解酶，可以催化多種物質(zhì)水解。有些水解產(chǎn)物需要進(jìn)一步的反應(yīng)，才能排出。COOHOCOCH3COOHOHH2OCH3COOHCOOHOHHO葡萄糖醛酸等結(jié)合產(chǎn)物乙酰水楊酸(阿司匹林)水楊酸羥基水楊酸3.水解反應(yīng)當(dāng)前第30頁\共有83頁\編于星期日\14點所謂結(jié)合反應(yīng)是指藥物或其初步（第一相反應(yīng)）代謝物與內(nèi)源性結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)），它是由相應(yīng)基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶所轉(zhuǎn)化的。結(jié)合反應(yīng)一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反應(yīng)。（二）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）

當(dāng)前第31頁\共有83頁\編于星期日\14點結(jié)合反應(yīng)的對象：結(jié)合劑：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)強極性水溶性物質(zhì)，如葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基等物質(zhì)或基團(tuán)，此外還有甲基。當(dāng)前第32頁\共有83頁\編于星期日\14點2NAD+2NADH+2H+UDPGdehydrogenaseOOHOHOHHHHHHOCH2UDPHOUDPGOOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGA葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最多見的結(jié)合反應(yīng)

（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸）結(jié)合反應(yīng)的活性形式1.葡萄糖醛酸結(jié)合當(dāng)前第33頁\共有83頁\編于星期日\14點許多藥物如嗎啡、可待因、樟腦、大黃蒽醌衍生物、類固醇（甾族化合物）、甲狀腺素、膽紅素等在體內(nèi)可與葡萄糖醛酸結(jié)合。

它們主要是通過醇或酚羥基和羧基的氧、胺類的氮、含硫化合物的硫與葡萄糖醛酸的第一位碳結(jié)合成苷。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSR＋OHRHOCORHHNRHRSUDP＋（微粒體）專一性低當(dāng)前第34頁\共有83頁\編于星期日\14點

葡萄糖醛酸結(jié)合物都是水溶性的，因分子中引進(jìn)了極性糖分子，而且在生理pH條件下，羧基可以解離。所以葡萄糖醛酸結(jié)合幾乎都是活性降低，水溶性增加，易從尿和膽汁排出。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不能催化逆反應(yīng)。（微粒體）專一性低葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶OOHOHOHHHHHHOCOOHUDPUDPGAOOHOHOHHHHHHOCOOHOROCORHNRSR＋OHRHOCORHHNRHRSUDP＋當(dāng)前第35頁\共有83頁\編于星期日\14點+UDPGAOH苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOHOOC+UDP苯-β-葡萄糖醛酸苷*催化酶：

葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)舉例：UGT一般來說，酚羥基比醇羥基易于葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)前第36頁\共有83頁\編于星期日\14點含硫氨基酸分解可產(chǎn)生硫酸根，半胱氨酸是主要來源SO3-腺嘌呤HOOPO3H2CH2OPOOHOPAPS的結(jié)構(gòu)PAPS帶有活性硫酸根，是體內(nèi)硫酸基的供體SO42-+ATPAMP-SO3-(腺苷-5`-磷酸硫酸)3'-PO3H2—AMP—SO3-(3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸，PAPS)+ATP2.硫酸鹽結(jié)合

當(dāng)前第37頁\共有83頁\編于星期日\14點*催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

*硫酸供體：

3‘-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（PAPS）硫酸鹽＋含羥基（酚、醇）芳香族胺類的氨基硫酸轉(zhuǎn)移酶含硫酸酯結(jié)合物當(dāng)前第38頁\共有83頁\編于星期日\14點＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮HOOHO3SOO當(dāng)前第39頁\共有83頁\編于星期日\14點HS-CoACH3CO～SCoA+OCNHNH2NOCNHNHCOCH3N+異煙肼（抗結(jié)核藥物）乙酰異煙肼（無活性）乙?；福ㄒ阴＾D(zhuǎn)移酶）催化乙?；D(zhuǎn)移到芳香胺化合物，使之失活并增加其水溶性。乙酰化酶系存在于肝和腎可溶性部分和線粒體。3.乙?；Y(jié)合當(dāng)前第40頁\共有83頁\編于星期日\14點但有例外：SO2NH2H2NCH3CO～SCoA+SO2NH2H2NCH3COHS-CoA+氨基苯磺胺乙酰氨基苯磺胺（在酸性溶液中溶解性降低）（從百浪多息產(chǎn)生）乙?；福ㄒ阴＾D(zhuǎn)移酶）催化乙?；D(zhuǎn)移到芳香胺化合物，使之失活并增加其水溶性。當(dāng)前第41頁\共有83頁\編于星期日\14點SCH3CH2CHNH2COOHCH2+ATPOOHOHPPP~~腺嘌呤CH2腺苷轉(zhuǎn)移酶PPi+PiS—腺苷甲硫氨酸(SAM)+SCH3CH2CHNH2COOHCH2OOHOH腺嘌呤CH2蛋氨酸(甲硫氨酸)甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)4.甲基化當(dāng)前第42頁\共有83頁\編于星期日\14點NCONH2SAM轉(zhuǎn)甲基酶S-腺苷同型半胱氨酸N+CONH2CH3尼克酰胺+一些胺類生物活性物質(zhì)和藥物可在肝細(xì)胞的胞液和微粒體中甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，通過甲基化失活。+N甲基尼克酰胺當(dāng)前第43頁\共有83頁\編于星期日\14點N－甲基化轉(zhuǎn)甲基酶O－甲基化轉(zhuǎn)甲基酶間甲腎上腺素（滅活）腎上腺素去甲腎上腺素OCH3兒茶酚胺(catecholamine)兒茶酚胺是多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的統(tǒng)稱。當(dāng)前第44頁\共有83頁\編于星期日\14點膽酸＋甘氨酸甘氨膽酸COOH+CoASH+ATPCO～SCoA+ADP+Pi苯甲酸苯甲酰-CoACO～SCoACH2COOHH2N+CONHCH2COOH馬尿酸甘氨酸N-酰化酶+～SCoA5.氨基酸結(jié)合當(dāng)前第45頁\共有83頁\編于星期日\14點生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中涉及到的氨基酸:甲硫氨酸，半胱氨酸，甘氨酸此外，谷氨酰胺、鳥氨酸、賴氨酸、絲氨酸等也可作為結(jié)合劑。當(dāng)前第46頁\共有83頁\編于星期日\14點CN-

＋S2O32-CNS-

＋SO32-S2O32-可使劇毒的CN-轉(zhuǎn)化為毒性小100倍的CNS-，但它的解毒效力并不高，尤其是急性中毒，往往由于時間來不及，因為S2O32-透過細(xì)胞膜很慢。含硫氨基酸代謝產(chǎn)物6.硫氰化物的生成

當(dāng)前第47頁\共有83頁\編于星期日\14點第二節(jié)影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素

當(dāng)前第48頁\共有83頁\編于星期日\14點兩種或多種藥物機體藥效加強藥效減弱不良反應(yīng)加重一、藥物相互作用當(dāng)前第49頁\共有83頁\編于星期日\14點藥物相互作用影響代謝轉(zhuǎn)化主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化——藥物代謝的誘導(dǎo)劑藥物代謝促進(jìn)劑或誘導(dǎo)劑：是指一些具有促進(jìn)藥物代謝的化合物?；瘜W(xué)性質(zhì)：多數(shù)是脂溶性化合物，并且是專一性的。功能：促使藥物代謝加強。當(dāng)前第50頁\共有83頁\編于星期日\14點作用機制：誘導(dǎo)作用不是激活藥物代謝酶的活性，而是刺激誘導(dǎo)酶的生成。UDP葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的增加。這種誘導(dǎo)作用可以被蛋白質(zhì)生物合成抑制劑放線菌素D等所抑制。如：苯巴比妥類使肝細(xì)胞平滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生（藥物代謝酶所在）蛋白質(zhì)生物合成增加電子傳遞體增加（包括P450、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶）當(dāng)前第51頁\共有83頁\編于星期日\14點藥物代謝酶誘導(dǎo)作用的藥理意義：在于可以加強藥物的代謝轉(zhuǎn)化。例1：動物預(yù)先苯巴比妥給予有機磷殺蟲藥再給予誘導(dǎo)活性或毒性降低1.一種藥物促進(jìn)另一種藥物的代謝當(dāng)前第52頁\共有83頁\編于星期日\14點動物預(yù)先苯巴比妥給予非那西丁再給予誘導(dǎo)羥化對氨基酚（毒性更大）Hb高鐵Hb例2：當(dāng)前第53頁\共有83頁\編于星期日\14點例3：用苯巴比妥防治膽紅素血癥。原理：苯巴比妥誘導(dǎo)葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（肝）（生成）促進(jìn)膽紅素＋葡糖醛酸膽紅素－葡糖醛酸易于膽紅素的排泄當(dāng)前第54頁\共有83頁\編于星期日\14點2.一種藥物也可以刺激本身的代謝常服用一種藥，藥效愈來愈差，產(chǎn)生耐受性。一種藥物對某些藥物的代謝有促進(jìn)作用，而對其他藥物的代謝則有抑制作用。保泰松氨基比林洋地黃甙的代謝有促進(jìn)作用甲丁脲苯妥英鈉的代謝有抑制作用當(dāng)前第55頁\共有83頁\編于星期日\14點一種藥物服用后，隨時間而呈現(xiàn)抑制和促進(jìn)兩相作用。對藥物代謝有抑制作用6hSKF-525A24h對藥物代謝有促進(jìn)作用SKF-525A：二苯基丙基乙酸β-二乙基氨基乙酯當(dāng)前第56頁\共有83頁\編于星期日\14點（二）藥物代謝的抑制劑許多化合物可以抑制某些藥物的代謝，稱為藥物代謝的抑制劑。有的抑制劑本身就是藥物，也就是說一種藥物可以抑制其它種藥物的代謝。有的抑制劑本身無藥理作用，而是通過抑制它種藥物的代謝而發(fā)揮其作用。藥物代謝的抑制劑有競爭性和非競爭性抑制。當(dāng)前第57頁\共有83頁\編于星期日\14點1.藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶使6-巰基嘌呤、巰基嘌呤代謝減慢，毒性增加。當(dāng)前第58頁\共有83頁\編于星期日\14點2.非藥用化合物抑制藥物的代謝O-轉(zhuǎn)甲基酶間甲腎上腺素（滅活）腎上腺素OCH3沒食子酚抑制沒食子可延長兒茶酚胺類活性物的作用。當(dāng)前第59頁\共有83頁\編于星期日\14點SKF-525A是一種非競爭性抑制物，這種化合物本身并無藥理作用，專一性也較低。藥物代謝抑制劑的重要藥理意義在于：可抑制微粒體藥物代謝酶系如:藥物氧化酶（羥化、脫烴、脫氨、脫硫）硝基還原酶偶氮還原酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶及其它藥物代謝酶等它可加強藥物的藥理作用，即藥物代謝抑制劑和所作用的藥物有協(xié)同作用。當(dāng)前第60頁\共有83頁\編于星期日\14點1.不同種族動物對藥物代謝方式和速度也不相同魚類不能對藥物進(jìn)行氧化和葡糖醛酸結(jié)合代謝。兩棲類雖不能對藥物進(jìn)行氧化，但可以進(jìn)行葡糖醛酸或硫酸結(jié)合代謝。貓沒有葡糖醛酸結(jié)合代謝，但硫酸鹽結(jié)合反應(yīng)很強，而狗則相反。二、其他因素對藥物代謝的影響

當(dāng)前第61頁\共有83頁\編于星期日\14點2.藥物代謝有個體差異

3.性別對藥物代謝也有影響如：雙香豆素在人的半衰期差異為7～100小時，個體差異可能與遺傳有關(guān)。一般來說，雌性對藥物敏感性大，而雄性則較差，原因可能是雄性激素是藥物代謝誘導(dǎo)劑，以致雄性體內(nèi)藥物代謝酶活性比雌性高。個體差異：當(dāng)前第62頁\共有83頁\編于星期日\14點4.胎兒和新生兒缺乏藥物代謝酶可能是由于缺乏刺激誘導(dǎo)酶的生成，所以新生兒對藥物比較敏感，易產(chǎn)生藥物中毒。5.老年人藥物代謝酶減弱因此對一些藥物較敏感，副作用也較大。6.嚴(yán)重肝功能不全患者藥物主要是在肝代謝，嚴(yán)重肝功能不全時，可以降低藥物代謝，使藥物作用延長或加強，甚至中毒。當(dāng)前第63頁\共有83頁\編于星期日\14點7.不同給藥途徑對藥物代謝的影響藥物口服或腹腔注射首先到肝而后進(jìn)入體循環(huán)。由于藥物在肝迅速被代謝，因此通過體循環(huán)到達(dá)效應(yīng)器官的未代謝藥物較少，藥效即較差。靜脈注射，則藥物先到達(dá)體循環(huán)，血藥濃度較高，藥效較好。如：異丙腎上腺素的3，4羥基可在肝和腸粘膜進(jìn)行甲基化或硫酸鹽結(jié)合而滅活，所以口服幾乎無效。有效劑量靜脈1噴霧吸入20（部分進(jìn)入消化道）口服1000當(dāng)前第64頁\共有83頁\編于星期日\14點8.營養(yǎng)情況對藥物代謝的影響?zhàn)囸I時通常可使肝微粒體藥物代謝酶活性減低。食物中低蛋白時，藥物代謝酶活性降低，而高蛋白時則相反。維生素C、A和E缺乏時，可使肝微粒體藥物氧化酶活性降低，B2缺乏時藥物還原酶活性降低。缺Ca、Cu、Zn和Mn時，P450降低,藥物代謝也相應(yīng)減弱。當(dāng)前第65頁\共有83頁\編于星期日\14點第三節(jié)藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

當(dāng)前第66頁\共有83頁\編于星期日\14點藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義

二、改變藥物活性或毒性三、對體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活四、闡明藥物不良反應(yīng)的原因五、對尋找新藥的意義六、對某些發(fā)病機制的解釋七、為臨床合理用藥提供依據(jù)一、清除外來異物當(dāng)前第67頁\共有83頁\編于星期日\14點藥物（外來物）主要腎膽汁少量排出腎小管和膽管上皮細(xì)胞是一種脂性膜，脂溶性物質(zhì)易通過膜而被再吸收，排泄較慢。脂溶性物質(zhì)轉(zhuǎn)化水溶性物質(zhì)不易通過腎小管和膽管上皮細(xì)胞易于排泄一、清除外來異物當(dāng)前第68頁\共有83頁\編于星期日\14點但也有少數(shù)藥物經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化水溶性反而降低

藥物代謝酶是進(jìn)化過程中發(fā)展起來的，專為清除體內(nèi)不需要的脂溶性外來異物，是機體對外環(huán)境的一種防護(hù)機制。當(dāng)前第69頁\共有83頁\編于星期日\14點非結(jié)合代謝產(chǎn)物多數(shù)活性或毒性↓活性或毒性不改變或↑結(jié)合代謝解毒并排出體外二、改變藥物活性或毒性CCl3CH（OH）2解毒還原活化CCl3CH2OHCCl3CH2OGA結(jié)合三氯乙醛當(dāng)前第70頁\共有83頁\編于星期日\14點激素生成，發(fā)揮作用不斷滅活動態(tài)平衡不斷滅活，其代謝方式和酶系有許多是和藥物轉(zhuǎn)化相同。三、對體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活當(dāng)前第71頁\共有83頁\編于星期日\14點四、闡明藥物不良反應(yīng)的原因

大多數(shù)藥物都有一定的副作用，藥物的不良反應(yīng)可分為A型，B型。A型反應(yīng)與藥物代謝關(guān)系密切，其特點是可以預(yù)測，發(fā)生率高、死亡率低。B型反應(yīng)與藥物代謝不相關(guān)的反應(yīng)，如過敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)等。當(dāng)前第72頁\共有83頁\編于星期日\14點1.藥物吸收一些非脂溶性藥物的吸收不完全胍乙啶在小腸的吸收不規(guī)則，為3％～27％如：（小腸吸收）口服劑量范圍可為10～100mg/d治療高血壓人體適宜劑量難以確定影響口服藥吸收的因素：（1）藥劑類型和個體差異當(dāng)前第73頁\共有83頁\編于星期日\14點（2）藥物配伍四環(huán)素類＋氫氧化鋁、氧化鎂或硫酸亞鐵（抗菌素）（制酸藥）（治療貧血）可形成難溶解，難吸收的結(jié)合物降低四環(huán)素類抗生素的療效當(dāng)前第74頁\共有83頁\編于星期日\14點2.藥物分布影響藥物分布的因素：(1)藥物穿透膜的難易和血流量（包括心排出量，局部血流量和組織灌注速率），如：肝代謝利多卡因，受肝血流量影響，心衰、出血或靜滴去甲上腺素，由于肝血流量↓利多卡因消除減慢。

(2).藥物-蛋白結(jié)合物的多少少，游離藥↑致A型不良反應(yīng)，如：低白蛋白血癥服用保泰松可因抗凝作用過強出血不止。(3).藥物-組織成分結(jié)合引起A型不良反應(yīng)，如：四環(huán)素與新形成的骨螯合抑制新生兒骨骼生長和造成四環(huán)素牙。當(dāng)前第75頁\共有83頁\編于星期日\14點3.藥物消除影響藥物代謝速率的因素：

(1)肝功能肝功不良→藥物代謝↓→藥蓄積→A型不良反應(yīng)。

(2)