劉小榮-國際會-過敏性紫癜2017-07-1

過敏性紫癜紫癜腎炎的診治國家兒童醫(yī)學中心（北京）首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院腎病科北京市兒童血液凈化中心北京市兒童慢性腎臟病及血液凈化重點實驗室劉小榮ChapelHill2012年新分類大血管炎（LVV）：大動脈炎（TAK）和巨細胞動脈炎（GCA）中等血管炎（MVV）：結(jié)節(jié)性多動脈炎（PAN）和川崎?。↘D）小血管炎（SVV）:ANCA相關(guān)性小血管炎（AAV）：顯微鏡下多血管炎（MPA）,肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎（ChurgStrauss，EGPA）免疫復合物性小血管炎：

抗GBM性疾病，冷球蛋白血癥性血管炎，IgA血管炎（Henoch-Sch?nlein）（IgAV）,低補體性蕁麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）（HUV）變化血管的血管炎（variablevesselvasculitis，VVV）：白塞氏?。˙D）和Cogan綜合征（CS）單器官的血管炎（SOV）：皮膚白細胞破碎性血管炎，皮膚動脈炎，原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，孤立性主動脈炎與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的血管炎：狼瘡性血管炎，類風濕性血管炎，結(jié)節(jié)病性血管炎與可能的病因相關(guān)的血管炎：丙肝病毒相關(guān)性冷球蛋白血癥性血管炎，乙肝病毒相關(guān)性血管炎，梅毒相關(guān)性主動脈炎，血清病相關(guān)性免疫復合物性血管炎，藥物相關(guān)性免疫復合物性血管炎，腫瘤相關(guān)性血管炎ChapelHill2012年新分類簡介過敏性紫癜Henoch-Schonleinpurpura,HSP過敏性系統(tǒng)性壞死性小血管炎6僅25%有過敏史,故應(yīng)取消“過敏性”,統(tǒng)用“紫癜性腎炎”全世界分布,但非洲少兒童紫癜性腎炎多見,僅次于急性腎炎和原發(fā)性腎病綜合征占兒童腎病的9.6%～19.3%在兒童繼發(fā)性腎病中占40%～70%概述機制病理治療

紫癜性腎炎概述7腎炎發(fā)生時間早(早期無腎損者,以后腎損可能很小)4周內(nèi):85%6周內(nèi):91%6個月內(nèi):97%

紫癜性腎炎概述機制病理治療

紫癜性腎炎全身性血管炎如累及關(guān)節(jié)、胃腸、腎臟學齡兒童較學齡前兒童受到各種感染(如上、下呼吸道感染,幽門螺旋桿菌感染,寄生蟲感染等)的頻度增多隨著年齡增加,社會活動范圍的擴大,接觸各種過敏原的機會也是學齡兒童明顯增多

紫癜性腎炎季節(jié)因素:HSP患兒多在秋冬季發(fā)病呼吸道感染食物過敏者:食物組主要為蝦/蟹、牛奶,其次為雞蛋吸入組主要為豚草,其次為螨蟲、樹木花粉皮膚活檢：白細胞碎裂血管炎皮膚熒光：IgA沉積消化道紫癜14引起機體異常免疫應(yīng)答,激發(fā)B細胞克隆增殖感染源或變應(yīng)原遺傳背景的個體免疫球蛋白等沉積于腎小球基底膜或毛細血管襻腎損害+IgA介導的系統(tǒng)性免疫性血管炎

紫癜性腎炎發(fā)病機制概述機制病理治療15I度:微小病變II度:僅有系膜增生III度:(a)局灶性和(b)彌漫性系膜增生或硬化,新月體<50％IV度:(a)局灶性和(b)彌漫性系膜增生或硬化,新月體50％～75％V度:(a)局灶性和(b)彌漫性系膜增生或硬化,新月體>75％VI度:膜增生性病變2009年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組統(tǒng)一腎臟病理分型方法

紫癜性腎炎的病理概述機制病理治療16新月體是影響預(yù)后的重要因素,新月體>50%預(yù)后差過敏性紫癜是兒童新月體性腎小球腎炎最常見的原因

40%的患者活檢有新月體,其中,新月體<50%占80%,新月體50%-75%占20%,新月體>75%罕見

紫癜性腎炎的病理-新月體的意義概述機制病理治療腎小管間質(zhì)病理分級–級：間質(zhì)基本正常+級：輕度小管變形擴張++級：間質(zhì)纖維化、小管萎縮<20％，散在炎性細胞浸潤+++級：間質(zhì)纖維化、小管萎縮占30％，散在和(或)彌漫性炎性細胞浸潤++++級：間質(zhì)纖維化、小管萎縮>50％，散在和(或)彌漫性炎性細胞浸潤18有特點的是:顆粒狀系膜IgA,常伴C3、纖維蛋白原和輕鏈,較少有IgG和或IgM增生損害明顯者:毛細血管壁常有節(jié)段性IgA下圖:系膜區(qū)顆粒狀及毛細血管壁節(jié)段性IgA沉積(x160)

紫癜性腎炎的病理概述機制病理治療20應(yīng)加腎小管間質(zhì)病變分級:因腎小管間質(zhì)損傷較腎小球病變對預(yù)后更有評估價值應(yīng)加病理損傷指標活動性:細胞增生、細胞及細胞纖維性新月體、間質(zhì)水腫伴單核細胞浸潤慢性:纖維性新月體、腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化紫癜性腎炎的病理概述機制病理治療臨紫癜性腎炎孤立性血尿或孤立性蛋白尿血尿和蛋白尿急性腎炎型腎病綜合征型急進性腎炎型慢性腎炎型222009年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟學組指南如下：孤立性血尿或病理I級：隨訪為主孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿或病理IIa級：ACEI或ARB類藥物非腎病水平蛋白尿或病理IIb、IIIa級：參照前一級用藥，也可用激素聯(lián)合免疫抑制劑

紫癜性腎炎的治療概述機制病理治療腎病綜合征或病理IIIb、IV級：采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，不能耐受環(huán)磷酰胺者更換其他免疫抑制劑急進性腎炎或病理IV、V級：甲潑尼龍沖擊治療1-2個療程后，口服潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺23

紫癜性腎炎的治療概述機制病理治療腎上腺糖皮質(zhì)激素抗代謝藥物抗嘌呤合成：麥考酚酸酯抗嘧啶合成：來氟米特mTOR抑制劑：雷帕霉素烷化劑：環(huán)磷酰胺鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：CsA、FK506生物制劑淋巴細胞：ALG、ATG細胞因子：OKT3、OKT4、抗CD20補體：Eculizumab（Soliris）紫癜性腎炎的治療其紫癜性腎炎的治療

他免疫抑制劑激素聯(lián)合其他免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺環(huán)孢素A,他克莫司霉酚酸酯

YKawasaki,KSuyama,KHashimoto,etal.MethylprednisolonepulseplusmizoribineinchildrenwithHenoch-Schoenleinpurpuranephritis[J].Clinicalrheumatology,2011,30(4):529-53環(huán)磷酰胺CTX→對DNA有烷化作用，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能對淋巴細胞有明顯的抑制作用烷化劑：環(huán)磷酰胺可供紫癜性腎炎的治療

治療方案糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療：潑尼松1.5～2mg/(kg.d)，口服4周后漸減量，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用環(huán)磷酰胺8～10mg/(kg.d)，靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用2天、間隔2周為一療程，共6～8個療程，環(huán)磷酰胺累計量≤150mg/kg霉酚酸能高效、選擇性、非競爭性、阻斷DNA合成，選擇性地作用于T、B淋巴細胞具有抑制淋巴細胞表面黏附分子形成，抑制血管平滑肌細胞和系膜細胞增殖的作用抗代謝物：麥考酚酸酯CsA進入體內(nèi)，抑制細胞因子IL-2等基因的活化,從而在轉(zhuǎn)錄水平阻斷T細胞的活化CsA上調(diào)TGFβ，阻斷T、B淋巴細胞增殖及抗體生成，并促進組織纖維化鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：環(huán)孢素A抑制T細胞活性的能力比環(huán)孢素A強10～100倍FK與TGF-β1受體具有相同的結(jié)合部位（FKBP12）。FK可選擇性阻斷TGF-β1受體,從而干擾TGF-β1的表達，具有抗組織纖維化作用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：FA506糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療環(huán)孢素A：環(huán)孢素A口服4~6mg/(kg.d)，每12小時1次，于服藥后1~2周查血藥濃度，維持谷濃度在100～200ng/ml，誘導期3~6個月，誘導有效后逐漸減量嗎替麥考酚酯（MMF）：MMF20～30mg/(kg.d)，分2次口服，3～6個月后漸減量，總療程12～24個月日本及國內(nèi)尚有關(guān)于激素聯(lián)合咪唑立賓或來氟米特治療有效的臨床報道，但均為小樣本臨床試驗，具體療效仍有待臨床大規(guī)模多中心RCT研究驗證抗代謝物：咪唑立賓

抑制T、B淋巴細胞的增殖、抑制抗體的產(chǎn)生MZR可以與存在于腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)的14-3-3蛋白結(jié)合，改變14-3-3蛋白的構(gòu)象，進而與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，增加糖皮質(zhì)激素受體的轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮生物學作用急進性腎炎或病理V級、VI級采用三至四聯(lián)療法，常用方案為：甲潑尼龍沖擊治療1~2個療程后口服強的松+環(huán)磷酰胺（或其他免疫抑制劑）+肝素+雙嘧達莫有個案報道示扁桃體切除及血漿置換治療可有效治療急進性腎炎或病理改變嚴重者，但其為小樣本非隨機研究，確切療效仍有待進一步證實

YKawasaki.ThepathogenesisandtreatmentofpediatricHenoch-Schonleinpurpuranephritis[J].Clinicalandexperimentalnephrology,2011,15(5):648-657.SOhara,YKawasaki,HMatsuura,etal.SuccessfultherapywithtonsillectomyforsevereISKDCgradeVIHenoch-Schonleinpurpuranephritisandpersistentnephroticsyndrome[J].Clinicalandexperimentalnephrology,2011,15(5):749-753.HKanai,ESawanobori,AKobayashi,etal.Earlytreatmentwithmethylprednisolonepulsetherapycombinedwithtonsillectomyforheavyproteinurichenoch-schonleinpurpuranephritisinchildren[J].Nephronextra,2011,1(1):101-11134血液粘稠度增高,易使免疫復合物沉積,血小板粘附聚集增加,而激素又加重高凝高凝狀態(tài)診斷標準:

血漿白蛋白<20g/L,血漿纖維蛋白原>6g/L,D2二聚體濃度>1mg/L

紫癜性腎炎的治療-抗凝劑概述機制病理治療肝素:120～150u/kg+GS靜滴,1/日,1~2周低分子肝素速避凝:(60-100)抗因子Xa活性單位/(kg·d),皮下注射,1～2次/d,連用7～10d,Ccr<20ml/min時,劑量減半尿激酶:1000～1500u/(kg·d),VD,14d為1療程,根據(jù)病情用1～2個療程尿激酶靜脈沖擊:重癥者可用,每次2500～3000u/kg35

紫癜性腎炎的治療-抗凝劑概述機制病理治療36通過減少腎細胞外基質(zhì)的蓄積、拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化而延緩腎損害進展有蛋白尿的患兒，無論是否合并高血壓，建議加用ACEI和（或）ARB類藥物紫癜性腎炎的治療-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(或受體)抑制劑概述機制病理治療37紫癜性腎炎的治療-激素預(yù)防HSPN發(fā)生研究概述機制病理治療38紫癜性腎炎的治療-中重度HSPN治療研究概述機制病理治療39紫癜性腎炎的治療-急進性和新月體HSPN腎炎治療研究概述機制病理治療40紫癜性腎炎的治療-

血漿置換觀察實驗概述機制病理治療存在爭議，小樣本研究認為早期應(yīng)用有利于部分HSPN患者并沒有改善HSPN患者遠期預(yù)后41紫癜性腎炎的治療-血漿置換治療概述機制病理治療預(yù)防近五年的Meta分析和大規(guī)模多中心RCT研究均提示激素不能有效預(yù)防過敏性紫癜腎損害的發(fā)生對于抗凝劑和/或抗血小板聚集藥物對過敏性紫癜患兒腎損害的預(yù)防作用存有爭議目前研究示雙嘧達莫、阿司匹林等不能有效預(yù)防過敏性紫癜腎損害，但早期應(yīng)用抗凝劑肝素可減少或延緩腎損害發(fā)生、緩解腎臟受累癥狀DHahn,EMHodson,NSWillis,etal.InterventionsforpreventingandtreatingkidneydiseaseinHenoch-SchonleinPurpura(HSP)[J].TheC