KVP0004A滅菌確認(rèn)及日?？刂谱鳂I(yè)指導(dǎo)書

年4月19日KVP0004A滅菌確認(rèn)及日常控制作業(yè)指導(dǎo)書文檔僅供參考，不當(dāng)之處，請聯(lián)系改正。滅菌確認(rèn)及日常控制作業(yè)指導(dǎo)書1、目的在產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中，滅菌過程的有效性難以由后續(xù)過程充分驗(yàn)證。為保證能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)合格的產(chǎn)品，需要對(duì)滅菌過程進(jìn)行確認(rèn)。本程序闡述了對(duì)滅菌過程進(jìn)行確認(rèn)和日常的控制要求。2、范圍2.1適用于公司內(nèi)部的環(huán)氧乙烷滅菌設(shè)備和工藝的確認(rèn)2.2EO滅菌產(chǎn)品和輻照滅菌產(chǎn)品的常規(guī)控制3、職責(zé)3.1質(zhì)檢部QA人員負(fù)責(zé)滅菌確認(rèn)方案和報(bào)告的編制、審核，負(fù)責(zé)過程數(shù)據(jù)的收集，以及試驗(yàn)偏離的分析；3.2研發(fā)部根據(jù)滅菌報(bào)告，編制滅菌工藝文件；3.3生產(chǎn)部配合進(jìn)行滅菌確認(rèn)實(shí)施及常規(guī)生產(chǎn)操作；3.4質(zhì)檢部檢驗(yàn)員配合進(jìn)行滅菌確認(rèn)及常規(guī)生產(chǎn)的生物、物理、化學(xué)性能等的檢測；3.5管理者代表負(fù)責(zé)滅菌方案和報(bào)告的批準(zhǔn)。4、程序4.1環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)4.1.1確認(rèn)方案的編制：確認(rèn)方案應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：4.1.1.1設(shè)備試運(yùn)行（必要時(shí)）：設(shè)備信息；設(shè)備物理性能確認(rèn)；模擬運(yùn)行；4.1.1.2預(yù)處理設(shè)備：空間溫度均勻性；負(fù)載溫度均勻性；4.1.1.3滅菌柜設(shè)備性能鑒定真空泄漏試驗(yàn)；壓力泄漏試驗(yàn)；壁溫溫度均勻性試驗(yàn)；空間溫度均勻性；負(fù)載溫度均勻性；4.1.1.4微生物性能鑒定應(yīng)考慮到滅菌循環(huán)各階段的參數(shù)控制范圍預(yù)處理過程（若采用）考慮以下參數(shù)的控制范圍：預(yù)處理時(shí)間；加熱溫度；加濕要求；產(chǎn)品轉(zhuǎn)移時(shí)間；處理過程考慮以下參數(shù)范圍的控制：處理時(shí)間；加熱溫度；真空深度以及真空速率；保壓時(shí)間；EO暴露滅菌過程考慮以下參數(shù)的控制范圍：EO的加入量或者達(dá)到的壓力范圍；EO注入時(shí)間微生物性能鑒定在下列兩種方式中任選一種：部分陰性法：要求試驗(yàn)至少包括以下7組滅菌結(jié)果：至少有1組試樣均顯示有菌生長；至少有4組試樣中顯示部分樣品有菌生長；至少有2組試樣顯示無菌生長；半周期法：要求在除時(shí)間外所有其它過程參數(shù)不變的情況下，確定無存活菌的EO最短作用時(shí)間，并再重復(fù)進(jìn)行2次來證實(shí)該最短滅菌周期。3次試驗(yàn)均應(yīng)證明生物指示劑上無菌生長。另需進(jìn)行一個(gè)短周期滅菌，以證明復(fù)蘇技術(shù)的可靠性。清洗換氣過程考慮以下參數(shù)的控制范圍：真空深度以及真空速率；清洗次數(shù)；其它因素還應(yīng)考慮到下列因素：汽化器的溫度上下限；滅菌柜水溫控制上下限；水箱加熱的上下限；4.1.1.5需要考慮的其它因素滅菌劑：應(yīng)明確所使用的環(huán)氧乙烷的等級(jí)以及惰性氣體的混合比例；培養(yǎng)基：應(yīng)明確所使用的培養(yǎng)基的種類，并在正式使用前進(jìn)行培養(yǎng)基的靈敏度試驗(yàn)；生物指示劑：應(yīng)明確所使用的生物指示劑的微生物的種類、含菌量以及D值等狀況；傳感器：應(yīng)對(duì)所使用的傳感器進(jìn)行校驗(yàn)，確定其有效；負(fù)載產(chǎn)品的選擇：負(fù)載產(chǎn)品的選擇應(yīng)考慮到產(chǎn)品的滅菌、裝載系數(shù)等因素，以確定該滅菌工藝的覆蓋范圍；PCD的選擇：PCD的選擇也會(huì)影響到產(chǎn)品滅菌工藝的覆蓋范圍，并按照產(chǎn)品裝載圖的要求，放置到指定的位置；產(chǎn)品的初始污染菌狀況：應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的初始污染菌狀況進(jìn)行分析。能夠隨機(jī)抽樣檢測，也能夠?qū)v史數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧。4.1.2確認(rèn)過程的執(zhí)行：在滅菌開始之前，質(zhì)檢部QA應(yīng)按照方案的要求，列出詳細(xì)的試驗(yàn)項(xiàng)目清單和要求，并在每一循環(huán)開始時(shí)，指導(dǎo)滅菌操作人員進(jìn)行填寫，QA人員應(yīng)在滅菌確認(rèn)項(xiàng)目的每一個(gè)循環(huán)結(jié)束后，對(duì)滅菌操作人員填寫的操作記錄進(jìn)行復(fù)核，以確保進(jìn)行的每一項(xiàng)確認(rèn)均符合方案要求。在試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的任何偏離，操作人員應(yīng)立即報(bào)告質(zhì)檢部QA人員，由QA人員根據(jù)偏離狀況決定是否需要進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)。4.1.3確認(rèn)報(bào)告的編寫：質(zhì)檢部QA人員按照確認(rèn)方案的要求，對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整理，完成確認(rèn)報(bào)告。確認(rèn)報(bào)告應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：設(shè)備的物理性能總結(jié)；滅菌工藝的適用范圍；PCD的要求和放置位置圖；滅菌過程各工藝參數(shù)的要求和范圍；試驗(yàn)偏離描述（適用時(shí)）。4.1.4再確認(rèn)條件新設(shè)備或設(shè)備進(jìn)行搬移，須進(jìn)行試運(yùn)行確認(rèn)；設(shè)備變動(dòng)、更換重要部件、設(shè)備搬移，需要進(jìn)行物理性能的再確認(rèn)，并根據(jù)變動(dòng)的狀況，確定再確認(rèn)的范圍；設(shè)備搬移等重大變動(dòng)，須考慮是否需要進(jìn)行生物性能的再確認(rèn)；每年應(yīng)進(jìn)行一次物理性能和微生物性能的再確認(rèn)。4.2輻照滅菌確認(rèn)4.2.1輻照滅菌的準(zhǔn)備產(chǎn)品的輻照滅菌是經(jīng)過合約滅菌商進(jìn)行。輻照滅菌確認(rèn)之前，應(yīng)明確需要滅菌的產(chǎn)品密度。選擇輻照滅菌的負(fù)載，以確定輻照滅菌工藝所覆蓋的產(chǎn)品范圍。4.2.2初始污染菌檢測隨機(jī)抽取3組樣品，每組樣品的數(shù)量為10個(gè)，分別進(jìn)行產(chǎn)品初始污染菌的檢測。4.2.3劑量確認(rèn)和最小輻照滅菌劑量確認(rèn)根據(jù)產(chǎn)品初始污染菌的含量，按照標(biāo)準(zhǔn)的要求選擇10-2的無菌保證水平對(duì)應(yīng)的劑量對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行輻照滅菌，并對(duì)輻照滅菌后的樣品進(jìn)行無菌培養(yǎng)。根據(jù)得到的合格的培養(yǎng)結(jié)果，查對(duì)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)應(yīng)的10-6的無菌保證水平對(duì)應(yīng)的輻照劑量，即得到最小的合格輻照滅菌計(jì)量值。4.2.4輻照滅菌的不均勻度應(yīng)考慮輻照滅菌的不均勻度對(duì)產(chǎn)品輻照滅菌的影響，質(zhì)檢部門QA人員應(yīng)對(duì)輻照滅菌供方的劑量分布圖測試方案進(jìn)行審核，必要時(shí)跟客戶進(jìn)行溝通，以確定供方方案的有效性。4.2.4最大輻照滅菌劑量確認(rèn)考慮以下因素，選擇輻照劑量的上限值，進(jìn)行輻照滅菌，并對(duì)滅菌后的產(chǎn)品進(jìn)行模擬老化，以得出產(chǎn)品的有效期和最大輻照劑量的上限值。產(chǎn)品材料的性能；產(chǎn)品的使用狀況和存儲(chǔ)狀況；輻照滅菌的不均勻度。4.2.5輻照滅菌報(bào)告的編寫質(zhì)檢部門QA人員對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，編寫輻照滅菌的報(bào)告，得出輻照滅菌工藝范圍。4.2.6劑量審核應(yīng)保證至少每三個(gè)月，進(jìn)行一次輻照劑量的再確認(rèn)。4.2.7輻照滅菌的再確認(rèn)輻照滅菌的供方進(jìn)行加源，需要重新進(jìn)行劑量分布的再確認(rèn)；產(chǎn)品初始污染菌異常，需要進(jìn)行計(jì)量再確認(rèn)；產(chǎn)品設(shè)計(jì)改變，質(zhì)檢部門QA人員對(duì)更改進(jìn)行分析，以決定是否需要進(jìn)行在確認(rèn)。4.2.8輻照滅菌供應(yīng)商的選擇按照《采購控制程序》進(jìn)行攻防的選擇，并簽署質(zhì)量協(xié)議，明確產(chǎn)品的加工劑量要求。4.3EO滅菌的常規(guī)控制4.3.1滅菌操作人員按照滅菌工藝要求，進(jìn)行產(chǎn)品的滅菌。4.3.2EO滅菌劑的加入劑量的確認(rèn)除經(jīng)過稱重法進(jìn)行控制以外，還應(yīng)經(jīng)過EO氣體諸如前后壓力的變化，對(duì)滅菌開始時(shí)柜內(nèi)EO的濃度進(jìn)行計(jì)算，以進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。質(zhì)檢部按照滅菌工藝的要求，對(duì)滅菌批記錄和參數(shù)進(jìn)行復(fù)核。4.3.3生物指示劑的培養(yǎng)每一滅菌循環(huán)結(jié)束后，滅菌操作人員應(yīng)在12小時(shí)內(nèi)取出PCD,送至檢驗(yàn)室，檢驗(yàn)室在收到PCD的12小時(shí)以內(nèi)進(jìn)行生物指示劑的培養(yǎng)。并在試管架的指定側(cè)面黏貼的《菌片培養(yǎng)標(biāo)識(shí)卡》上記錄滅菌批號(hào)、培養(yǎng)日期和預(yù)計(jì)技術(shù)日期，并有專人每天對(duì)生物指示劑的生長狀況進(jìn)行記錄。4.3.4質(zhì)檢部產(chǎn)品放行人員應(yīng)對(duì)滅菌工藝記錄的參數(shù)符合性和生物指示劑的培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，只有兩者均符合要求時(shí)，才能認(rèn)為該批產(chǎn)品滅菌合格。若發(fā)生偏離，質(zhì)檢部應(yīng)會(huì)同其它部門對(duì)偏離進(jìn)行評(píng)審。必要時(shí)，執(zhí)行《不合格品控制程序》。4.4輻照滅菌的常規(guī)控制4.4.1技術(shù)部根據(jù)輻照滅菌確認(rèn)報(bào)告編制輻照滅菌工藝卡。4.4.2生產(chǎn)部在產(chǎn)品滅菌合同上將輻照滅菌劑量范圍要求通知供方。4.4.3質(zhì)檢部對(duì)輻照滅菌供方提供的輻照滅菌報(bào)告中的輻照滅菌劑量值進(jìn)行檢查，只有當(dāng)產(chǎn)品的滅菌劑量范圍符合工藝要求，方可認(rèn)為滿足要求，否則按《不合格品控制程序》。4.5記錄保存按《記錄控制程序》進(jìn)行。5.支持性文件5.1ISO11135《醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)與常規(guī)控制》5.2EN550《醫(yī)療器械的滅菌—環(huán)氧乙烷的驗(yàn)證和日常控制》5.3EN1422《醫(yī)用消毒器—環(huán)氧乙烷滅菌器要求的測試方法》5.4ISO11137《輻照滅菌的確認(rèn)和日?？刂啤?.5TIR2725kGy《滅菌劑量計(jì)算VD最大值》、5.6EN552《輻照滅菌的過程確認(rèn)和日常控制》5.7ISO11137-1《測量滅菌醫(yī)療器械產(chǎn)品上攜帶微生物密度的方法》5.8《產(chǎn)品的監(jiān)視和測量控制程序》5.9《采購控制程序》5.10《不合格品控制程序》5.11《記錄控制程序》6、質(zhì)量記錄6.1環(huán)氧乙烷協(xié)議滅菌單位（即供方）的資質(zhì)證明（包括營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)企業(yè)許可證、ISO13485質(zhì)量管理體系證書等）及滅菌協(xié)議；6.2滅菌工藝驗(yàn)證記錄：滅菌產(chǎn)品的詳細(xì)說明（包括包裝、滅菌器內(nèi)被滅菌物品的放置形式）；滅菌器的技術(shù)規(guī)格；滅菌器的試運(yùn)行數(shù)據(jù)；物理性能鑒定和生物學(xué)性能鑒定的全部記錄（包括3個(gè)半周期和1個(gè)亞周期試驗(yàn)）；滅菌器每年驗(yàn)證的相關(guān)文件記錄；滅菌工藝確認(rèn)方案；滅菌器操作人員的任職資格或培訓(xùn)記錄；環(huán)氧乙烷滅菌器操作規(guī)程；滅菌器維護(hù)與校準(zhǔn)的相關(guān)記錄；提供環(huán)氧乙烷氣體的成分的檢驗(yàn)報(bào)告和供應(yīng)商的資質(zhì)證明；環(huán)氧乙烷滅菌生物指示劑的質(zhì)檢報(bào)告及供應(yīng)商資質(zhì)證明；提供加濕用水（蒸餾水、注射用水或去離子水）的制水記錄及質(zhì)量檢測報(bào)告；6.2環(huán)氧乙烷日常滅菌記錄：生物指示劑含菌量檢驗(yàn)記錄環(huán)氧乙烷滅菌批記錄6.3輻照協(xié)議滅菌單位的資質(zhì)證明（包括