肺栓塞學習班抗凝藥物新進展萬鈞講課課件

肺栓塞學習班抗凝藥物新進展萬鈞優(yōu)選肺栓塞學習班抗凝藥物新進展萬鈞6/9/20235小時)，與劑量有相關性②、與其他抗凝藥物合用可增加出血危險③、與部分藥物有配伍禁忌：部分氨基糖甙類抗生素、紅霉素、萬古霉素、頭孢哌酮鈉、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等④、外科及手術使用(用于預防深靜脈血栓形成)：術前1~2小時給藥一次，(用量視不同劑型而異)，術后每日一次，連用5~10日。大出血和微小出血風險增加Enoxaparinfollowedbyonce-weeklyidrabiotaparinuxversusenoxaparinpluswarfarinforpatientswithacutesymptomaticpulmonaryembolism:arandomised,double-blind,double-dummy,non-inferioritytrial②、近期手術及術后3天內、腦、脊髓及眼科手術者禁用。3)patientswithconfirmedsymptomaticDVTorpulmonaryembolismwhohadbeentreatedfor6or12monthswithavitaminKantagonistorrivaroxabanwererandomlyassignedtoreceivecontinuedtreatmentwithrivaroxabanorplacebo(EINSTEIN–Extension)Rivaroxaban利伐沙班*安卓?通過與AT結合而間接抑制Xa因子Rivaroxaban因子XIII,血纖維穩(wěn)定因子1、阻止纖維蛋白形成的藥物：肝素、華法令、香豆乙酯、蚓激酶等有發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的風險Idrabiotaparinux用于PTE的治療作用發(fā)揮慢，12~24小時出現(xiàn)抗凝作用，1~3日達高峰，單次給藥持續(xù)時間2~5日，多次給藥持續(xù)時間4~5日。因子XIII,血纖維穩(wěn)定因子CohenATetal.IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內源性途徑X肝素抗凝作用的機理XaAT(抗凝血酶)肝素EC肝素作用機理的研究(1976)肝素的抗IIa活性與肝素分子長度相關,抗Xa活性與肝素分子長度無關++>5400道爾頓ATAT<5400道爾頓IIa因子(凝血酶)Xa因子Xa因子/AT復合物IIa因子/AT復合物Xa因子/AT復合物Xa因子:高親和力的戊糖結構低分子肝素與普通肝素的比較低分子肝素(注射給藥)動物來源抗Xa大于IIa活性皮下注射給藥有發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的風險長期應用有導致骨質疏松的風險不適于CCr<30ml/min患者;CCr30~50ml/min患者需監(jiān)測Xa因子活性肝素(注射給藥)動物來源有相似的抗Xa與IIa活性注射給藥有發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的風險需要監(jiān)測血小板計數(shù)長期應用有導致骨質疏松的風險使用肝素面臨的風險維生素K拮抗劑－華法林不可預測的藥理學性質治療窗窄很難保持在治療劑量范圍內與很多藥物和食物之間存在相互作用起效慢（需要數(shù)天達到有效劑量和數(shù)周達到穩(wěn)定劑量）大出血和微小出血風險增加華法林血栓華法林出血劑量治療窗窄

CurrentDailyDose(mg) 2.0 5.0 7.5 10.0 12.5

Warfarin INR DoseAdjustment* AdjustedDailyDose(mg) 1.0-2.0 Increasex2days 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 2.0-3.0 Nochange — — — — — 3.0-6.0 Decreasex2days 1.25 2.5 5.0 7.5 10.0 6.0-10.0? Decreasex2days 0 1.25 2.5 5.0 7.5 10.0-18.0§ Decreasex2days 0 0 0 0 2.5 >18.0§ Discontinuewarfarin andconsiderhospitalization/reversal ofanticoagulation?ConsideroralvitaminK,2.5–5mg§OralvitaminK,2.5–5mg*Allow2daysafterdosagechangeforclottingfactorequilibration.Repeatprothrombintime2daysafterincreasingordecreasingwarfarindosageandusenewguidetomanagement(INR=InternationalNormalizedRatio).Afterincreaseordecreaseofdosefortwodays,gotonewhigher(orlower)dosagelevel(e.g.,if5.0qd,alternate5.0/7.5;ifalternate2.5/5.0,increaseto5.0qd).華法林劑量調節(jié)方案傳統(tǒng)抗凝藥物的作用靶點目前所用抗凝劑的缺點使用方法:需要注射使用治療譜窄(narrowtherapeuticindex)藥動學和藥效學不可預測需要實驗室監(jiān)測出血的風險藥物之間的相互作用理想抗凝藥物特點口服有良好的量效關系（療效可預測）治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小

——新型抗凝藥物的研發(fā)Xa因子抑制劑Xa因子是外源性和內源性凝血途徑的交匯點抑制Xa因子可以減少凝血瀑布的放大組織因子VIIaXa因子抑制劑

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)XIaXaIXaXIIaIIa因子抑制劑Fondaparinus磺達肝素Idraparinux依達肝素Rivaroxaban利伐沙班Apixaban阿哌沙班Xa因子抑制劑人工合成的戊糖序列——磺達肝癸鈉

1988年獲得專利，商品名安卓?(Arixtra?)COO–OOOOOSO3–HOOHNHSO3–OOCOO–OHOHOOSO3–OSO3–NHSO3–OHOSO3–OOOHOSO3–NHSO3–OMe增加活性的重要位點AT結合的重要位點Afterrandomization,patientsallocatedtotherivaroxabanarmwillreceiverivaroxaban15mgtwice-dailyforatotalof3weeksfollowedbyrivaroxaban20mgonce-daily.0qd,alternate5.Patientsallocatedtothecomparatorarmwillreceiveenoxaparintwice-dailyforatleast5daysincombinationwithVKA(overlap4to5days)andwillcontinuewithVKAonlyiftheINRhasbeen≥2ontwoconsecutivemeasurementsatleast24hoursapart.傳統(tǒng)抗凝藥物的作用靶點因子III,組織因子3)、臨床注意事項：①、口服吸收迅速，生物利用度100%。0 Decreasex2days 1.2001;344:619.Idrabiotaparinux用于PTE的治療有良好的量效關系（療效可預測）1、尿激酶1)、來源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人腎細胞培養(yǎng)制取。0 Decreasex2days 1.1)、華法令：為香豆素類口服抗凝劑，結構與VitK類似。5;ifalternate2.RivaroxabanIIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內源性途徑ATXaATAT抗凝血酶(AT)AdaptedfromTurpieAGGetal.N

EnglJMed.2001;344:619.PrescribingInformationfor安卓?.*安卓?通過與AT結合而間接抑制Xa因子磺達肝癸鈉的作用機理

與AT結合作用于Xa因子，可循環(huán)利用Xa循環(huán)利用4500道爾頓15000道爾頓分子量1728安卓LMWHUFH不同抗凝藥物的分子量分布示意圖磺達肝癸鈉臨床循證過程治療VTE治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE預防VTE骨科大手術PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內科患者

ARTEMIS腹部手術

PEGASUSAPOLLO治療ACS治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6>50000例患者肝素的抗IIa活性與肝素分子長度相關,抗Xa活性與肝素分子長度無關治療NSTEMI和STEMIXa因子是外源性和內源性凝血途徑的交匯點0,increaseto5.0§ Discontinuewarfarin andconsiderhospitalization/reversal ofanticoagulationINR DoseAdjustment* AdjustedDailyDose(mg)1、尿激酶1)、來源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人腎細胞培養(yǎng)制取。PENTHIFRAPLUS老年內科患者VTE預防的研究

（ARTEMIS）與食物、藥物相互作用小FXaintheIdrabiotaparinux用于PTE的治療老年內科患者VTE預防的研究

（ARTEMIS）p=0.029RRR46.7%(95%CI:69.3to7.7)

ARTEMIS研究結果5.6%10.5%024681012VTEuptoDay15(%)Placebo

34/323Fondaparinux

18/321

p=0.029FatalPE00/4295/4201.5%CohenATetal.BMJ2006;332;325-329Apixaban阿哌沙班Repeatprothrombintime2daysafterincreasingordecreasingwarfarindosageandusenewguidetomanagement(INR=InternationalNormalizedRatio).5;ifalternate2.④、藥物相互作用：⑤、應用INR檢測，如過度延長，或出現(xiàn)其他不良反應時，停藥及使用維生素K。大出血和微小出血風險增加2)、機制：①、競爭性拮抗VitK的作用，阻斷維生素K環(huán)氧化物轉變?yōu)闅漉问?，使維生素K依賴的凝血因子的γ-羧化作用產生障礙。5小時)，與劑量有相關性②、與其他抗凝藥物合用可增加出血危險③、與部分藥物有配伍禁忌：部分氨基糖甙類抗生素、紅霉素、萬古霉素、頭孢哌酮鈉、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等④、外科及手術使用(用于預防深靜脈血栓形成)：術前1~2小時給藥一次，(用量視不同劑型而異)，術后每日一次，連用5~10日。Hokusai-VTE0§ Discontinuewarfarin andconsiderhospitalization/reversal ofanticoagulationFXainthe3)patientswithconfirmedsymptomaticDVTorpulmonaryembolismwhohadbeentreatedfor6or12monthswithavitaminKantagonistorrivaroxabanwererandomlyassignedtoreceivecontinuedtreatmentwithrivaroxabanorplacebo(EINSTEIN–Extension)肝素的抗IIa活性與肝素分子長度相關,抗Xa活性與肝素分子長度無關急性PTE治療研究磺達肝癸鈉使用方法

<50kg5mg50-100kg7.5mg>100kg10mg結果依達肝素磺達肝素LMWH特點皮下皮下皮下或靜脈給藥途徑Xa因子Xa因子Xa和IIa因子作用靶點10010090生物利用度(%)80174半衰期(h)無無低血漿蛋白結合率是是是腎臟排泄無無可HIT未知未知安全妊娠期的安全性否否部分中和魚精蛋白中和間接

Xa因子抑制劑生物素化依達肝素CASSIOPIA研究Enoxaparinfollowedbyonce-weeklyidrabiotaparinuxversusenoxaparinpluswarfarinforpatientswithacutesymptomaticpulmonaryembolism:arandomised,double-blind,double-dummy,non-inferioritytrial入組時間：2006.08-2010-01入組病例：3202例Lancet.2012.379(9811):123-9.生物素化依達肝素Idrabiotaparinux用于PTE的治療結果：主要終點——復發(fā)Idrabiotaparinux用于PTE的治療安全性終點——出血Idrabiotaparinux用于PTE的治療終止治療后的有效性直接Xa因子抑制劑FXaintheprothrombinasecomplexFXaDirect

FXainhibitors直接Xa因子抑制劑能夠抑制凝血酶原復合物中的Xa因子因子XIII,血纖維穩(wěn)定因子大出血和微小出血風險增加Afterrandomization,patientsallocatedtotherivaroxabanarmwillreceiverivaroxaban15mgtwice-dailyforatotalof3weeksfollowedbyrivaroxaban20mgonce-daily.因子VII,轉變加速因子前體，促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶原激酶大出血和微小出血風險增加大出血和微小出血風險增加OralApixabanfortheTreatmentofAcuteVenousThromboembolismRivaroxabanCurrentDailyDose(mg)因子IX,抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或BOralApixabanfortheTreatmentofAcuteVenousThromboembolism因子I，纖維蛋白原阿哌沙班利伐沙班特點口服口服給藥途徑460436分子量Xa因子Xa因子靶點無無藥物前體少少CYP450代謝33藥物達峰時間(h)9-149半衰期(h)7535膽道排泄(%)2565腎臟排泄(%)直接

Xa抑制劑抗凝藥物的應用一、抗凝藥物的基本分類1、阻止纖維蛋白形成的藥物：肝素、華法令、香豆乙酯、蚓激酶等2、促進纖維蛋白溶解的藥物：尿激酶、鏈激酶、降纖酶、阿替普酶等3、抗血小板藥物：阿司匹林、前列環(huán)素、雙嘧達莫、氯吡格雷、阿那格雷登二、阻止纖維蛋白形成的藥物1、肝素類1)、成份及種類：肝素鈉/鈣，普通/低分子;多種氨基葡聚糖苷的混合物2)、機制：①、與AT-III結合，抑制凝血酶原激酶的形成②、干擾凝血酶原的作用③、干擾凝血酶對因子XIII的激活，影響非溶性纖維蛋白的形成④、防止血小板的聚集和破壞⑤、降血脂作用：活化和釋放脂蛋白酶3)、臨床注意事項：①、靜脈注射后半衰期1~6小時(平均1.5小時)，與劑量有相關性②、與其他抗凝藥物合用可增加出血危險③、與部分藥物有配伍禁忌：部分氨基糖甙類抗生素、紅霉素、萬古霉素、頭孢哌酮鈉、氯丙嗪、異丙嗪、麻醉性鎮(zhèn)痛藥等④、外科及手術使用(用于預防深靜脈血栓形成)：術前1~2小時給藥一次，(用量視不同劑型而異)，術后每日一次，連用5~10日。⑥、體外循環(huán)：普通肝素：375U/kg，體外循環(huán)超過1小時者，125U/kg。⑦、預防性使用肝素后，應避免硬膜外麻醉⑧、肝素過量，可用1%硫酸魚精蛋白中和。2、香豆素類

1)、華法令：為香豆素類口服抗凝劑，結構與VitK類似。

2)、機制：①、競爭性拮抗VitK的作用，阻斷維生素K環(huán)氧化物轉變?yōu)闅漉问剑咕S生素K依賴的凝血因子的γ-羧化作用產生障礙。②、可誘導肝臟產生維生素K依賴性凝血因子前體物質，降低凝血酶誘導的血小板聚集反應。

3)、臨床注意事項：①、口服吸收迅速，生物利用度100%。半衰期40~50小時。作用發(fā)揮慢，12~24小時出現(xiàn)抗凝作用，1~3日達高峰，單次給藥持續(xù)時間2~5日，多次給藥持續(xù)時間4~5日。②、近期手術及術后3天內、腦、脊髓及眼科手術者禁用。③、長期應用最低維持劑量期間，如需進行手術，可先靜脈注射維生素K150mg，但在進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)及眼科手術前，應先停藥;胃腸手術后，應檢查大便潛血。④、藥物相互作用：⑤、應用INR檢測，如過度延長，或出現(xiàn)其他不良反應時，停藥及使用維生素K。三、促進纖維蛋白溶解的藥物1、尿激酶1)、來源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人腎細胞培養(yǎng)制取。2)、機制①、直接作用于血塊表面的纖溶酶原，產生纖溶酶，使纖維蛋白溶解。凝血因子編輯因子I，纖維蛋白原因子II,凝血酶原因子III,組織因子因子IV,鈣因子（Ca2+)因子V,促凝血球蛋白原，易變因子因子VII,轉變加速因子前體，促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶原激酶因子VIII,抗血友病球蛋白A(AHGA),抗血友病因子A（AHFA),血小板輔助因子I,血友病因子VIII或A,因子IX,抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或B因子X,STUART(-PROWER)-F,自體凝血酶原C因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C因子XII,HAGEMAN因子，表面因子因子XIII,血纖維穩(wěn)定因子RivaroxabanEINSTEIN–DVT&Extension:OralRivaroxabanforSymptomaticVenousThromboembolismEINSTEIN–PE:OralRivaroxabanfortheTreatmentofSymptomaticPulmonaryEmbolismMAGELLAN—RivaroxabanforThromboprophylaxisinAcutelyIllMedicalPatients1)patientswithDVTwithoutsymptomaticPE(Einstein-DVT)2)patientswithPEwithorwithoutsymptomaticDVT(Einstein-PE).Afterrandomization,patientsallocatedtotherivaroxabanarmwillreceiverivaroxaban15mgtwice-dailyforatotalof3weeksfollowedbyrivaroxaban20mgonce-daily.Patientsallocatedtothecomparatorarmwillreceiveenoxaparintwice-dailyforatleast5daysincombinationwithVKA(overlap4to5days)andwillcontinuewithVKAonlyiftheINRhasbeen≥2ontwoconsecutivemeasurementsatleast24hoursapart.TheContinuedTreatmentStudy3)patientswithconfirmedsymptomaticDVTorpulmonaryembolismwhohadbeentreatedfor6or12monthswithavitaminKantagonistorrivaroxabanwererandomlyassignedtoreceivecontinuedtreatmentwithrivaroxabanorplacebo(EINSTEIN–Extension)DVTPEExtPE因子VII,轉變加速因子前體，促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶原激酶間接Xa因子抑制劑§OralvitaminK,2.1)、華法令：為香豆素類口服抗凝劑，結構與VitK類似。因子X,STUART(-PROWER)-F,自體凝血酶原C3)、臨床注意事項：①、口服吸收迅速，生物利用度100%。AMPLIFY-EXTEnoxaparinfollowedbyonce-weeklyidrabiotaparinuxversusenoxaparinpluswarfarinforpatientswithacutesymptomaticpulmonaryembolism:arandomised,double-blind,double-dummy,non-inferiority