慢性再生障礙性貧血相關發(fā)病機制及中醫(yī)藥治療進展

慢性再生障礙性貧血相關發(fā)病機制及中醫(yī)藥治療進展

【關鍵詞】慢性再生障礙性貧血發(fā)病機制中醫(yī)藥療法

慢性再生障礙性貧血是臨床較為常見的難治性血液病之一，涉及造血干細胞損傷、免疫紊亂以及造血微環(huán)境改變等發(fā)病因素。近年來，在慢性再生障礙性貧血發(fā)病的相關機制研究及中醫(yī)藥治療方面取得了一定進展，綜述如下。

1天然免疫狀態(tài)

相較于正常人，CAA患者CD4+細胞表達TLR(Toll蛋白樣受體)基因上調，TLR能識別脂蛋白抗原，參與天然免疫反應[1]。

2發(fā)病機制

造血細胞凋亡增加CAA的主要特征表現(xiàn)為骨髓造血衰退和外周血全血細胞減少。細胞免疫紊亂、造血干/祖細胞異常凋亡往往是導致骨髓造血功能衰退的重要原因[2,3]。國外學者發(fā)現(xiàn)骨髓細胞凋亡增加不僅發(fā)生在造血前體細胞，而且是一個從造血前體細胞到成熟血細胞的連續(xù)性事件。國內學者將AA患者血清同正常人骨髓CD34+細胞共同孵育后，AA患者血清能促使正常人骨髓CD34+細胞發(fā)生凋亡，且CD34+細胞凋亡率與AA患者的外周血白細胞數(shù)呈負相關。體外長期骨髓培養(yǎng)及造血祖細胞檢測均發(fā)現(xiàn)CAA患者骨髓造血干細胞或祖細胞數(shù)量明顯減少。該類患者骨髓造血干細胞或祖細胞凋亡增加是全血細胞減少的主要原因之一。

凋亡相關途徑①Fas/FasL途徑。Fas是人體多種細胞表面的一種I型跨膜蛋白，F(xiàn)asL是細胞表面的一種II型跨膜蛋白，屬于TNF家族，F(xiàn)as/FasL在傳遞細胞凋亡信號和參與T細胞介導的細胞殺傷過程中發(fā)揮重要作用。有研究表明，干/祖細胞本來并不表達凋亡受體，在某些負調控因子作用下，凋亡相關受體基因表達增加，誘導干/祖細胞上出現(xiàn)Fas受體，F(xiàn)as與其受體的結合是導致凋亡的最重要環(huán)節(jié)。CD4+細胞觸發(fā)的凋亡主要通過這一途徑。CD8+細胞也可以經此途徑。Maciejewski等發(fā)現(xiàn)AA患者CD34+細胞的Fas抗原表達明顯高于正常對照組。Fas受體與配體相互作用，使骨髓CD34+細胞大量凋亡是導致造血功能衰竭的重要原因。②穿孔素途徑。這種凋亡途徑比Fas途徑更少見,一般僅見于CD8+細胞觸發(fā)的凋亡。

細胞免疫異常①細胞免疫激活。CD69為T細胞激活標志，SAA患者骨髓CD4+和CD8+細胞及CAA患者CD8+細胞在受植物血凝素刺激前CD69表達率更明顯增高，尤以CD8+細胞群變化明顯。CD4+和CD8+細胞根據主要分泌的細胞因子不同分為Th1、Tc1細胞和白細胞介素2）和Th2、Tc2細胞。IFNγ、IL2等細胞因子本身對造血干/祖細胞有細胞毒作用；同時，可以使CD8+細胞激活，釋放大量腫瘤壞死因子α(TNFα)，最終通過穿孔素途徑導致造血干/祖細胞凋亡[8,9]。②細胞免疫耐受打破。在AA的發(fā)病機制中除上述細胞免疫激活外，尚同時伴有免疫耐受打破的情況。一項在AA患者和健康人中進行的研究發(fā)現(xiàn)，AA患者的DC1在骨髓單個核細胞的比例增高，并且能夠遞呈抗原并激活Th0向Th1轉化的成熟DC1增多更明顯。

凋亡相關細胞因子①造血負調控因子活性增加。有研究證實，AA患者骨髓和外周血中許多負性造血調控因子表達異常，如IFNγ；或表達增加，如TNFα、IL2、TNFβ、MIP1α等，其中有些細胞因子的異常表達已被發(fā)現(xiàn)同造血細胞凋亡有關[10，11]。研究表明，造血組織在體內長期暴露于TNFα、IFNγ，可以導致造血干/祖細胞池廣泛的耗竭，并能導致造血抑制和造血干/祖細胞永久性的清除。②造血正調控因子受體異常。研究發(fā)現(xiàn)，造血細胞凋亡增加是造血生長因子受體異常所致。Manz等研究表明，部分AA患者CD34+細胞表面干細胞生長因子受體比正常減少210倍，Maciejewski等用流式細胞儀分析也表明AA患者CD34+ckit細胞顯著減少。

凋亡相關基因及激酶的異常①Bcl2基因及相關基因。BcL2蛋白大家族是調節(jié)細胞凋亡的關鍵元件，張圣明等發(fā)現(xiàn)，AA患者骨髓CD34+細胞Bcl2蛋白的表達量明顯低于正常人。②早幼粒細胞白血病基因。該基因定位于15號染色體，有研究發(fā)現(xiàn)，AA患者血清在促使正常人外周血淋巴細胞及CD34+細胞凋亡的同時，還能上調造血細胞PML蛋白的表達，且細胞凋亡的增加與其PML蛋白表達增加之間呈正相關。③絲/蘇氨酸蛋白激酶Akt。又名蛋白激酶B，它在調節(jié)細胞生存及凋亡中起關鍵作用。有研究顯示，再障患者血清作用后pAkt表達減少。④蛋白激酶C。PKC是生物體內廣泛存在的催化底物進行磷酸化共價修飾的絲/蘇氨酸蛋白激酶家族。⑤信號轉導子和轉錄激活子。Stats是一類存在于細胞漿中與酪氨酸磷酸化信號通道偶聯(lián)的雙功能DNA結合蛋白。信號轉導子和轉錄激活子3是Stats家族中的一個重要成員。有實驗表明，再生障礙性貧血患者血清作用24小時后可上調Stat3蛋白磷酸化水平。⑥端?？s短及端粒酶活性顯著降低。國外學者報告了一組短端粒和端粒酶活性顯著降低的AA患者，其機制是端?？s短及端粒酶活性顯著降低，可導致造血干細胞衰老，認為端粒酶基因的復合突變可能是AA的遺傳性危險因子。

3中醫(yī)藥治療

CAA多表現(xiàn)為頭昏乏力、面色無華、或有出血傾向等，屬中醫(yī)“虛勞”、“血虛”、“血證”等范疇。中醫(yī)學將AA的發(fā)病機制概括為脾腎虧損為本、火傷血絡為標、瘀血內停為變。目前，大多學者認為，CAA的發(fā)病機制關鍵在于“腎虛”，補腎是中醫(yī)藥治療CAA的重要法則。研究證明，以補腎為主的治療方案能提高CAA患者NK細胞活性和CD4+/CD8+比值，降低造血負調控因子IL2、IFNγ、TNFα的表達[12～14]，從而達到治療目的。江蘇省中醫(yī)院血液科研制的“血復生”系根據中醫(yī)理論補腎填精、益髓生血法擬定的方劑，由鹿角膠、黃芪、當歸、女貞子、旱蓮草等中藥組成，長期臨床觀察，對CAA有效率達%。研究證明，菟絲子黃酮對TNFα有明顯的抑制作用[15]，金絲桃苷在高劑量時對小鼠脾T、B淋巴細胞增殖和腹腔巨噬細胞吞噬功能具有明顯的抑制作用[16]；淫羊藿苷可增強巨噬細胞的吞噬功能，并可降低TNFα、一氧化氮合酶的表達[17]。黃芪、當歸可降低TNFα的水平[18]；白首烏苷體外高濃度時對小鼠脾臟T淋巴細胞增殖反應及產生IL2、IFNγ活性均有抑制作用[19]。當歸多糖對多能造血干細胞增殖有顯著刺激作用[21]。還有學者將慢性再生障礙性貧血患者分為不同中醫(yī)證型，進行辨證分型與骨髓細胞凋亡、T細胞活化及造血負調控因子表達水平方面的相關性研究[22，23]。

【參考文獻】

1邵宗鴻,袁燁.再生障礙性貧血免疫發(fā)病機制及免疫治療.中國實用內科雜志,2006,26(4):252255

2FogartyPF,YamaguchiH,WiestnerA,etPresentationofdyskeratosiscongenitalasapparentlyacquiredaplasticanaemiaduetomutationsintelomeraseRNA.Lancet,2003,362:16281630

3MaciejewskiJP,Risitanostemcellsinaplastic,2003,34:520527

4程鵬,彭志剛.再生障礙性貧血發(fā)病機制的初步研究.廣西醫(yī)科大學學報,2007,24(1):8788

5張祥忠,洪文德.Fas、FasL和再生障礙性貧血.國外醫(yī)學內科學分冊,2000,27:256259

6MaciejewskiJP,RisitanostemcellsinaplasticMedRes,2003,34:520527

7申蓉,徐從高.再生障礙性貧血患者T淋巴細胞早期激活及可溶性腫瘤壞死因子受體的研究.中華血液學雜志,2004,25(4):209212

8SophiaP,ParaskevilengthcariationandtelomeraseactivityexpressioninpatientswithcongenitalandacquiredaplasticHaematol,2004,111:125131

9ZengW,KajigayaS,ChenG,etprofileofCD4+andCD8+Tcellsfromthebonemarrowofacquiredaplasticanemia,2004,32:806814

10馬付堅.再生障礙性貧血患者細胞因子檢測及其臨床意義.廣西醫(yī)學,2004,26(3):330331

11董愛英,袁寶軍.GCSF、TNFa的水平表達與再生障礙性貧血發(fā)病機制的相關研究.中國綜合臨床,2001,17(2):153154

12周永明,黃振翹,黃韜,等.生血合劑治療再生障礙性貧血的臨床研究.中國中西醫(yī)結合雜志,2000,20(3):173

13黃振翹,黃韜,周永明,等.補腎瀉肝方對再生障礙性貧血外周血IFNγ、IL2的影響.中國醫(yī)藥學報,2001,16(6):2426

14俞亞琴,孫偉正,王忠武.補腎加減法對再障患者TNFα和IFNγ水平的影響.遼寧中醫(yī)雜志,2000,27(4):165166

15郭澄,張俊平,王雅君.菟絲子黃酮成分對小鼠細胞因子的調節(jié)作用.時珍國醫(yī)國藥,2005,16(11):1110

16顧立剛,葉敏.菟絲子金絲桃苷體內外對小鼠免疫細胞功能的影響.中國中醫(yī)藥信息雜志,2001,11(8):4244

17羅昭華,唐彥萍.淫羊藿甙對巨噬細胞iNOS和TNFαmRNA的影響.遵義醫(yī)學院學報,2005,28(5):409411

18徐曉玉,李莉華.黃芪、當歸對家兔腎缺血再灌注損傷時TNFα,bFGF的調節(jié)作用.中國中藥雜志,2002,27(10):771773

19顧立剛,鄭嘉,陳蕾,等.白首烏甙體外對小鼠T淋巴細胞功能影響的研究.中國中醫(yī)藥信息雜志,2001,8(1):3435

20張蕾.補血合劑對慢性再生障礙性貧血患者造血細胞調節(jié)因子的影響.遼