硝酸酯類藥物在冠心病中的應(yīng)用

硝酸酯類藥物在冠心病中的應(yīng)用第一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三報告提綱

硝酸酯類藥物的藥理學特性簡介硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位和應(yīng)用

-ACS-慢性穩(wěn)定性心絞痛長效硝酸酯藥物依姆多的治療優(yōu)勢第二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸酯類藥物的藥理學特性簡介

第三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

1846年：意大利的化學家AscanioSobrero首先合成NTG-1867年：瑞典的化學家和實業(yè)家AlfredNobel建立自己的化工廠

-1867年愛丁堡的T.LanderBrunton報告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛作用（LancetJuly27,1867）

-1879年：倫敦的WilliamMurrell第一個用NTG在臨床治療心絞痛（LancetJan128,1879）

1947年：第一個ISDN在瑞典上市

1978年：第一個5-ISMN”elantan”long上市

1987年：才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過釋放NO來介導藥理學作用硝酸酯類藥物的歷史第四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸酯的作用機制:外源性的NO供體有機硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（內(nèi)源性）NO受體鳥苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+↓內(nèi)皮細胞亞硝基硫醇（外源性）血管平滑肌細胞谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化↑抑制Ca2+內(nèi)流減少細胞內(nèi)Ca2+釋放增加細胞內(nèi)Ca2+排出第五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三血管腔內(nèi)皮細胞平滑肌細胞硝酸鹽硝酸鹽各種肽類可溶性鳥苷酸環(huán)化酶硝普鈉乙酰膽堿組胺5-羥色胺代謝物聚集的血小板第六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

Nitratesareendothelium-independentvasodilators

硝酸酯類藥物是非內(nèi)皮依賴性的血管擴張劑

-正常血管

-內(nèi)皮已損害的血管：動脈粥樣硬化性血管

第七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)

小劑量：大的容量血管（靜脈）擴張，LVEDP-回心血量下降

-心室容積下降

-左心室灌注壓、收縮壓下降

-心室壁張力下降（心肌需氧量的決定因素）

-心肌前負荷下降

心肌氧需求量（MVO2）↓↓

第八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸酯:劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)中劑量：選擇性擴張心外膜下大的冠脈輸送血管

-心肌缺血區(qū)小動脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴張

-有利于血液向缺血區(qū)的流動，增加灌注與供氧

-擴張側(cè)枝血管

-有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū)

-避免“竊血”現(xiàn)象

血流的重新分布:改善缺血區(qū)灌注

第九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng)大劑量：阻力小動脈擴張BP-心臟后負荷下降

-心肌氧需求量進一步下降（MVO2）

伴隨的負效應(yīng)

-反射性心動過速和心肌收縮力增加

-增加氧耗量

第十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸酯的有益臨床作用舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負荷促進血流向易于缺血的心內(nèi)膜下分布，改善缺血區(qū)血供改善中心動脈的順應(yīng)性改善LV重塑抑制血小板聚集抑制白細胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用NiemeyerM.G.etal:120yearsofNitrateTherapy,2000,90抗動脈粥樣硬化作用第十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

硝酸酯類藥物的分類

硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：二硝酸異山梨酯（isosorbidedinitrate,ISDN）：消心痛，異舒吉單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多魯南欣康、長效心痛治、德脈寧、異樂定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少應(yīng)用第十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三ISDN和5-ISMN的藥代動力學區(qū)別

ISDN5-ISMN生物利用度20-25%100%半衰期30-60min4-5h活性代謝產(chǎn)物2-ISMN,5-ISMN無血漿水平低高第十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三常見硝酸酯類藥物的藥理學特性藥物名稱常用劑量(mg)起效時間(min)藥效維持時間舌下含服NTG0.3-0.62-520-30min舌下含服ISDN2.5-10.05-2045-120min口服ISDN10-60bid,tid15-452-6h口服ISDN-SR80-120qd60-9010-14h口服ISMN20bid30-603-6h口服ISMN-SR60-120qd60-9010-14h

第十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位

-急性冠脈綜合征（ACS）

-穩(wěn)定性心絞痛第十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三臨床治療的著眼點

Immediategoal:急性期治療Longer-termgoal:長期治療第十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三AHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療硝酸酯藥物的在急診治療時的I類推薦：

-進行性缺血：舌下含服NTG:0.4mg0.4mg0.4mg

然后評估靜脈用藥的必要性

-對進行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)；25g/min(聚乙烯輸液器)

遞增劑量：5-20g/min（每3-5min遞增一次）

劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應(yīng)

AHA/ACCGuidelines5min5min第十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三AHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項：

-

若缺血癥狀或體征減輕，無須為達血壓效應(yīng)而增加劑量；

-若無減輕，則逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)；

-一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，則增加劑量幅度減小并延長增加劑量時限；

-既往血壓正?；颊?，SBP降至<110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者，平均MBP下降已超過25%，則不應(yīng)再遞增劑量；

-常用的最大劑量200g/min；

-若缺血癥狀或體征消失達12-24小時，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量，并向口服藥過渡

AHA/ACCGuidelines第十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三AHA/ACC的ACS治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的注意事項：

-連續(xù)靜脈給藥24小時，即產(chǎn)生耐藥性；

-若需連續(xù)24小時以上靜點，則應(yīng)小劑量間斷給藥

-若缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的；

-若在連續(xù)使用靜脈NTG過程中出現(xiàn)缺血復發(fā)，增加給藥劑量，可恢復藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時后，再在試圖增加硝酸酯無藥期-對穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時內(nèi)，即過渡為非耐藥制劑的口服藥

AHA/ACCGuidelines第十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三AHA/ACC的ACS治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療硝酸酯藥物在住院治療中的推薦：

-最初48小時內(nèi)，對持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療，但應(yīng)同時合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等（I-B）

-48小時后，對復發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部的硝酸酯藥物，但仍需與-阻滯劑和ACEI等合用（II-B）

-24小時或48小時后，對無缺血復發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小,在目前實踐中難于確定（II-b）

-SBP<90mmHg或低于基線30mmHg、HR<50bpm或>100bpm

及右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C)AHA/ACCGuidelines第二十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸酯治療可否改善心梗預(yù)后JAmCollCardiol,2004;44:632-634

支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析>70歲老人和婦女死亡率降低

不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無統(tǒng)計學意義但是：對照組硝酸酯60%頻繁給藥觀察時間5周77000例第二十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三ISIS-4選擇依姆多?作為初始硝酸酯類用藥選擇依姆多?反映了其在治療心絞痛中具有獨特的治療益處依姆多?與國際心肌梗塞生存研究-4(ISIS-4)(ISIS-4Lancet

1995)第二十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

ISIS-4-一項評價3種治療的強效試驗超過58,000例患者入選30個國家的1100個研究中心觀察5周的總死亡率、再梗等事件2x2x2析因設(shè)計，對于下列因素隨機分析：

-口服單硝酸酯類(依姆多?)

-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(卡托普利)

-靜脈注射鎂劑(ISIS-4Lancet

1995)第二十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三ISIS-4：評估3種治療的析因設(shè)計初始抗血小板治療及早期溶栓治療(如第1小時)后立即開始 單硝酸酯或安慰劑：-依姆多?初始用量30mg

-10-12小時30mg

-60mg1次/天，連用4周 卡托普利或安慰劑-初始用量6.25mg，2小時加至12.5mg

-10-12小時加至25mg

-50mg2次/天，連用4周 鎂劑或開放對照：-硫酸鎂8mmol靜推15min

-繼以72mmol，靜脈內(nèi)給藥，24小時以上(ISIS-4Lancet

1995)第二十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三ISIS-4：依姆多?35天患者死亡率輕度降低，

但無顯著差異天

隨機化后的時間安慰劑依姆多?患者死亡數(shù)20002500714212835150010005000(ISIS-4Lancet

1995)ns第二十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三依姆多?——早期治療的顯著益處死亡時間 依姆多?

安慰劑 O-E 方差 依姆多?

安慰劑

較好較好0天 220 (0.80%) 240 (0.88%) -9.9 114.01天 255 (0.93%) 353 (1.29%) -48.8 150.32-7天 770 (2.81%) 771 (2.81%) -0.1 374.48-35天 668 (2.44%) 617 (2.25%) 25.9 313.7總死亡率

0-35天 1913(6.98%) 1981(7.22%)-32.9 904.4各隨訪時間段的死亡數(shù)或患者數(shù)優(yōu)勢比和99%Cl

（總體的95%CI）3.6%SD

3.3比數(shù)減少

ns0.51.01.5?(ISIS-4Lancet

1995)第二十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三Althoughnitratesdonotappeartodramaticallyimproveoverallmortalityininfarctionpatients,theyfavorablyinfluencemanyotherendpoints.Chestpainisclearlyandsafelyameliorated,butadditionally,leftventricularyfunctionisimproved,ischemicinjuryandinfarctsizearelimited,……..Thus,nitratesremainsacornerstoneoftherapy

foracuteinfarctions,especiallythosecomplicatedbyventriculardysfunctionorongoingischemia.

-RichardLMueller,M.D

《CardiovascularDrugTherapy》,2002

第二十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

2003-2006-2007

ACC/AHA/ESC/中華醫(yī)學會心血管學分會/中華心血管病雜志編委會第二十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

Themaingoalofantianginaltherapy,however,istoreducesymptomsofcardiacischemiaandthusimprovephysicalfunctionandqualityoflife.Themosteffectiveagentsforrelievingischemiaandanginaarebeta-blockers,calciumantagonistsandnitrates.

-ACC/AHA2003Guidelineupdateforthemanagementofpatientswithchronicstableangina第二十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三AHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療：預(yù)防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦

-無禁忌癥使用阿斯匹林（I-A）

-無論之前有無MI，只要無禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇(I-A)

-糖尿病和/或LV失調(diào)的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物（I-A）-舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作(I-B)

--阻滯劑存在禁忌癥時，首選鈣拮抗劑或長效硝酸酯控制癥狀(I-B)

-單用-阻滯劑效果不佳時，合用鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B)

-若-阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長效硝酸酯作為替代(I-C)AHA/ACCGuidelines第三十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三AHA/ACC指南推薦的硝酸酯的抗心絞痛劑量藥物名稱給藥途徑藥物劑量作用持續(xù)時間NTG舌下含服0.3-0.6mg最大1.5mg1-7min靜脈5-200mcg/minTolerancein7-8hISDN口服5-80mg,2or3次/天

Upto8h口服，緩釋靜脈40mg,1-2次/天

1.25-5.0mg/hUpto8hTolerancein7-8hISMN口服20mg,2次/天12-24h口服，緩釋60-240mg,1次/天12-24h第三十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

硝酸酯類的作用：

-血管擴張效應(yīng)：心臟前、后負荷和LV舒張末期容積下降，心肌氧耗量下降

-擴張冠脈，改善側(cè)枝循環(huán)

硝酸酯類的副作用

-增加交感緊張度

-引起反射性心動過硝酸酯類的耐藥性

-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療-受體阻滯劑可以抵消

第三十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

-受體阻滯劑的副作用：

-顯著減慢心率后，可能增加LV容量舒張末期壓力和室壁張力

-心肌需氧量增加

-受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療硝酸酯類可以中和兩者相互取長補短，相得益彰

第三十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

Thegoalsofpharmacologicaltreatmentofstableanginapectorisaretoimprovequalityoflifebyreducingtheseverityand/orfrequencyofsymptoms

andtoimprovetheprognosisofthepatient.Whenselectingevidence-basedstrategiesforpharmacologicalpreventionofcardiaccomplicationsanddeath,oneshouldconsidertheoftenbenignprognosisofthepatientwithstableanginapectoris.

-ESCGuidelinesonthemanagementofstableanginapectoris,2006第三十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC2006)降低癥狀和缺血的藥物

-短效/長效硝酸酯類(IB)-β-受體拮抗劑(IA)

-鈣通道阻滯劑(IC)

-鉀通道開放劑/竇房結(jié)阻滯劑(IIa)改善預(yù)后的藥物

-阿司匹林(IA)、

-他汀類(IA)、

-ACEI(IA)、

-口服β-受體阻滯劑(IA)第三十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

(2006ESC/中華心血管分會2007)

使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作(I-B)使用β-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時抗心肌缺血(I-A)當不能耐受β-受體阻滯劑或β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物當β-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時，聯(lián)合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯(I-B)合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B)第三十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三當使用長效鈣拮抗劑單一治療或聯(lián)合β受體阻滯劑治療效果不理想時，將長效鈣拮抗劑換用或加用長效硝酸酯類或尼可地爾，使用硝酸酯類，應(yīng)注意避免耐藥性產(chǎn)生(IIa-C)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

(2006ESC/中華心血管分會2007)

第三十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三無癥狀性心肌缺血（SI）的臨床意義缺少胸痛不能排除缺血性心臟病無癥狀缺血可以由生理或心理壓力誘導，也可以無任何明顯激發(fā)因素無癥狀性缺血的臨床意義與癥狀性缺血相似Framingham研究顯示約一半的心?；颊邽闊o癥狀或未被患者所識別常見于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰無癥狀性MI住院期死亡率比有癥狀者高2.2倍高度警惕無法解釋的呼吸困難第三十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三冠心病普遍存在心絞痛和無痛缺血歐洲心臟調(diào)查

EuropeanHeartJournal20065619例冠脈造影明確診斷冠心?。?3%有穩(wěn)定心絞痛無癥狀心肌缺血（SI)：大約一半心絞痛病人有SI經(jīng)過治療的心絞痛病人：大約1/3或1/4有SI第三十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三1.00.80.60.40.20.00200400600800100012001400SI無SI無心血管死亡生存概率至HolterP=0.002SI患者心血管死亡率增加InternationalJournalofCardiology71(1999)167–178第四十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南

(2006ESC/中華心血管分會2007)對無癥狀冠心病患者使用無創(chuàng)方法進行診斷與危險分層的建議同慢性穩(wěn)定性心絞痛對確定的無癥狀冠心病患者應(yīng)使用藥物治療預(yù)防心肌梗死或死亡，并治療相關(guān)危險因素，其治療建議同慢性穩(wěn)定性心絞痛對慢性穩(wěn)定性心絞痛患者血管重建改善預(yù)后的建議也可適用于無癥狀冠心病患者，但目前尚缺乏直接證據(jù)第四十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸酯類臨床應(yīng)用中的主要問題

-頭痛

-耐藥性第四十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三硝酸鹽的頭痛問題發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個標志頭痛與劑量有關(guān)，長期使用可逐漸消失。因此，初始治療可從小劑量開始，幾天后調(diào)高至目標劑量阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用為避免頭痛而改變單硝酸異山梨酯治療方案，很可能同時放棄了硝酸鹽的抗心絞痛效益頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用喪失

NEJM98,338:520Physicians’DeskReference.50ed,1996:1323-5第四十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

巰基耗竭

鳥苷酸環(huán)化酶敏感性下降

神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活

氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因第四十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

每天需有10-12h的“anitrate-freeornitrate-lowinterval”

-偏心給藥，如:

消心痛

第一天間隔>10-12h第二天

7:00----11:00----15:00----19:00--------------------7:005-ISMN普通劑型（欣康20mgbid）：兩次給藥間隔7h

第一天間隔>14h第二天

8:00---------------------14:00------------------------------8:00

-

或采用更先進的劑型如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性第四十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

給藥間期：

-“反跳性心絞痛”

-“反跳性血管痙攣收縮”

anitrate-freeinterval或偏心給藥法的不足之處第四十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三

依姆多抗心肌缺血的治療優(yōu)勢

長效硝酸酯：5-單硝酸異山梨酯緩釋30,60mg片劑第四十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三依姆多：Durules緩釋技術(shù)

多孔的基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu)活性藥物5-ISMN非均勻分散在基質(zhì)骨架中,透孔向外擴散而釋放骨架外圍藥物分布濃度高,釋放速度較快,包埋在深層的則相反藥物釋放時限10-小時兩個獨立骨架單元的復合體第四十八頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三無癥狀心絞痛有癥狀心絞痛依姆多：更有效覆蓋缺血發(fā)作

起效快：0.5-1h峰濃度持續(xù)4-6h,有效濃度維持12-14h

有效覆蓋心絞痛的高發(fā)時段

低于治療濃度時間10-12h

有效避免耐藥性

谷濃度非零狀態(tài)

anitrate-lowratherthannitrate-freeinterval有效避免反跳性心絞痛白天發(fā)作型：清晨給藥夜間發(fā)作型：傍晚給藥第四十九頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三無癥狀的有癥狀的小時0缺血發(fā)作次數(shù)

2030224100血漿濃度

nmol/l200030001000白天夜晚(n=12)依姆多60mg長效異樂定50mgISMN20mgBid2500150050025155依姆多：更有效覆蓋缺血發(fā)作12第五十頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三依姆多可掰開服用（靈活掌握劑量）(Nyberg1985)(n=15)口服溶液

5-ISMN60mg半片依姆多

2x30mgod整片依姆多

60mgod血漿濃度

nmol/l4000500060003000200010000小時

時間12048241620第五十一頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三依姆多半劑量的靈活性(Jonsson1990)依姆多

60mgod0血漿濃度nmol/l0400800依姆多

30mgod120016002000240024681012161418202224小時

第五十二頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三小時2550751000釋放(%)0246810pH1.2pH7.5(Jonsson1990)依姆多釋放5-ISMN不受pH值影響第五十三頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三依姆多?血藥濃度不受食物的影響?yīng)毺氐腄urules?技術(shù)確保依姆多?釋放吸收不受食物影響，優(yōu)于長效異樂定EurJClinPharmacol1990;38(suppl1);S15-9第五十四頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三依姆多血漿濃度不受食物影響(Nyberg1985)小時1000150020002500500血漿濃度(nmol/l)0510152025進食空腹(n=8)0第五十五頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三不同年齡對依姆多藥代動力學無影響(Herrontobepublished)第七天小時

250500750100005-ISMN(ng/ml)04812162024125065-74歲依姆多

120mgod45-64歲依姆多

120mgod65-74歲依姆多

60mgod45-64歲依姆多

60mgod第五十六頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三255-ISMN/美托洛爾無藥代動力學相互作用(Schultz1983)0100020003000血漿濃度(nmol/l)1234567891024小時5-ISMN40mgtablets5-ISMN40mgtablets

+metoprolol100mg（n=12）第五十七頁，共六十四頁，編輯于2023年，星期三依姆多每天一次長期治療抗心絞痛效益(Meffert&Paeckelmann1987)GTN片/天200