血液系統(tǒng)漿細(xì)胞腫瘤

血液系統(tǒng)漿細(xì)胞腫瘤第一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三漿細(xì)胞腫瘤

漿細(xì)胞腫瘤為起源于B細(xì)胞的免疫球蛋白產(chǎn)生細(xì)胞異常聚集和增生的一組疾病。漿細(xì)胞腫瘤的特征：產(chǎn)生單克隆的免疫球蛋白（IgGADEM）或其多肽鏈的亞單位（輕鏈Kλ重鏈rаμδε），而正常免疫球蛋白的下降。漿細(xì)胞腫瘤包括：多發(fā)性骨髓瘤、孤立性骨的漿細(xì)胞瘤、髓外漿細(xì)胞瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病淀粉樣變、意義未明的單克隆球蛋白血癥。第二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三惡性漿細(xì)胞疾病臨床分類

惡性漿細(xì)胞病

限局性彌漫性孤立性骨髓瘤*多發(fā)性骨髓瘤髓外漿細(xì)胞瘤漿細(xì)胞白血病

包括各種隱匿性骨髓瘤（Idolentmyeloma）

(Alexanian1980)第三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的其他病變腫瘤：B細(xì)胞腫瘤—淋巴瘤、慢淋，實體瘤—乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌。其他：自家免疫性疾病—冷凝素病、高球蛋白血癥、混合性冷球蛋白血癥。慢性炎癥—膠元病、病毒感染、藥物過敏等。第四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨髓瘤近十余年發(fā)展史（一）1984—1986首次報告同基因骨髓移植治療MM。1986—1996大量研究評價大劑量化療伴自體骨髓或外周血移植治療MM的療效。1996隨機研究指出大劑量化療加骨髓移植可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，但無Meta-analysis。1998繼續(xù)大劑量化療加骨髓移植但未得出肯定結(jié)論。13號染色體缺失是骨髓移植及其他治療的一個壞的預(yù)后因素。新的研究發(fā)現(xiàn)強的松維持治療可能延長緩解，同樣α-IFN也顯示延長緩解期的效果。第五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨髓瘤近十余年發(fā)展史（二）1999Thalidomide顯示對復(fù)發(fā)及難治病例的抗腫瘤效果，小量異基因移植可產(chǎn)生毒性小的移植物對骨髓瘤的效果，法國隨機研究說明二次自體骨髓移植并不優(yōu)于一次，長期追蹤顯示Aredia治療二年是有效的，骨放療可有助于自體移植后完全緩解時間。2000新的臨床試驗開始含Thalidomide長效阿霉素的類似物，抗血管生成劑等。第六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤的特點含蓋了腫瘤治療的策略抗腫瘤治療；延長生存期；提高生活質(zhì)量；多學(xué)科協(xié)作內(nèi)科、放療科、中醫(yī)科、骨科協(xié)作的典范；實體瘤與血液腫瘤的橋梁；積極抗腫瘤治療與姑息治療的緊密結(jié)合；并發(fā)癥的處理是該病治療的核心疼痛；骨損傷；免疫功能低下；多臟器損傷的處理；老年腫瘤的臨床。第七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤（MM）

定義全身播散疾?。粷{細(xì)胞呈惡性克隆性增生：破壞骨髓功能致貧血、出血；漿細(xì)胞腫瘤周圍微環(huán)境產(chǎn)生的細(xì)胞因子誘發(fā)骨破壞、高血鈣、軟組織腫瘤；第八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨髓瘤細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白：免疫功能低下、感染；高粘滯綜合征；腎功能減退、淀粉樣變；晚期致骨髓衰竭，漿細(xì)胞白血病，臟器轉(zhuǎn)移；“M”蛋白的量決定了腫瘤的負(fù)荷。第九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三病因：不詳遺傳、病毒、炎癥、慢性抗原刺激、CmycHras癌基因的激活有關(guān)。發(fā)病與流行病學(xué)：MM在全部腫瘤中占1%、占血液學(xué)腫瘤的10%。中、日等國發(fā)病率低有報告為06/10萬，歐美為2—9/10萬老年及男性高發(fā)。第十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三發(fā)病機理細(xì)胞起源基因異常原發(fā)染色體異位：疾病早期B細(xì)胞特殊的DNA修飾機制造成雙鏈DNA斷裂點錯誤致染色體異位繼發(fā)性易位為疾病進展期出現(xiàn)復(fù)雜核型異常，異位,缺失,擴增,復(fù)制,MYC癌基因異常13號染色體可能存在抑癌基因RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受體）突變激活I(lǐng)L-6和IGF-1促腫瘤生長第十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨髓的微環(huán)境*骨髓瘤細(xì)胞歸巢*旁分泌因子、刺激瘤細(xì)胞生長*血管生成與漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)呈正相關(guān)骨溶解機理第十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三臨床表現(xiàn)：

漿細(xì)胞倍增時間為24—48小時，達109后減慢，可達2—6月，達3×1012進入晚期。第十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨髓瘤相對器官和組織損傷高血鈣血清鈣高于正常0.25mmol/L或>2.75mmol/L腎損傷Cr>173mmol/L貧血Hb<正常2g%，或Hb<10g%骨損傷溶骨、骨質(zhì)疏松、壓縮骨折（X光片MRI）其他有癥狀的高粘稠血癥、淀粉樣變、反復(fù)的細(xì)胞感染（>2個/12月）第十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨損傷并非瘤細(xì)胞直接侵潤破骨細(xì)胞激活因子有關(guān)（Osteoclastactivatingfactor）包括IL-1、IL-6、TNF、LT*陳?。河眯∈箢^頂骨體外培養(yǎng)建立了骨吸收（BRA）活性的體外試驗，MM患者骨髓有核細(xì)胞培養(yǎng)上清骨吸收活性↑，伴IL-1及IL-6↑*侯?。捍笫箜敼欠蛛x并純化成骨細(xì)胞，該細(xì)胞上清可促IL-6依賴的雜交瘤細(xì)胞B6增殖，且被

IL-6單抗抑制第十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨損傷的嚴(yán)重性筆者隨訪77例Ⅲ期MM患者全組5年生存率為39.8%，無骨破壞者為80%、骨破壞嚴(yán)重者為20.6%。其中位生存期骨損傷輕者為69月，骨損傷嚴(yán)重者為29月。第十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨痛骨疼：462例MM患者骨疼為首要癥狀占70%，國外高達90%。特點：開始一過性、輕微、短暫而局限?？人?，負(fù)重時加重，疼痛部位與病灶部位吻合，骨折時可呈放射性束帶感。骨折：可自發(fā)的發(fā)生也可活動后誘發(fā)。骨折壓迫神經(jīng)可能發(fā)生對稱性的神經(jīng)炎，截癱，脊髓神經(jīng)根病，肌萎縮，和感覺障礙。骨破壞好發(fā)部位：頭顱→椎體→肋骨→骨盆→肢體第十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三高血鈣（一）臨床表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意識模糊或昏迷。第十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三糾正鈣（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+實測量糾正鈣（mg/dl）=血鈣實測值+4-白蛋白一旦看到患者出現(xiàn)與高血鈣相關(guān)癥狀，則無論血鈣水平均按嚴(yán)重病例處理.(輕度高鈣2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高鈣3.5mmol/L、14mg/dl;嚴(yán)重高鈣3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。高血鈣（二）第十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三高血鈣（三）高鈣—腎濃縮↓尿4000～6000ml→血容積下降→腎小管及小球濾過率下降→鈉利尿→加重高血鈣。第二十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三軟組織腫物15%患者產(chǎn)生漿細(xì)胞腫物多為骨破壞周圍形成的軟組織浸潤，常為MM之特征。部位：頭、胸骨、鎖骨多見、胸壁、錐體旁也可見。形態(tài)：單發(fā)或多發(fā)，1cm～10cm直徑不等有壓痛。第二十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三感染287例MM患者院內(nèi)感染發(fā)生率為27.87%，粒細(xì)胞缺乏組感染率為非缺乏組的4倍。168例MM患者化療誘發(fā)感染率：MP、VAD及M2方案分別為20.62%、69.23%和66.67%。部位：呼吸道、消化系、泌尿系。敗血癥少見。G-,G+菌，真菌多見。其他為陰溝桿菌、肺炎克雷白菌、大腸艾稀菌、銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。第二十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三貧血貧血為骨髓瘤癥狀的第2～3位。蒼白、疲勞無力、心悸、氣短、水腫、生活質(zhì)量明顯下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情緒、社交、生活樂趣）貧血原因：腎功能下降，骨髓受侵，紅系受抑制，EPO水平↓，紅系祖細(xì)胞對EPO反應(yīng)遲鈍。第二十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三出血癥狀：

鼻衄、皮膚瘀斑，終末期繼發(fā)漿白可致大量出血。出血原因為血小板低，異常“M”蛋白包裹血小板影響其功能。異常“M”蛋白聚集纖維蛋白元，凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ以及凝血酶元造成凝血障礙；血粘度增加、血流不暢。第二十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三腎損害含骨髓瘤腎、腎小管功能障礙，淀粉樣變、高鈣血癥、高尿酸、造影劑引起。骨髓瘤腎（管型腎?。耗I小管管型形成與梗阻，導(dǎo)致腎衰。急性腎衰：數(shù)日內(nèi)少尿（<400ml/d）或無尿（<100ml/d）。BUN和Cr進行性高，酸中毒，高鉀血癥，低鈉血癥。不表現(xiàn)少尿無尿者預(yù)后好。

第二十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三慢性腎衰：按腎功能損害程度分四期代償期：Ccr>50%,Cr<1.5mg/dl(133ummol/L)氮質(zhì)血癥期：Ccr在20%～50%之間尿毒癥早期：Ccr在10%～20%之間，SCr2.5～5mg/dl腎衰終末期：Ccr<10%,Scr>5mg/dl第二十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三淀粉樣變、輕鏈沉積病與重鏈沉積?。罕憩F(xiàn)為腎病綜合征、大量蛋白尿（>3.5g/24h）、高度浮腫，低白蛋白血癥和高脂血癥。造影劑在脫水時與輕鏈結(jié)合引起腎小管梗阻致急性腎衰。第二十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三其他：腎侵犯少見；高尿酸可引起或加重原有腎損害；少數(shù)為膜殖增值性腎炎、間質(zhì)性腎炎，需有賴于腎穿刺活檢診斷。第二十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三腎小管功能障礙：范可尼綜合癥：低磷、骨質(zhì)疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未經(jīng)別嘌呤醇治療的低尿酸血癥。第二十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三高粘滯綜合癥眼底可見視網(wǎng)膜靜脈呈袋狀，可滲血和出血。頭昏、眼花、視力障礙、手足麻木、腎功能不全、嚴(yán)重可影響大腦功能而昏迷。第三十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三淀粉樣變

MM患者6%～15%伴免疫球蛋白輕鏈來源的淀粉樣沉淀物AL(Amyloiddepositsofimmunoglobulinlightchainoriginatedproteins)它是一種非分枝纖維，直徑70～90A,含β折疊性層狀結(jié)構(gòu)的特殊蛋白質(zhì)。經(jīng)剛果紅染色和偏光顯微鏡檢查呈特征性的蘋果綠雙折光物質(zhì)。第三十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三該物質(zhì)為存在巨噬細(xì)胞——單核細(xì)胞內(nèi)的B-J蛋白經(jīng)溶酶體內(nèi)的蛋白裂解酶作用而形成。蛋白通過毛細(xì)血管壁時，部分沉淀于管壁部分，部分彌漫到組織間隙，造成組織局部增生、肥大、萎縮，引起組織損傷和功能障礙。第三十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三表現(xiàn)心臟：心大壁厚，功能障礙；腎臟：腎病綜合癥；呼吸系：單個結(jié)節(jié)，癥狀輕可手術(shù)，彌漫性嚴(yán)重肺泡毛細(xì)血管阻塞，粘膜下淀粉樣物質(zhì)沉積致呼吸困難，氣喘，而X線無異常；消化系：巨舌、齒齦厚、食管腫脹、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹瀉、便秘、肝腫大；神經(jīng)系：感覺障礙，肢體運動障礙，痛溫感障礙，神經(jīng)痛，肌萎縮，CSF可見蛋白、IgG，神經(jīng)元損傷；皮膚：第三十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤的臟器侵潤已報告有甲狀腺、淋巴結(jié)、肺、胸膜、心包、肝、皮膚、睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第三十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨髓瘤終末期骨髓衰竭、白血病化、原因不明發(fā)燒、髓外漿細(xì)胞瘤。第三十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三實驗室檢查(一)1.免疫球蛋白測定的臨床意義：正常免疫球蛋白成份輕鏈過剩：重鏈:輕鏈合成速度：分別為18分和10分，κ:λ：2:1，過剩輕鏈分泌到細(xì)胞外，10%腎小管分解，80%巨噬細(xì)胞吞噬降解，10%尿排出。（正常人5~10μg/ml）第三十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨髓瘤Ig特點：

Ig均一，同型，同亞型，同基因組快速合成Ig，重鏈，輕鏈分別需2.5分和1分

κ:λ比值>或<2:1

正常免疫球蛋白抑制第三十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三2.免疫球蛋白測定方法：雙環(huán)雙擴散技術(shù)：發(fā)現(xiàn)單克隆IgIg定量：區(qū)帶電泳：測定各種蛋白組分免疫電泳：鑒定抗原免疫固定：鑒定低濃度M蛋白免疫球蛋白定量：EIA或RIA法尿輕鏈：加熱，ELISA第三十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三實驗室檢查(二)血象：全血下降或輕度異常、紅細(xì)胞自身凝集—血沉快、紅細(xì)胞緡錢狀。塗片找漿細(xì)胞。骨髓：增生為主、瘤細(xì)胞灶性分布、形態(tài)、病理、流式細(xì)胞分析。第三十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三實驗室檢查(三)其他：β2微球蛋白、C—反應(yīng)蛋白、膽固醇、IL-1、IL-6、尿、鈣、骨鈣素、吡啶酚、脫氧吡啶酚、EPO。X線：頭顱側(cè)位、脊柱正側(cè)位、胸片、骨盆。同位素、骨掃描。第四十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三漿細(xì)胞腫瘤診斷評估病史、體檢血常規(guī)分類、血小板、血涂片肌酐、尿素氮、電解質(zhì)血鈣、白蛋白免疫球蛋白測定血清蛋白電泳、免疫固定、單克隆蛋白測定24小時尿、電泳、免疫固定、輕鏈測定骨檢查：脊柱、骨盆、頭顱、肱骨、股骨BM針吸活檢：細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)、漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)Β2m：C反應(yīng)蛋白、LDH第四十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三診斷與鑒別診斷

國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：*血清有大量“M”蛋白：IgG>25g/L、IgA>10g/L、IgD>2g/L、IgE2g/L、IgM>10g/L或尿輕鏈>0.2g/24h。*骨髓中漿細(xì)胞增多>15%或組織活檢有漿細(xì)胞的證據(jù)。*無其他原因的溶骨損害或廣泛的骨質(zhì)疏松。具有上述三條中任何二頂可診斷。只有2、3二項屬非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可診斷。第四十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三Durie和Salmon診斷標(biāo)準(zhǔn)：

主要指標(biāo)：Ⅰ活檢證實漿細(xì)胞瘤ⅡBm中漿細(xì)胞>30%ⅢIgG>3.5g/dL,IgA>2.0/dl尿輕鏈>1.0/24h次要指標(biāo)：aBm中漿細(xì)胞10--30%bM蛋白低于主要指標(biāo)c溶骨損害d正常IgM<50mg/dLIgA<100mg/dIgG<600mg/dl第四十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三具備以下改變之一可確診：Ⅰ+bⅠ+cⅠ+dⅡ+bⅡ+cⅡ+dⅢ+aⅢ+cⅢ+da+b+ca+b+d第四十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤分期(一)

Ⅰ期Ⅲ期

Hb>100g/LHb<85g/LCa+≤12mg/dLCa+>12mg/dLX線：正?；蚬铝⒉pX線：進行性溶骨

IgG<50g/LIgA<30g/LIgG>70g/LIgA>50g/L

輕鏈<4g/24h輕鏈>12g/24h第四十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤分期(二)Ⅱ期：介于Ⅰ及Ⅲ期之間：亞期：A正常腎功能Cr<2mg/dL(<176.8μmol/L)BUN<11.71mmol/LB異常腎功能Cr>2mg/dL(>176.8μmol/L)BUN≥10.71mmol.第四十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤的分類分類特征處理意義未明的單克隆球蛋白病Monoclonalgamma-Pathyofundetermin-Atedsignificance(MGUS)M蛋白<3g/dBm漿細(xì)胞<10%無貧血、腎衰、高血鈣及溶骨l觀察第四十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤的分類分類特征處理冒煙型骨髓瘤SmolderingMM(SMM)血清M>3g/dl和/或Bm漿細(xì)胞10%無貧血、腎衰、高鈣、溶骨觀察惰性骨髓瘤(IMM)IgG<7g/dl,IgA<5g/dl,<3個，無癥狀三月復(fù)查隨診癥狀型MM見MM診斷立即治療第四十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三分型：分泌型骨髓瘤：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈。非分泌型骨髓瘤：不分泌型、不產(chǎn)生型、約占有1%。冒煙型骨髓瘤：（SmoderingMM）“M”蛋白>30g/L.Bm中漿細(xì)胞>10%，無貧血、腎功能正常、血鈣正常、骨病變無臨床表現(xiàn)。尿中可有少許“M”蛋白，Ig常減少，Bm可有成堆漿細(xì)胞，但漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)低，可發(fā)展成MM。第四十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三漿細(xì)胞白血病：外周血漿細(xì)胞>20%。計數(shù)>2×109/L原發(fā)∶繼發(fā)=6∶4。（原發(fā)者年輕、肝脾淋巴結(jié)腫大，血小板增多，骨病變少見。“M”低，細(xì)胞遺傳學(xué)異常多見。繼發(fā)者占骨髓瘤經(jīng)末期的1-2%。第五十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三骨硬化型骨髓瘤（Osteorcleroticmgeloma）(Poems綜合征)：多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、肝多腫大、運動障礙的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病變、視神經(jīng)乳頭水腫多、顱神經(jīng)一般正常。植物神經(jīng)正常、皮膚色素沉著、男性乳房腫大、睪丸萎縮、杵狀指趾、足水腫。偶見胸腹水、骨髓中漿細(xì)胞<5%，少見高血鈣及腎功能不全、IgA及入鏈多見，多由于病變骨的病理而診斷。第五十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三鑒別診斷：轉(zhuǎn)移癌甲亢原發(fā)性巨球蛋白血癥反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥髓外漿細(xì)胞瘤孤立性骨的漿細(xì)胞瘤第五十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三治療(一)治療原則：對進展期疾病進行治療綜合治療：強調(diào)并發(fā)癥的處理病期晚姑息治療維持治療的態(tài)度：因人而異第五十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三治療(二)并發(fā)癥狀的治療：

骨疼：化療；雙磷酸鹽類藥物—骨膦、博寧、阿克達；三階梯止痛；局部放療；骨科處理；

貧血及出血：EPO；雄激素；新鮮血。

感染：早期發(fā)現(xiàn)感染源、抗菌素足量、靜脈、廣譜第五十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三帕米磷酸二鈉治療進展骨髓瘤骨破壞觀察88個中心，377例Ⅲ期多發(fā)性骨髓瘤隨機對照研究觀察帕米磷酸二鈉治療骨髓瘤患者骨破壞的療效二組化療方案相同，研究組用Aredia90mg靜點，四周重復(fù)，共21周期。觀察指標(biāo)：病理骨折，骨的手術(shù)或放療，脊髓壓迫伴脊柱壓縮骨折，高血鈣。第五十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三帕米磷酸二鈉治療進展骨髓瘤骨破壞觀察結(jié)果：

骨事件發(fā)生率病理骨折骨照射12周28%11%16%21周38%16%19%12周44%22%29%21周51%27%32%治療組對照組P=0.01P=0.015P=0.002P=0.005P=0.004P=0.003第五十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三治療(三)并發(fā)癥狀的治療：

高鈣血癥：高鈣血癥診斷時注意①癥狀比絕對鈣水平重要;②

測糾正鈣;③注意容量狀態(tài)及腎功能；④除外其他因素;糾正脫水、鹽水為主、抗腫瘤治療。藥物治療——利尿、皮質(zhì)激素、降鈣素、雙磷酸鹽

腎功能不全：去誘因化療糾腎衰

高尿酸血癥：補液、堿化尿液、別嘌呤醇

高粘滯血癥：化療、血漿置換800-1200ml/1-2日第五十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三化療（一）

單藥：

CTX400mgIVd1-d4→50-100mgP.OCTX1.2-1.6gIV1/3WMelphalan8-10mg/天5-7天→2mg/天

8-12mg/dd1-d41/4W第五十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三化療（二）

聯(lián)合化療

M2.melphalan6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg）

BUNU62.5mgIVbyd-pd1CTX600-800mgIV沖d1Prednisone60-100mgP.Od1-d21每周遞減

VCR1-2mgIVd2135天一療程。

MP：M：6mg/m2d1-d4P：60mg/m2d1-d4第五十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三化療（三）聯(lián)合化療

Vmcp-VBAP.二方案交替使用。每方案用三周期。

VCR1mgIVd1VCR1mgIVd1Melphoalen5.5mg/m2pod1-d4ADM30mg/m2IVd1CTX11Omg/m2pod1-d4BCUN30mg/m2IV點d1Prednisone60mg/m2pod1-d4Prednisone60mg/m2pod1-d4第六十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三DVd方案

(脂質(zhì)體阿霉素Pegylatedliposomadoxorubicin.Doxil/caelye)

Doxil40mgI.Vd1VCR1.4mg/m2(不超過2mg)I.Vd1Dexamethasone40mgp.od1-d4第六十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三DVd與VAd治療初治MM患者多中心隨機研究

DVdVAd例數(shù)175198OR44%39%療后移植36%34%成功移植93%93%30/40粒缺8%23%手足綜合征25%1%脫發(fā)20%44%ASCO2004第六十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三化療（四）難治性骨髓瘤：*VADVCR0.4mg/dIV點d1-d4ADM9mg/M2IV點d1-d4DF40mg/m2P.O.d1-d4.D9-d11.D17-d20*VAD+Verapamil.Verapanil5mg先沖，后每點滴中加15mg。*CTX6O0mg/m2IVd1-d4.1/4W*Toniposide.DF.CTXVM2630mg/m2IV點d1-d2或d1-d3CTX2Oomg/m2IVd1-d7或d1.3.5.7DF40mgIVd1-d7*甲基強地松龍2.0/次3次/周4-6周第六十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三附1難治性骨髓瘤

原發(fā)耐藥：1.盡管治療仍進展。2.開始穩(wěn)定但總不能達到客觀反應(yīng)，最后進展。繼發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)：開始有反應(yīng)，繼之復(fù)發(fā)或停藥復(fù)發(fā)。難治性骨髓瘤治療方案：VAD方案:VCR0.4mg/d靜點d1---d4(Barlogie1984)ADM9mg/m2.d.靜點d1---d4

DXM40mgp.o.d1-d41/28--35dd9--12,d17--20,初治有效率82%，難治性為53%，復(fù)發(fā)者43%。第六十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三DVd+Thalidomide治療MMRosponses%初診者（45例）%復(fù)發(fā)（45人）CR+NCR4647SD或mR8489第六十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三DVd+Thalidomide治療MM加上Thalidomide后Rajkumar報告深靜脈血栓發(fā)生率為12%（6/50）Weber則報告為25%（6/24）含一例肺栓塞致死（盡管已用小劑量的Wafarin。以后有人報告16例用小劑量華法林未發(fā)生血栓缺乏循證資料第六十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三附2

NCI發(fā)展了VAD為CEVADCTX1000mg/m2I.V.d6Etoposide50mg/m2.d1CI.V.d1--d4VCR0.4mg/dCI.V.d1--d4ADM9mg/m2/d.d1--d4DXM40mgp.o.d1--d4

其他：大劑量DXM.Methyprednosolone.CTX200mg隔日等。第六十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三附3VCD方案:Vm2630mg/m2d1--d3本組1997CTX200mg/m2d1,d3,d5,DXM10--20mg/dd1--d71/2825例：RR76%（難治與復(fù)發(fā)性）M2變異(FinnishLaukemiaGroup)VCR0.03mg/kgI.V.d1CTX10mg/kgI.V.d1Lomustine40mgp.o.d11/35Melphalan0.25mg/kgp.o.d1--d4

Methglprednisolone0.8mg/kgp.o.d1--d7

80例難治性MM，停藥復(fù)發(fā)者反應(yīng)率為92%，維持治療中復(fù)發(fā)者為34%。第六十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三附4烷化劑治療MM的中數(shù)生存期時間作者方案例數(shù)自診斷起中數(shù)生存（月）1943—52Feinleib2383.51960Osgood6007.11964KorstCTX2mg/kg/day165321968Alexanianmelphalan1mg/kg×41/6w82341980MRCmelphalan1mg/kg/g×71/3w+predCTX600mg/mgI.V.1/3w174261977CaseM248~481979BergsageLMCBP83311981SalmonVmcp--VBAP(VCAP)d5235--38第六十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三聯(lián)合化療與MP方案比較優(yōu)劣

多發(fā)性骨髓瘤患者6633例，來自27個隨機試驗比較

CCT與MP之優(yōu)劣：結(jié)論*反應(yīng)率CCT60.0%Mp53.2%(p<0.0001)*死亡率CCT組降低1.5%的死亡率（p=0.6）*二組方案不同但從劑量強度比較未顯示優(yōu)劣*未能證實高危病人能從CCT中受益第七十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三最初MM的誘導(dǎo)方案大劑量Dex

優(yōu)點：門診使用簡單，有效缺點：皮質(zhì)素的作用Thalidomide-Dex

優(yōu)點：①門診用藥，Dex可減量②可能比Dex反應(yīng)率高③做為移植前誘導(dǎo)安全（早期報告）缺點：①抗凝問題②其他相關(guān)并發(fā)癥、便秘、嗜睡、末梢神經(jīng)病變腎靜脈血栓第七十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三VADorDVd優(yōu)點：1.可門診使用尤其DVd2.比MP作用快，尤其需要快速減少負(fù)荷時

3.移植前誘導(dǎo)方法安全缺陷：1.脂質(zhì)體Adm誘導(dǎo)心毒性低，但心功差者仍需避免

2.生存期不優(yōu)于MP第七十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三Mp優(yōu)點：門診方便使用缺陷：1.損傷干細(xì)胞，有自體移植者不用

2.干細(xì)胞損傷，增加了骨髓抑制和續(xù)發(fā)白血病之可能

3.比VAD作用慢第七十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三干擾素治療多發(fā)性骨髓瘤療效IFNа-2b:單藥2mu/dORR14-36%IFNа-2b誘導(dǎo)治療1400例隨機分二組：IFNа2b+化療組比單一化療組無病存活延長4.5月，總生存期延長5.8月1518例隨機分二組：A:IFN+化療組B：化療組反應(yīng)率A：58.8%B：49.3%無病進展A22月.B18月.總生存：A37月.B31月.IFNа-2b維持治療923例隨機分二組：A：IFNа2b.B：對照.無病進展期：A：19月.B：12月.整體生存期：A：40月.B：34月.第七十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三干擾素治療：療程3～6月

高危、耐藥者合并使用，有條件可常規(guī)合并化療用。

有復(fù)發(fā)傾向者化療間歇期使用，適長平臺期（PlateauPhase）。第七十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三大劑量化療與自體造血干細(xì)胞移植法國200例初治骨髓瘤患者，年齡<65歲，隨機對照試驗方案緩解率5年生存率5年無病生存HDT/Auto-BMT81%52%12%HDT57%28%10%自體骨髓移植+化療優(yōu)于單一大劑量化療難治性向初治過渡第七十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三異基因BMT與自體造血干細(xì)胞之比較歐洲血及骨髓移植組：多中心前瞻隨機匹配臨床試驗例數(shù)方案中位年齡中位生存期移植死亡率（歲）（月）（%）

189Allo-BMT431841189ASCT493413ASCT適于化療有效者、IgG、病期Ⅱ、>46歲Allo-BMT：不存在腫瘤細(xì)胞污染；有移植物抗骨髓瘤效應(yīng)。但MM患者年齡大，供者<10%；治療相關(guān)死亡率達20~50%第七十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三目前動態(tài)不清除骨髓移植（non-myeloablativetrasplant）：足夠的免疫抑制保證供體植入，繼之是移植物抗腫瘤效應(yīng)。單次或二次移植之比較：意、德、法、芬蘭。第七十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三Thalidomide（酞胺哌啶酮，反應(yīng)仃）治療多發(fā)性骨髓瘤藥物開發(fā)：

20世紀(jì)50年代上市的鎮(zhèn)靜藥，因致畸毒性停用。

1994年發(fā)現(xiàn)致畸原因：抑制胎兒發(fā)育過程肢芽的血管生成。

Ⅱ期臨床12例激素耐藥的前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用藥后明顯消退，外周血病毒DNA消失，11例結(jié)直腸癌CPT11300-350mg/m2+反應(yīng)仃400mg/d×3程10例有效CR2PR2。第七十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三機理：通過自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直接抑制MM細(xì)胞。調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附分子（纖維連接素、血管粘附分子）等抑制腫瘤細(xì)胞生長。下調(diào)IL-6、IL-1β、TNFа、IL-10、Gm-CSF等抑制血管內(nèi)皮生長因子，堿性成纖維細(xì)胞生長因子的活性，抑制新生血管生成。調(diào)節(jié)免疫促進IL-2、TNFr分泌，增強CD8+T細(xì)胞，NK細(xì)胞活性。第八十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三用法Thalidomide200mgqN×4W評價，有效、穩(wěn)定、繼服，進展加量200mg/周，第8周再評價，有效繼服或減到最小副作用的量觀察，穩(wěn)定繼服，進展加服地塞米松或停藥。第八十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三療效作者病期劑量例數(shù)反應(yīng)率Weber惰性MM200-600mg/d26例35%Rajkumar惰性MM200-800mg/d16例38%Barlogie進展期200-800mg/d169例14%（CR+PR）36%M蛋白↓25%以上Rajkumar干細(xì)胞移植200-800mg/d84例32%失敗者第八十二頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三不良反應(yīng)：

鎮(zhèn)靜、嗜睡、皮疹、脫屑、皮膚干燥、瘙癢、末梢神經(jīng)炎、便秘、乏力、口干、頭痛、頭昏、直立性低血壓、震顫、心率緩慢、甲低、深靜脈血栓、皮膚壞死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月經(jīng)不規(guī)律等。第八十三頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三蛋白酶體抑制物（Velcode,

ps-341,Bortezomib)作用：直接抑制MM細(xì)胞誘發(fā)耐藥的MM細(xì)胞凋亡克服IL-6對MM細(xì)胞的保護減少MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的粘附加強地塞米松的抗腫瘤作用提高抗腫瘤藥物（5FuTaxol,Dop,ADM,CPT-11)的效果第八十四頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三蛋白酶體抑制物（Proteosomeinhibitor,ps-341,Bortezomib)用法

PS-341.3mg/m2

靜脈d1,d4,d8,d11每3周重復(fù)不良反應(yīng)：惡心、疲勞、腹瀉、周圍神經(jīng)病變，血小板減少第八十五頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期

隨機研究ASCO.2004A.Bortezomib（327例）1.3mg/m2I.Vd1,4,8,111/3w×8Cyc→1.3mg/m2I.Vd1,8,15,22，

1/5w×3CycB.Dxm（330例）40mgpod1-4,9-12,17-201/5w×4Cyc→40mgpo,d1-4/28天×3Cyc第八十六頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤Ⅲ期

隨機研究ASCO.2004A組B組TTP5.7月3.6月死亡13例24例感染發(fā)病率6.7%10.6%第八十七頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三砷劑：As2O3美國FDA已批準(zhǔn)As2O3治療APL同時對MM、淋巴瘤、肝癌等實體瘤做Ⅱ期臨床作用：*As2O3誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡*作用于骨髓瘤微環(huán)境，抑制由MM細(xì)胞黏附所誘導(dǎo)的IL-6和VEGF分泌，阻斷MM細(xì)胞黏附于BMSLs后的增值作用第八十八頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三砷劑：As2O3用法：

As2O30.15mg/kg.d.靜脈輸注持續(xù)2小時治療30~60天觀察療效現(xiàn)于臨床觀察中不良反應(yīng)：白細(xì)胞下降、高白細(xì)胞血癥、胃腸不適、疲勞、高血糖、神經(jīng)病變、QT延長、肝損傷第八十九頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后不良因素

β2m↑高令原漿細(xì)胞形態(tài)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)↑漿細(xì)胞內(nèi)RNA↓臨床并貧血血小板下降血鈣高白蛋白低LDH↑IL-6↑胸苷激酶↑亞二倍體細(xì)胞多對治療反應(yīng)快原發(fā)耐藥第九十頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三SWOG分期系統(tǒng)分期標(biāo)準(zhǔn)中數(shù)生存（一月）一年死亡%長期無事件%Ⅰβ2m<2.5mg/L55824ⅡΒ2m≥2.5mg/L<3.5mg/L401315ⅢΒ2m≥5.5mg/LAlb>30g/L242711ⅣΒ2m≥5.5mg/LAlb<30g/L16404第九十一頁，共一百零八頁，編輯于2023年，星期三多發(fā)性骨髓瘤療效評定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)（國內(nèi)）<附>多發(fā)性骨髓瘤療效判定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)（國內(nèi)）判定指標(biāo)：

*直接指標(biāo)：．血清或尿中M蛋白比治前減少50%以上．漿細(xì)胞腫瘤二個最大直徑之積縮小50%以上．溶骨損害再