孫艷百草枯中毒泰山共識

目前尚無特效解毒藥，具有很高的病死率山東大學(xué)齊魯醫(yī)院在百草枯中毒救治“齊魯方案”(

QiluScheme)的基礎(chǔ)上，提出百草枯中毒診斷與治療“泰山專家共識”(簡稱“泰山共識”)征求意見稿。2013年11月1～3日，第三屆全國百草枯農(nóng)藥中毒學(xué)術(shù)會議在山東省濟南市召開，共識經(jīng)修訂后獲大會通過。當(dāng)前第1頁\共有48頁\編于星期四\22點商品名克無蹤等，化學(xué)名1,1′-二甲基-4,4’聯(lián)吡啶陽離子鹽，為農(nóng)作物除草劑。二十世紀(jì)五十年代末，百草枯的除草作用被發(fā)現(xiàn)，1962年首次在市場上銷售。目前，百草枯是世界除草劑市場上第二大產(chǎn)品，已在100多個國家登記注冊使用。我國大部分地區(qū)也已廣泛使用。百草枯（paraquat）當(dāng)前第2頁\共有48頁\編于星期四\22點百草枯對人毒性極大，且無特效藥，口服中毒死亡率可達60%以上，目前已被20多個國家禁止或者嚴(yán)格限制使用。我國從2014年7月1日起，撤銷百草枯水劑登記和生產(chǎn)許可、停止生產(chǎn)；但保留母藥生產(chǎn)企業(yè)水劑出口境外使用登記、允許專供出口生產(chǎn)，2016年7月1日將停止百草枯（水劑）在國內(nèi)銷售和使用。當(dāng)前第3頁\共有48頁\編于星期四\22點當(dāng)前第4頁\共有48頁\編于星期四\22點一、概念急性百草枯中毒(acute

paraquat

poisoning)是指短時間接觸較大劑量或高濃度百草枯后出現(xiàn)的以急性肺損傷為主，伴有嚴(yán)重肝腎損傷的全身中毒性疾病，口服中毒患者多伴有消化道損傷，重癥患者多死于呼吸衰竭或多臟器功能衰竭。當(dāng)前第5頁\共有48頁\編于星期四\22點二、毒理學(xué)特點及發(fā)病機制肺是百草枯中毒損傷的主要靶器官之一，同時會造成嚴(yán)重的肝腎損害。百草枯中毒晚期則出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，稱為“百草枯肺”，是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的一種變異形式。百草枯在體內(nèi)很少降解，常以原形隨糞、尿排出，少量經(jīng)乳汁排出。當(dāng)前第6頁\共有48頁\編于星期四\22點關(guān)于其機制的研究百草枯對機體抗氧化防御系統(tǒng)的毒性作用，百草枯毒性的主要分子機制是對機體氧化-還原系統(tǒng)的破壞和細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。百草枯引起的細(xì)胞因子變化，細(xì)胞因子在百草枯中毒大鼠急性肺損傷致肺纖維化中可能起關(guān)鍵的作用。百草枯引起的基因表達變化，基因表達改變可能會成為以后百草枯中毒肺損傷的研究方向之一。百草枯肺損傷可能與聯(lián)吡啶陽離子產(chǎn)生胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。內(nèi)皮素可能與百草枯中毒導(dǎo)致的多器官功能衰竭有關(guān)，可作為評價多器官功能衰竭程度的臨床指標(biāo)之一。當(dāng)前第7頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-潛伏期根據(jù)接觸途徑和劑量不同，潛伏期可從數(shù)分鐘到數(shù)天?？诜看笳呒纯坛霈F(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。根據(jù)接觸途徑和劑量不同，潛伏期可從數(shù)分鐘到數(shù)天?？诜看笳呒纯坛霈F(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。當(dāng)前第8頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-呼吸系統(tǒng)

肺為主要靶器官，呼吸系統(tǒng)損害的表現(xiàn)最為突出，主要有胸悶、氣短、低氧血癥、進行性呼吸困難，嚴(yán)重者1～3d內(nèi)可迅速出現(xiàn)肺水腫及肺炎表現(xiàn)，可因ARDS、MODS致死。7d后存活患者其病情變化以進行性肺滲出性炎性病變和纖維化形成、呼吸衰竭為主，21d后肺纖維化進展減慢，但仍有不少患者3周后死于肺纖維化引起的呼吸衰竭。有些患者早期可無明顯癥狀或僅有其他臟器損害表現(xiàn)，在數(shù)日后可迅速出現(xiàn)遲發(fā)性肺水腫及炎癥表現(xiàn)，往往預(yù)后不良。當(dāng)前第9頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-消化系統(tǒng)損害胃腸道及肝膽為主要靶器官，主要表現(xiàn)為口咽部及食管灼傷，惡心、嘔吐、腹痛，甚至出現(xiàn)嘔血、便血，個別患者出現(xiàn)食管黏膜表層剝脫癥。肝損害表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸等。當(dāng)前第10頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-泌尿系統(tǒng)損害腎臟為主要靶器官，腎功損害早于肺損害，中毒數(shù)小時后即可出現(xiàn)蛋白尿及血肌酐和尿素氮升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性腎衰竭，但無尿者并不多見。當(dāng)前第11頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-

免疫系統(tǒng)免疫器官可能為主要靶器官，突出表現(xiàn)為局部臟器及全身炎癥反應(yīng)。當(dāng)前第12頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-循環(huán)系統(tǒng)損害心臟為靶器官，主要表現(xiàn)胸悶、心悸，心電圖可有T波及ST—T改變、心律失常等。當(dāng)前第13頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-神經(jīng)系統(tǒng)損害多見于嚴(yán)重中毒患者，腦為靶器官，重癥患者表現(xiàn)為意識障礙。當(dāng)前第14頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-血液系統(tǒng)損害骨髓為非靶器官，中毒早期即可出現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高。血小板減少可能與血液凈化有關(guān)，個別病人可出現(xiàn)急性造血功能停滯。當(dāng)前第15頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-內(nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺可能為非靶器官，但部分患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。當(dāng)前第16頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-運動系統(tǒng)骨骼及肌肉為非靶器官個別患者隨診出現(xiàn)遠期股骨頭壞死，可能與激素的使用有關(guān)。當(dāng)前第17頁\共有48頁\編于星期四\22點三、臨床表現(xiàn)-局部表現(xiàn)皮膚污染可引起接觸性皮炎，甚至出現(xiàn)灼傷性損害，有不少經(jīng)皮膚接觸吸收后引起肺纖維化改變甚至致死的病例報告。眼污染百草枯后可出現(xiàn)刺激癥狀及結(jié)膜或角膜灼傷。當(dāng)前第18頁\共有48頁\編于星期四\22點四、輔助檢查-常規(guī)檢查血常規(guī)檢查可以出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)增高早期尿常規(guī)檢查即可有尿蛋白陽性轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高血肌酐、尿素氮、胱抑素可明顯升高嚴(yán)重的低鉀血癥是百草枯中毒常見的電解質(zhì)紊亂之一氧分壓降低，二氧化碳分壓也可降低或正常當(dāng)前第19頁\共有48頁\編于星期四\22點四、輔助檢查-毒物分析可行血液、尿液百草枯測定，注意樣本要保存在塑料試管內(nèi)，不可用玻璃試管。血液、尿液百草枯濃度測定可采用高效液相色譜法、高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法定量測定。尿液百草枯也可采用碳酸氫鈉-連二亞硫酸鈉定性及半定量快速檢測方法。當(dāng)前第20頁\共有48頁\編于星期四\22點四、輔助檢查-毒物分析血液百草枯濃度精確定量超過0.5μg/ml或尿液快速半定量檢測百草枯濃度超過30μg/ml提示病情嚴(yán)重血液百草枯濃度精確定量超過1.0μg/ml或尿液快速半定量檢測百草枯濃度超過100μg/ml提示預(yù)后不良。當(dāng)前第21頁\共有48頁\編于星期四\22點尿液檢查：與正常尿比較成淺綠色當(dāng)前第22頁\共有48頁\編于星期四\22點尿液呈綠色當(dāng)前第23頁\共有48頁\編于星期四\22點尿液檢測呈淺藍色當(dāng)前第24頁\共有48頁\編于星期四\22點尿液呈藍色當(dāng)前第25頁\共有48頁\編于星期四\22點尿液呈深藍色（表明尿中含百草枯100ug/ml以上）當(dāng)前第26頁\共有48頁\編于星期四\22點當(dāng)前第27頁\共有48頁\編于星期四\22點四、輔助檢查-肺部影像學(xué)及肺功能檢查肺HRCT早期以滲出性病變?yōu)橹?，中晚期出現(xiàn)肺纖維化表現(xiàn)。重癥患者可出現(xiàn)胸腔積液、縱隔及皮下氣腫、氣胸等。出現(xiàn)頑固性低氧血癥及呼吸衰竭者提示預(yù)后不良。肺功能檢查可作為患者治療終結(jié)出院及隨診時評估指標(biāo)，部分患者可留有限制性通氣障礙及小氣道病變表現(xiàn)。血D-二聚體升高可能與肺損傷相關(guān)，明顯升高者往往提示肺損傷較重。當(dāng)前第28頁\共有48頁\編于星期四\22點四、輔助檢查-心電圖檢查心電圖可有T波及ST—T改變、心律失常等表現(xiàn)。當(dāng)前第29頁\共有48頁\編于星期四\22點五、診斷與鑒別診斷根據(jù)短期內(nèi)接觸較大劑量或高濃度的百草枯病史，出現(xiàn)以急性肺損傷為主，伴有嚴(yán)重肝腎損傷等多器官損害的臨床表現(xiàn)，參考血液或尿液中百草枯含量的測定，經(jīng)過綜合分析，排除其他原因所致的類似疾病后即可診斷。當(dāng)前第30頁\共有48頁\編于星期四\22點五、診斷與鑒別診斷職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷參照《職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷》(

GBZ246—2013)進行非職業(yè)性百草枯中毒的診斷可參考GBZ246—2013及何鳳生院士推薦的百草枯中毒診斷分級方法當(dāng)前第31頁\共有48頁\編于星期四\22點五、診斷與鑒別診斷-分級標(biāo)準(zhǔn)輕度中毒:除胃腸道癥狀外，可有急性輕度中毒性腎病(見GBZ79—2013)；早期尿液快速半定量檢測(碳酸氫鈉-連二亞硫酸鈉法)百草枯濃度＜10μg/ml。中度中毒:具備下列之一

(

a)急性化學(xué)性肺炎(見GBZ73—2009)(

b)急性中度中毒性腎病(見GBZ79—2013)

(

c)急性輕度中毒性肝病(見GBZ59—2010)早期尿液快速半定量檢測百草枯濃度10～30μg/ml當(dāng)前第32頁\共有48頁\編于星期四\22點五、診斷與鑒別診斷-分級標(biāo)準(zhǔn)重度中毒:具備下列之一:

(

a)急性化學(xué)性肺水腫(見GBZ73—2009)(

b)急性呼吸窘迫綜合征(見GBZ73—2009)(

c)縱隔氣腫、氣胸(見GBZ73—2009)或皮下氣腫：(

d)胸腔積液或彌漫性肺纖維化(

e)急性重度中毒性腎病(見GBZ79—2013)(

f)多器官功能障礙綜合征(見GBZ77—2002)(

g)急性中度或重度中毒性肝病(見GBZ59—2010)。早期尿液快速半定量檢測百草枯濃度＞30μg/ml當(dāng)前第33頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-現(xiàn)場急救一般治療脫離現(xiàn)場。皮膚污染時立即用流動清水或肥皂水沖洗15

min，眼污染時立即用清水沖洗10min口服者立即給予催吐和洗胃，然后采用“白+黑方案”進行全胃腸洗消治療，“白”即思密達(因漂白土無藥準(zhǔn)字號，以思密達替代)，“黑”即活性炭。具體方法:思密達30g溶于20％甘露醇250ml，分次服用，活性炭30g(粉劑)溶于20％甘露醇250ml，分次服用。首次劑量2h內(nèi)服完，第2天及以后分次服完即可。第3、4天甘露醇劑量減半，可加適量礦泉水稀釋。在沒有上述藥品的情況下，中毒早期現(xiàn)場給與適量泥漿水口服有助于改善預(yù)后。當(dāng)前第34頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-早期的胃腸營養(yǎng)及消化道損傷的處理口咽部及食管損傷往往在中毒2～3d后出現(xiàn)，早期以流質(zhì)飲食為主，除非患者有口咽部、食管嚴(yán)重?fù)p傷及消化道出血，否則不建議禁食?？谇徽婢腥径喟l(fā)生在治療1周后，一旦發(fā)生可給予抗真菌藥物如制霉菌素局部治療。當(dāng)前第35頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-積極開展早期血液灌流血液灌流是清除血液中百草枯的有效治療手段。早期血液灌流可以迅速清除毒物，宜在洗胃后馬上進行，6h內(nèi)完成效果較好，超過上述時限血液灌流仍可有效清除毒物。由于百草枯經(jīng)胃腸道吸收快，且迅速分布到身體各組織器官，血液凈化較難減輕體內(nèi)各器官的百草枯負(fù)荷量，毒物檢測結(jié)果對血液灌流治療具有指導(dǎo)意義。目前尚無令人信服的臨床證據(jù)證明持續(xù)血液凈化及反復(fù)血漿置換有益。當(dāng)前第36頁\共有48頁\編于星期四\22點血液凈化治療當(dāng)前第37頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是治療百草枯中毒的主要治療藥物，早期足量糖皮質(zhì)激素治療首選甲潑尼龍，重癥患者可給予甲潑尼龍每日500～1000mg沖擊治療，連用3～5d后，根據(jù)病情逐漸減量。當(dāng)前第38頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-抗凝及抗氧化治療百草枯中毒可伴有肺部微循環(huán)障礙，血漿D-二聚體升高，因此積極給予抗凝治療有助于改善病情?？山o予低分子肝素5000U，皮下注射，每日1次。有出血傾向者暫緩使用。還原型谷胱甘肽可有效對抗百草枯的過氧化損傷，劑量2.4g，靜脈滴注，每日1次當(dāng)前第39頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-控制中毒性肺水腫中毒性肺水腫和重癥中毒性肺炎是百草枯中毒的主要死亡原因，肺纖維化是晚期死亡的主要原因。因此，積極控制中毒性肺水腫、治療重癥中毒性肺炎是搶救成功的關(guān)鍵之一。糖皮質(zhì)激素及抗氧化劑是治療中毒性肺水腫和中毒性肺炎的主要措施。當(dāng)前第40頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-防治晚期肺纖維化，合理使用環(huán)磷酰胺傳統(tǒng)的加勒比方案包括環(huán)磷酰胺、地塞米松、呋塞米、維生素B和維生素C，但鑒于百草枯中毒可以引起嚴(yán)重的肝腎損害，而環(huán)磷酰胺作為一種烷化劑具有明顯的肝腎毒性，重癥患者并沒有因為早期使用環(huán)磷酰胺而受益目前對于百草枯中毒，特別是重度中毒是否使用環(huán)磷酰胺及何時使用尚存在不同意見我們認(rèn)為肝腎功能恢復(fù)(一般2周)后，如果仍有肺損傷，可以使用環(huán)磷酰胺800mg，加入生理鹽水中靜脈滴注1次，1個月后根據(jù)肺CT情況決定是否重復(fù)使用當(dāng)前第41頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-合理氧療及機械通氣治療百草枯中毒吸氧可促進氧自由基形成，加重百草枯引起的肺損傷，原則上不予吸氧但對于血氣分析氧分壓＜40mmHg或血氧飽和度＜70％的呼吸衰竭患者，應(yīng)該積極給與吸氧，可采用鼻導(dǎo)管、面罩等給氧方式吸氧不能改善癥狀時可考慮機械通氣治療，包括無創(chuàng)通氣及有創(chuàng)通氣輔助呼吸臨床上需要機械通氣治療的患者多預(yù)后不良當(dāng)前第42頁\共有48頁\編于星期四\22點六、治療-

治療肝