藥物合成反應(yīng)第二章鹵化反應(yīng)

藥物合成反應(yīng)第二章鹵化反應(yīng)第一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三目標要求掌握常見鹵化反應(yīng)的類型和常用鹵化試劑及特點1掌握鹵素、鹵化氫對烯烴的加成反應(yīng)和鹵素在芳環(huán)上的鹵化反應(yīng)23熟悉羰基α位氫的鹵素取代反應(yīng)和鹵化氫與醇的置換反應(yīng)3了解鹵化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用4第二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一、鹵化反應(yīng)的概念鹵化反應(yīng)（HalogenationsReaction）指向有機化合物分子中引入鹵素原子的反應(yīng)。按引入鹵素的不同又分為氟化、氯化、溴化和碘化四類。鹵素原子引入有機化合物分子中，會形成強極性、易斷裂的碳鹵鍵，從而會使有機化合物的物理性質(zhì)、化學性質(zhì)和生理活性都發(fā)生較大的變化。第三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、鹵化反應(yīng)的用途（一）制取具有不同生理活性的含鹵有機藥物如：抗菌素中的氯霉素（Chloramphenicol，1）和環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin，2）

第四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三又如：抗癌藥中的氟尿嘧啶（FluorouracilTablets，3）和它的衍生物類藥卡莫氟(CarmofurTablets，4)第五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（二）制備藥物中間體

例如：利用17α–羥基黃體酮制取醋酸可的松時，在17α–羥基黃體酮的甲基上引入碘后，反應(yīng)活性增大，易與醋酸鉀反應(yīng)，容易制得糖皮質(zhì)激素―醋酸可的松（CortisonAcetate，5）：第六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、鹵化反應(yīng)的類型

（一）加成反應(yīng)

E-X代表鹵化劑。X表示鹵素，E表示鹵化劑中與鹵素相連的原子或原子團。第七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（二）取代反應(yīng)（三）置換反應(yīng)第八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（三）常用鹵化試劑

類別分子式特點應(yīng)用范圍常見鹵化試劑Cl2活性高，易進行，但需注意反應(yīng)的特殊條件。與不飽和鍵加成在芳環(huán)上、芳環(huán)側(cè)鏈上和羰基α位上取代Br2HCl價廉易得，應(yīng)用廣泛，反應(yīng)條件要控制。與不飽和鍵、環(huán)醚加成與醇羥基發(fā)生置換HBrHClO不穩(wěn)定，需新制；條件溫和，但有副產(chǎn)物。與不飽和雙鍵加成芳環(huán)上取代鹵化HBrO第九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三含硫鹵化試劑氯化亞砜SOCl2活性較高，選擇性高，無殘留物，副反應(yīng)少。醇羥基、羧羥基的氯置換反應(yīng)。含氮鹵化試劑N-鹵代酰胺NCANBA反應(yīng)條件溫和，易操作選擇性高。脂肪烴、芳環(huán)和芳烴側(cè)鏈α位的取代；N-鹵代丁二酰胺NCSNBS第十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三含磷鹵化試劑五氯化磷PCl5活性較大，副反應(yīng)少，收率高。醇、酚羥基、羧羥基的置換三氯化磷PCl3醇羥基、羧羥基的置換三氯氧磷POCl3宜制備不飽和酸的酰氯衍生物三苯膦鹵化物Ph3PX2Ph3P+CX3X-活性大，反應(yīng)條件溫和，收率和純度高。醇羥基的置換反應(yīng)三苯酯鹵化物（PhO)3PX2（PhO)3P+RX-

第十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三一、鹵素對不飽烴的加成反應(yīng)烯烴和炔烴中的雙鍵和叁鍵，存在有不穩(wěn)定的π鍵，它們?nèi)菀妆挥H電試劑進攻而發(fā)生斷裂，進而發(fā)生加成反應(yīng)。藥物原料分子中大多含有雙鍵，利用藥物原料分子中的雙鍵與親電型鹵化劑的加成是藥物原料分子鹵化的常用方法，加成后得到相應(yīng)的鄰二鹵化物。炔烴類含叁鍵的化合物，在與鹵素的加成中，叁鍵的反應(yīng)活性比雙鍵小得多，應(yīng)用遠沒有烯烴廣泛。在藥物合成技術(shù)中主要學習雙鍵的有關(guān)反應(yīng)。第十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（一）烯烴與鹵素的加成

烯烴與鹵素加成，首先是鹵素分子接近雙鍵中的π鍵而產(chǎn)生極化，被極化的鹵素帶正電的一端作為親電試劑向烯烴雙鍵中的π鍵進行親電加成，生成三員環(huán)橋鹵正離子后，然后是鹵負離子從環(huán)的另一面向缺電子的碳正離子做親核進攻，最終生成反式加成產(chǎn)物：

氯或溴與烯烴的加成以反向加成為主，但隨著藥物原料分子的結(jié)構(gòu)、鹵化試劑和反應(yīng)條件的不同，順、反加成物的比例也會有所變化。第十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三1、主要影響因素：

（1）烯烴（藥物原料分子）當雙鍵碳原子上含有供電子基時，能增加中間體碳正離子的穩(wěn)定性，反應(yīng)容易進行；反之，反應(yīng)不易進行。

（2）溶劑常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶劑。在這些惰性溶劑中，Br2或Cl2可與烯烴迅速反應(yīng)。當在親核性溶劑（如水、羧酸和醇等）中進行時，溶劑中的親核性基團可以進攻中間體碳正離子，將得到1,2-二鹵化物和其它加成產(chǎn)物（如鹵醇或其醚、酯）的混合物。如果在反應(yīng)中添加無機鹵化物，以增加鹵負離子濃度，則可提高1，2-二鹵化物的比例。第十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

如果在反應(yīng)中添加無機鹵化物（如LiCl等），以增加鹵負離子濃度，則可提高1，2-二鹵化物的比例。如：第十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

（3）催化劑當雙鍵碳原子上連有吸電子基時，由于雙鍵電子云密度降低，鹵素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等進行催化。

（4）溫度溫度不宜太高，?？刂圃谳^低的溫度下進行。溫度太高會有取代或消去等副反應(yīng)發(fā)生；溫度太低，則化學反應(yīng)速度慢。第十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三2、應(yīng)用實例：用烯丙醛與溴反應(yīng)，制取抗癌藥-氨蝶呤鈉（AminopterinSodium，6）的合成原料2，3-二溴丙醛的反應(yīng)：第十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（二）炔烴與鹵素的加成

炔烴的C≡C鍵中由于有二條π鍵，也同樣會與鹵素加成，反應(yīng)活性不及烯烴，其原因是這兩條π鍵的重疊程度比烯烴要大，要更牢固一些。產(chǎn)物主要也是反式：第十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

炔烴的反應(yīng)活性雖不及烯烴，但反應(yīng)一旦開始就很猛烈，在過量的鹵素存在下最后生成1,1,2,2-四鹵化物，而不易停留在中間階段。如：第十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三二、鹵化氫對不飽烴的加成反應(yīng)（一）鹵化氫對烯烴的加成反應(yīng)

鹵化氫對烯烴的加成反應(yīng)和鹵素與烯烴的加成反應(yīng)歷程相似，也屬于親電加成反應(yīng)，生成反式加成產(chǎn)物。第二十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三若是不對稱烯烴，定位符合馬氏規(guī)則：

在鹵化氫與烯烴的加成反應(yīng)中，主要影響因素一是碳氫鍵的鍵能。因為鍵能越大，碳氫鍵的活性則越小，越難離解出氫離子和鹵離子；二是烯烴的結(jié)構(gòu)。在烯烴的雙鍵碳原子上若連有供電子基團，則有利于親電加成進行。反之,若是連有吸電子基，雙鍵上電子云密度下降，則不利于親電加成反應(yīng)進行。第二十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

溴化氫與不對稱烯烴加成，在有過氧化物的存在時,則發(fā)生反馬加成，稱為過氧化物效應(yīng)。如抗高血壓藥卡托普利（Captopril）的中間體（7）合成：第二十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

又如：消炎鎮(zhèn)痛藥芐達明、抗組胺藥奧沙米特（Oxatomide）等藥物中間體1-氯-3溴丙烷（8）的合成：第二十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（二）鹵化氫對炔烴的加成反應(yīng)

鹵化氫對炔烴的加成也是和烯烴一樣，按照馬氏規(guī)則進行，但比烯烴要難一些。如一分子丙炔與一分子氯化氫加成，生成一分子2-氯丙烯，繼續(xù)作用，則生成2，2-二氯丙烷：第二十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

溴化氫與炔烴加成和氯化氫相似。但在反應(yīng)中有過氧化物存在時，也按反馬加成規(guī)律進行加成：

在藥物合成中，除了用鹵素、鹵化氫與不飽和烴加成外，還可用次鹵酸和N-鹵化酰胺這些鹵化劑與烯烴類化合物加成來合成α-鹵代醇，反應(yīng)機理是親電加成。

如用次氯酸合成磷酸哌嗪、鹽酸普魯卡因、呋喃唑酮等藥物的中間體氯乙醇：第二十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三用次溴酸合成氯霉素中間體（9）：又如用N-鹵化酰胺合成α–鹵代醇：第二十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三三、鹵素與芳香烴的反應(yīng)鹵素與芳香烴的反應(yīng)有取代反應(yīng)和加成反應(yīng)，在藥物合成中常見的是苯系芳烴的取代反應(yīng)。取代反應(yīng)又分為芳環(huán)上的鹵化和芳環(huán)側(cè)鏈的鹵化。第二十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（一）芳環(huán)上的鹵化

在鐵或三鹵化鐵催化下，苯環(huán)上的氫原子能被鹵素原子取代，這類反應(yīng)屬于親電取代反應(yīng)。在反應(yīng)中，鹵素分子和鐵作用生成三鹵化鐵，三鹵化鐵再與鹵素作用生成鹵正離子和四鹵化鐵絡(luò)離子：鹵正離子進攻苯環(huán)，生成碳正離子中間體：第二十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三生成碳正離子中間體后，進而與四鹵化鐵絡(luò)離子反應(yīng)形成取代產(chǎn)物：如Cl2和Br2分別與苯反應(yīng)：第二十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（1）芳烴的結(jié)構(gòu)芳環(huán)上沒有其它取代基時，芳環(huán)上的六個氫原子是同等的，若芳環(huán)上先有其它取代基的，則需考慮定位效應(yīng)。芳環(huán)上連有供電子基時，有利于形成絡(luò)合體，鹵取代反應(yīng)易進行，主要生成鄰、對位異構(gòu)體；1、主要影響因素：第三十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

連有吸電子基時，鹵取代反應(yīng)則較難進行，主要生成間位產(chǎn)物，并需加入催化劑和在較高反應(yīng)溫度下才能進行。

萘環(huán)和雜環(huán)的取代跟苯環(huán)相似。萘環(huán)中位碳上的電子云密度比位大，取代優(yōu)先發(fā)生在位。如第三十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

雜環(huán)中的五員環(huán)（呋喃、吡咯、噻吩等），環(huán)中碳的電子密度比苯大，均為多電子雜環(huán)，親電取代活性大于苯，鹵代要容易進行些；六員雜環(huán)（吡啶、吡喃、吡嗪等），環(huán)中碳的電子密度比苯小，均為缺電子雜環(huán)，使位碳上的電子密度減小，親電取代活性小于苯，鹵代要難進行些。第三十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（2）催化劑在反應(yīng)中加入Lewis酸，可以促進親電試劑的形成。一般在鹵化反應(yīng)中常用的酸為金屬鹵化物，如：對于芳環(huán)上有較強的供電子基（如和等）的芳烴，可在沒有催化劑存在的條件下順利進行。（3）鹵化劑常用的鹵化劑有鹵素。其中F2的活性太大，反應(yīng)劇烈而難以控制，故實用價值不大，一般不用。其它常用的鹵化試劑還有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、、?；武逅狒?。第三十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（4）反應(yīng)介質(zhì)鹵化反應(yīng)通常是在液相中進行，液相介質(zhì)一般分為兩類：一類是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀鹽酸、稀醋酸；另一類是氯仿或其它鹵代烴等有機類溶劑。溶劑是極性的能夠提高反應(yīng)活性。采用非極性溶劑，則反應(yīng)速率慢，但在有的反應(yīng)中可用來提高選擇性。2、應(yīng)用實例：

驅(qū)蟲藥-氯硝柳胺（Niclosamine）中間體（10）的合成：第三十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三擬腎上腺素藥克侖特羅(Clenbuterol)中間體（11）的合成：神經(jīng)中樞興奮藥甲氯芬酯（Meclofenoxate）中間體（12）的合成：第三十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三祛痰藥溴己新（Bromhexine）中間體（13）的合成：第三十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（二）芳環(huán)側(cè)鏈的鹵化芳環(huán)側(cè)鏈位上的氫原子較為活潑，在光照、加熱或引發(fā)劑的作用下易發(fā)生取代反應(yīng)，鹵原子取代位上的氫原子。其反應(yīng)機理屬于游離基型取代反應(yīng)。第三十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三在鏈的引發(fā)階段是游離基的產(chǎn)生階段，一般來講，這種反應(yīng)是由光照、輻射、熱分解和引發(fā)劑等因素所引起的。在鏈的增長（傳遞）階段，有一步完成或者多步傳遞進行的，其中每一步產(chǎn)生的游離基為下一步反應(yīng)產(chǎn)生一個新的游離基而進行傳遞。在鏈的終止階段，游離基相互結(jié)合被消耗和不在產(chǎn)生，從而結(jié)束反應(yīng)。游離基型的鹵化反應(yīng)在藥物合成中常用于制備有機氯化物和溴化物等藥物中間體。第三十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（1）引發(fā)條件取代鹵化反應(yīng)的關(guān)鍵是引發(fā)，需在較高的反應(yīng)溫度、光照或者引發(fā)劑的存在下來進行。常用的自由基引發(fā)劑有過氧化物和對稱偶氮化合物兩大類，如氧化二苯甲酰（引發(fā)劑BPO

）、二叔丁基過氧化物（引發(fā)劑A）和偶氮二異丁腈（AIBN）等。在實際生產(chǎn)中，三種引發(fā)條件的使用不是孤立的，常常是調(diào)節(jié)不同用量來同時使用，以求得到最佳反應(yīng)效果。1、主要影響因素第三十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（2）鹵化試劑和溶劑取代鹵化反應(yīng)常用的鹵化試劑有鹵素、-鹵代酰胺、次鹵酸脂、鹵化磷、鹵化銅和硫酰氯等。在取代鹵化反應(yīng)中，常用的鹵素有溴和氯。其中，溴的選擇性較好。如心血管系統(tǒng)藥溴芐胺托西酸鹽（BretyliumTosilate）中間體（14）的制備：1、主要影響因素第四十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

氯的選擇性雖沒有溴的好，但其價廉易得，只要控制好反應(yīng)條件，仍是藥物合成中的一條路徑。

如抗組胺藥馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）（ChorphenamineMaleate）中間體（15）的合成：1、主要影響因素第四十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

在生產(chǎn)實踐中，常通過調(diào)整、控制反應(yīng)條件（溫度、通氯量、光波長），并將五氯化磷或三氯化磷與氯一起使用，可提高氯在取代中的選擇性：1、主要影響因素第四十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

N-鹵代酰胺和次鹵酸脂在該類反應(yīng)中也有較好的效果。尤其是N-鹵代酰胺在合成運用中有條件溫和，操作簡便，選擇性高和副反應(yīng)少等特點，是一種使用廣泛的鹵化試劑，特別適用于芐位和烯丙位的鹵取代。如：

為避免自由基反應(yīng)的終止，反應(yīng)通常采用四氯化碳、氯仿、苯和石油醚等非極性的惰性溶劑。1、主要影響因素第四十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（3）催化劑及雜質(zhì)該類反應(yīng)不能用金屬及金屬鹵化物一類的催化劑，不能用普通的鋼設(shè)備，需用有玻璃、瓷或石墨做內(nèi)襯的容器來做反應(yīng)器，且原料作用物中也不能含有雜質(zhì)鐵。另氧氣、水分等也不利于該類反應(yīng)，在反應(yīng)中也要注意控制。（4）原料作用物的結(jié)構(gòu)原料作用物的結(jié)構(gòu)與自由基的形成和穩(wěn)定有關(guān)。在無空間立體因素的影響前提下，被鹵化的作用物中氫原子的活性順序（與自由基穩(wěn)定性規(guī)律相同）為：

芐位氫＞烯烴氫＞叔碳氫＞仲碳氫＞伯碳氫1、主要影響因素第四十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三2、應(yīng)用實例

制備抗生素-頭孢洛寧（Cefaloram）、抗風濕藥-阿克他利（Actarit）的中間體對硝基芐溴（16）的制備：第四十五頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三防曬藥對氨苯甲酸（AminobenzoicAcid）中間體（17）的制備：抗瘧藥乙胺嘧啶的中間體對氯氯芐（18）的制備：第四十六頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三抗腫瘤藥消卡芥（Nitroclofene）中間體（19）的制備：抗組胺藥賽庚啶（Cyproheptadine）中間體（20）的制備：第四十七頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三四、羰基α位的氫的鹵素取代反應(yīng)醛和酮α-碳上的氫原子因受羰基的吸電子誘導效應(yīng)和超共軛效應(yīng)影響而具有較大的活潑性，可被其它原子或基團取代。因此，醛和酮分子中的α-氫原子也容易被鹵素取代，生成α-鹵代醛、酮。在藥物合成中，利用這一原理可合成具有良好化學反應(yīng)活性，應(yīng)用廣泛的藥物中間體-鹵代羰基化合物。第四十八頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（一）酮的-鹵取代

在酸或堿的催化作用下，羰基α位碳原子上的氫原子可被鹵素取代，但酸或堿的催化反應(yīng)機理有所不同。

酸催化機理：作為催化劑使用的酸通常是質(zhì)子酸和酸，整個合成反應(yīng)的速率取決于上述機理中的第二步，即烯醇化的速度。這個過程中也需要適當?shù)膲A（B：）的參與，目的是使α位的氫脫去。為了提高反應(yīng)速率，常在反應(yīng)開始時加入少量鹵化氫進行“誘導”，隨著反應(yīng)的繼續(xù)，生成的鹵化氫可不斷的促使反應(yīng)加快速度。第四十九頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三在酸作催化劑時，不對稱酮的α-鹵代主要是發(fā)生在與供電子基相連的α位碳原子上，因其有利于烯醇化過程。反之，若連有吸電子基時，α-碳上的氫原子活性降低，反應(yīng)受阻，在接著引入第二個鹵原子時相對困難。但利用這種情況用來制備單鹵代產(chǎn)物反而容易，如制備氯霉素（Chloramphenicol）中間體（21）：（一）酮的-鹵取代第五十頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三堿催化機理：堿催化常用的催化劑有氫氧化鈉、氫氧化鈣等無機堿和醋酸鈉等,無機堿使用得多些。在堿催化的鹵取代中，與酸催化相反的是，α-鹵代易發(fā)生在與吸電子基相連的α位碳原子上。這是因α位碳原子上有吸電子基時，更有利于α-氫質(zhì)子離去而促使反應(yīng)順利進行。如果有過量的鹵化劑存在，α位上的氫原子還會繼續(xù)被鹵代，得到二鹵或三鹵取代物，如《有機化學》中學過的鹵仿反應(yīng)。第五十一頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三（二）醛的α－Ｈ鹵代反應(yīng)在羰基化合物的鹵取代中，醛的α鹵取代要復雜一些。在酸或堿的催化下，醛的α位氫原子可以被鹵素取代。其機理與酮α位氫的鹵代反應(yīng)類似。只是醛在該反應(yīng)條件下不穩(wěn)定，容易發(fā)生縮合副反應(yīng)。為了制得預期的鹵代醛，最常見的方法是先將醛轉(zhuǎn)化為烯醇酯，然后再與鹵素發(fā)生反應(yīng)。第五十二頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三對于無α氫的芳醛，可以用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應(yīng)的芳酰鹵。第五十三頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三五、鹵化氫與醇的置換反應(yīng)用鹵化氫與醇進行置換反應(yīng)，使鹵素原子置換醇羥基，也是制備含鹵藥物或藥物中間體的常用方法，其反應(yīng)機理屬于親核置換，是一個可逆平衡反應(yīng)，可用下列反應(yīng)通式表示：第五十四頁，共六十頁，編輯于2023年，星期三

該反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)，其難易程度取決于反應(yīng)的平衡移動方向及其醇和鹵化氫的活性。根據(jù)化學平衡移動原理，增加ROH和HX的濃度，并且不斷地移去RX和H2O，可有利于的產(chǎn)率和加快反應(yīng)的速率。

醇的活性順序為：芐醇、烯丙醇＞叔醇＞仲醇＞伯醇；