醫(yī)學(xué)交流課件：在亞洲日本ACS患者中觀察替格瑞洛及其臨床預(yù)后的國際3期研究

PHILO:在亞洲/日本ACS患者中觀察替格瑞洛及其臨床預(yù)后的國際3期研究PHILO：背景背景PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低ACS患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)由于PLATO研究啟動(dòng)時(shí)，氯吡咯雷還未在日本上市，因此PLATO研究沒有入選日本患者。也因此在日本進(jìn)行了PHILO研究目的在亞洲/日本計(jì)劃行PCI的ACS患者（非ST段抬高ACS或ST段抬高心肌梗死）中，比較替格瑞洛90mg

bid和氯吡格雷75

mg

qd的短期和長期安全性和耐受性在亞洲/日本計(jì)劃行PCI的ACS患者（非ST段抬高ACS或ST段抬高心肌梗死）中，比較替格瑞洛90mg

bid和氯吡格雷75

mg

qd預(yù)防血管事件的作用PHILO：研究設(shè)計(jì)初始治療方案行侵入性治療801例ACS患者（ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死）在癥狀發(fā)作的24h內(nèi)接受隨機(jī)化患者可在隨機(jī)化時(shí)已服用氯吡格雷雙盲治療持續(xù)6-12個(gè)月替格瑞洛組(n=401)180-mg負(fù)荷劑量

90mgBID+阿司匹林維持劑量氯吡格雷組

(n=400)

300-mg負(fù)荷劑量

75mgQD+阿司匹林維持劑量主要療效終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死（除外無癥狀性心梗）、卒中的復(fù)合終點(diǎn)主要安全性終點(diǎn)：PLATO定義的總體主要出血基線特征結(jié)果：療效結(jié)果：安全性核心信息PHILO是underpower研究：樣本量小，事件數(shù)少，因此尚不能從該研究得出替格瑞洛對(duì)日本人群缺乏有效性的結(jié)論。（如果對(duì)照組的事件發(fā)生率為約0.1，最小可被檢測(cè)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在0.8到0.9，那么為獲得足夠的把握度和顯著差異，樣本量需要在6980到29,380之間）PHILO研究主要終點(diǎn)事件的主要來源是MI，PCI操作相關(guān)的MI占80%以上，與自發(fā)性MI不同，PCI相關(guān)MI與多種因素相關(guān)，尤其是操作因素，對(duì)操作因素而言，血小板可能不是關(guān)鍵，因此，以PCI相關(guān)MI發(fā)生率為主要貢獻(xiàn)的主要終點(diǎn)事件不能反映抗血小板藥物的療效PLATO研究兩組患者基線匹配，而PHILO研究中，替格瑞洛組患者糖尿病、血脂異常、CABG史患者比例高于氯吡格雷組PHILO研究中替格瑞洛與氯吡格雷的安全性終點(diǎn)與PLATO研究一致更具效力的PLATO研究已證實(shí)替格瑞洛相對(duì)氯吡格雷的心血管獲益，且在亞洲亞組的獲益與總?cè)巳阂恢潞诵男畔?-underpower對(duì)于PLATO研究，預(yù)期氯吡格雷組12個(gè)月的主要療效復(fù)合終點(diǎn)（血管性死亡、心肌梗死或卒中）事件的發(fā)生率為11%6，基于此進(jìn)行了樣本量的計(jì)算。而這個(gè)預(yù)期的事件發(fā)生率是根據(jù)CURE研究中平均9個(gè)月的事件發(fā)生率為9.3%6,7，以及ST段抬高型ACS患者在6-18個(gè)月的治療期間的事件發(fā)生率為12%8而得出的。大約需要1780次臨床事件，才能有90%的把握度來檢驗(yàn)出替格瑞洛可以降低13.5%的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。因此估計(jì)需要約18000名患者入組研究6。PLATO研究最終入選了18,624名患者，顯示替格瑞洛與氯吡格雷相比顯著降低ACS患者的心血管死亡的發(fā)生率而沒有增加其總體主要出血事件的發(fā)生。9PHILO研究共觀察到61例主要療效終點(diǎn)事件，約為PLATO研究觀察到的事件數(shù)(n=1878)的3%。因此，PHILO研究的任何對(duì)于療效的分析都缺乏足夠的把握度來得出任何確切的結(jié)論。44.Dataonfile.PHILOclinicalstudyreportsynopsisandfullclinicalstudyreport.AstraZenecaPharmaceuticals.6.JamesS,AkerblomA,CannonCPetal.Comparisonofticagrelor,thefirstreversibleoralP2Y12receptorantagonist,withclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromes:rationale,design,andbaselinecharacteristicsofthePLATeletinhibitionandpatientOutcomes(PLATO)trial.AmHeartJ.2009;157(4):599-605.7.YusufS,ZhaoF,MehtaSRetal.EffectsofclopidogrelinadditiontoaspirininpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutST-segmentelevation.NEnglJMed.2001;345:494-502.8.SilberS,AlbertssonP,AvilesFFetal.Guidelinesforpercutaneouscoronaryinterventions.EurHeartJ.2005;26:804-847.9.WallentinL,BeckerRC,BudajAetal.Ticagrelorversusclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromes.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.Power上表的數(shù)據(jù)顯示，若對(duì)照組的事件發(fā)生率為約0.1，最小可被檢測(cè)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在0.8到0.9，那么為獲得足夠的把握度和顯著差異，樣本量需要在6980到29,380之間。對(duì)于入選了18624名患者的PLATO研究來說，是合適的。但PHILO研究只入選了801名患者，它的療效結(jié)果不能認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。1.WoodwardM.(1999)Epidemiology:StudyDesignandDataAnalysis.BocaRaton,FL:CRC;1999.ChapmanandHall.TableB.9availableat/stat507/book/export/html/54.AccessedAugust14,2013.Power一項(xiàng)FDA的分析對(duì)于PLATO研究中每10個(gè)療效終點(diǎn)事件進(jìn)行了危害比的估算?？偟膩碚f，PLATO研究顯示替格瑞洛的作用明確且一致。在PLATO研究的早期，發(fā)生的事件數(shù)量較少，由于統(tǒng)計(jì)噪聲導(dǎo)致95%置信區(qū)間比較寬。9與此相似的，在PHILO研究中，事件數(shù)量較少，導(dǎo)致療效結(jié)果的數(shù)據(jù)具有較寬的95%置信區(qū)間。上圖是危害比估算值隨時(shí)間變化的圖表。黑線代表危害比的估算值，綠線代表95%置信區(qū)間?；疑膮^(qū)域顯示主要療效終點(diǎn)事件在意向治療（ITT）人群中的累積發(fā)生情況。核心信息2-MI在PHILO中，圍手術(shù)期心梗占日本患者主要終點(diǎn)事件的83.3%，而在PLATO總體人群中這一比例僅為23.9%?根據(jù)文獻(xiàn)，圍手術(shù)期心梗不增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[Damman2012]?對(duì)于此類MI的臨床意義和診斷標(biāo)準(zhǔn)目前仍存在爭(zhēng)議，沒有得到統(tǒng)一。3,4?心血管死亡、自發(fā)性心?；蜃渲械氖潞髲?fù)合終點(diǎn)事件數(shù)，替格瑞洛vs氯吡格雷為16：12(HR=1.34;95%CI=0.63–2.83)，這與PLATO總體研究結(jié)果相一致核心信息3：從研究設(shè)計(jì)和患者基線特征看PLATO研究效力高：PLATO研究樣本量大，有效性終點(diǎn)數(shù)高，PHILO研究有效性終點(diǎn)數(shù)只有PLATO研究的3%，入組人數(shù)為PLATO的4.3%PLATO研究兩組患者基線匹配，而PHILO研究中，替格瑞洛組患者糖尿病、血脂異常、CABG史患者比例高于氯吡格雷組PLATOPHILO研究設(shè)計(jì)

n18624801（4.3ofPLATO)主要有效性終點(diǎn)數(shù)187861(3%ofPLATO)患者基線特征（%