卵巢癌新型標志物

卵巢癌新型標志物第一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日內容卵巢癌與生物標志物盆腔腫塊卵巢癌的風險評估2第二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌

流行病學資料20%女性診斷為附件腫塊或囊腫，10%的患者接受卵巢腫塊切除手術1

13-21%腫塊為惡性腫瘤2

女性疑似卵巢癌的比例非常高發(fā)病率為2-15/10萬女性發(fā)病率穩(wěn)定持續(xù)上升發(fā)病率/100,000資料來源:Globocan2008database;http://globocan.iarc.fr/1CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConference

Statement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.3第三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌

風險因素高危人群

年齡為獨立風險因素家族史陽性，特別是卵巢癌和乳腺癌家族史BRCA基因突變：BRCA1突變(風險升高60倍)、BRCA2(風險升高30倍)、HNPCC(風險升高13倍)子宮內膜異位癥，未育和不育

低風險人群預防性的卵巢切除術口服避孕藥4第四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌的特點

卵巢癌是女性健康的殺手高發(fā)病率和高死亡率早期發(fā)病隱匿，確診時約70%已屬晚期治療后仍有70%將復發(fā)及時正確的治療可顯著改善生存預后1手術病理分期腫瘤細胞減滅術紫杉醇+卡鉑作為一線化療方案

需要更好風險評估工具或手段，及時發(fā)現(xiàn)高危人群1ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007;110:201-2135第五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌

早期診斷生存率大大改善75-95%

局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）

10-17%

遠處轉移I期為局限性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率%6第六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌診斷流程

現(xiàn)存診斷流程難以作出正確診斷

家族史

腹部/盆腔檢查

CA-125

經陰超聲檢查CT磁共振成像（MRI）PET/CT

胃腸功能評估

血常規(guī)

生化檢查探查手術

組織病理檢查

良性惡性

盆腔腫塊和/或腹水,腹脹和/或早期癥狀表現(xiàn)不明顯或缺乏特異性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系統(tǒng)癥狀7第七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌診斷面臨的挑戰(zhàn)

良惡性的鑒別診斷診斷常用的兩種方法：

經陰超聲檢測(TVU)和

CA125TVU不能對腫塊的良惡性做出準確的判斷

TVU結果準確解釋需要豐富的臨床經驗積累

CA125在卵巢癌管理的特異性和敏感性均在一定的局限性超過50%的I期患者CA125水平不升高CA125在某些卵巢癌良性疾病出現(xiàn)升高某些婦科惡性腫瘤并不表達假陽性和假陰性比例太高臨床對良惡性腫瘤的鑒別存在困難8第八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌的生物標志物

CA125–不完美的“金標準”

CA125是判斷卵巢癌療效和監(jiān)測復發(fā)的良好指標局限性：

敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現(xiàn)CA125的

升高

特異性低：婦科良性疾病和其他系統(tǒng)惡性疾病也可出現(xiàn)CA125的升高1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.9第九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌的生物標志物

有比CA125更優(yōu)秀的指標？1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.與CA125聯(lián)合檢測可以：減少假陰性優(yōu)化敏感性和特異性早期發(fā)現(xiàn)I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的腫瘤標志物研究近期的研究發(fā)現(xiàn)有15種標志物（包括HE4）在卵巢癌表達升高10第十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4

生物學特點乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2個乳清酸性蛋白域（WAP）和一個4-二硫中心(WFDC2)組成乳清酸性蛋白基因編碼的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量>200kDa!)

蛋白酶抑制劑家族相應的底物和HE4的生物學功能未知可能是抗菌、抗炎因子1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2Hellstr?mIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.11第十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日在正常組織中的表達僅在正常的人附睪、呼吸道上皮細胞及生殖道表達。在卵巢癌中的表達

>90%漿液性卵巢癌中表達在肺腺癌中的表達在>60%肺腺癌中高表達在<10%肺鱗癌中表達HE4

生物學特點12第十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日

HE4抗原在漿液性、子宮內膜樣及透明狀細胞性卵巢癌中高表達。在粘液性、生殖細胞及性索卵巢癌中幾乎不表達。13第十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌新型標志物

HE4

在生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)表達卵巢癌最常見升高的標志物無論疾病的早期還是晚期階段，均出現(xiàn)mRNA和蛋白水平表達的升高對CA125有效補充CA125與HE4的聯(lián)合應用將最大程度的提高敏感性和特異性14第十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日 Sensat95%Spec AUCCA125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA125+HE4 76.4% 0.91卵巢癌腫瘤標志物聯(lián)合檢測15第十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌、卵巢良性疾病及正常對照三組HE4濃度水平的比較16第十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日組別Cut-off值(pM/L)敏感性特異性陽性預測值陰性預測值總符合率卵巢癌＞7086.4％83.8％74.8%91.7%84.8%HE4對卵巢惡性腫瘤的診斷能力17第十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床研究

研究概述

德國臨床中心針對358表觀健康女性進行血清HE4檢測

德國和西班牙兩個臨床研究中心針對896位表觀健康人群、良性和

惡性疾病人群HE4檢測結果分布的研究18第十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床研究結果

HE4水平與年齡相關表觀健康女性不同年齡的HE4水平19第十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床研究結果

健康女性HE4水平<140pmol/L超過98%表觀健康女性HE4的水平<140pmol/L20第二十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床研究結果

HE4在良性疾病的水平

妊娠婦女HE4<70pmol/L某些非婦科疾病，主要肺部疾病，偶見HE4>140pmol/L21第二十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

與病理組織分型有關不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平a

卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤比較，P<0.05,P<0.01b

交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P<0.0522第二十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

反映卵巢癌治療的效果HE4水平的變化與病程發(fā)展的關系病情進展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包括完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度變化率差別具有顯著性(chi—square值為26.6，P<0.01)結論：HE4水平變化反映疾病發(fā)展趨勢，監(jiān)測治療的效果23第二十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

反映卵巢癌手術的效果25例卵巢癌患者術后HE4水平的變化手術治療的25例EOC,手術后病情基本緩解血清的HE4水平出現(xiàn)陰轉：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈現(xiàn)升高：1例24第二十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

隨訪病例報告已絕經的卵巢癌患者1例治療后，HE4和CA125水平的隨訪結果：第6個月HE4開始升高，112pmol/L第8個月HE4水平達168.3pmol/L，第8.5個月迅速升高至993pmol/L，臨床癥狀明顯惡化，進行聯(lián)合化療第10個月臨床癥狀有所改善，HE4水平下降CA125也呈相應變化，但變化幅度不及HE4明顯25第二十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

評估卵巢癌的預后上皮性卵巢癌的無疾病生存（A）和總生存時間（B)與HE4的關系JiheumPaeketal.,EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology,201126第二十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

改善卵巢癌管理類型臨床應用

作用診斷監(jiān)測HE4定量檢測可用于上皮性卵巢癌的輔助診斷HE4定量檢測可用于上皮性卵巢癌進展或復發(fā)的監(jiān)測HE4是卵巢癌早期診斷的敏感標志物

HE4提示卵巢癌復發(fā)的腫瘤標志物HE4是評估卵巢癌預后的指標風險評估

聯(lián)合CA125用于女性盆腔腫塊上皮性卵巢癌的風險評估通過準確的風險評估改善患者管理

指導患者接受合理的治療，早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，并減少非必需的手術27第二十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4的臨床意義

HE4和CA125相互補充約80％的患者，HE4與CA125相符，與病情一致。HE4和CA125來源于不同的組織

-某些卵巢癌，CA125顯著升高

-某些卵巢癌，HE4顯著升高第二十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4和CA125的聯(lián)合應用

(1)HE4+CA125聯(lián)合應用可減少漏診CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%生物標志物陰性卵巢癌的漏診改善卵巢癌診斷和治療監(jiān)測的敏感1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4082AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-2129第二十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4和CA125的聯(lián)合應用

(2)可發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌HE4:早期診斷分期較早的卵巢癌CA125:對晚期卵巢癌有較好的臨床意義30第三十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4和CA125的聯(lián)合應用

(3)更好的鑒別診斷子宮內膜異位癥Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)HE4:子宮內膜異位癥幾乎不升高HE4:卵巢癌顯著升高CA125:子宮內膜異位癥輕微升高CA125:卵巢癌顯著升高31第三十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4和CA125的聯(lián)合應用

(4)改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風險評估1MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408通過ROMA指數(shù)可將患者分成低風險和高風險人群HE4和CA125的聯(lián)合應用可以判斷絕經期前后女性盆腔腫塊的良惡性程度

使用ROMA指數(shù)可以更好將風險分級

ROMA指數(shù)可以將94%的上皮卵巢癌進行正確分類

32第三十二頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日內容卵巢癌與生物標志物盆腔腫塊卵巢癌的風險評估33第三十三頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌風險評估

兩種不同的方法：

RMI和ROMARMI(惡性風險指數(shù))ROMA(惡性風險計算方法)文獻來源...Jacobsetal.(Br.J.Obstet.Gynaecol.1990,97,922–929)Mooreetal.(GynecologicOncology2009,112,40–46)計算方法...經陰超聲檢查結果(U)

是否絕經(M)

CA125值(血清水平>35U/ml異常)CA125

HE4

HE4和CA125的水平與是否絕經相關34第三十四頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌風險評估

兩種不同的評估方法：RMI和ROMARMI(惡性風險指數(shù))ROMA(惡性風險計算方法）公式和得分RMI=UxMxCA125U=超聲檢查M=經期狀態(tài)絕經前:PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]絕經后:PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]絕經前的公式，HE4權重更大,CA125在絕經前良性疾病升高更常見U =0,影像學評分為0=1,影像學評分為1=3,影像學評分為2-5M =1,絕經前患者 =3,絕經后患者ROMA?=exp(PI)/[1+exp(PI)]35第三十五頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日ROMA指數(shù)

前瞻性研究，共入組384例患者

通過ROMA指數(shù)將人群分成低風險組和高風險組，從而預測卵巢癌的可能性

ElecsysHE4和ElecsysCA125II聯(lián)合應用的cut-off值的特異性設置為75%絕經期前的女性ROMA指數(shù)

11.4%=上皮性卵巢癌的高風險組ROMA指數(shù)<11.4%=上皮性卵巢癌的低風險組絕經期后的女性ROMA指數(shù)

29.9%=上皮性卵巢癌的高風險組ROMA指數(shù)<29.9%=上皮性卵巢癌的低風險組36第三十六頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日ROMA指數(shù)

性能將分期I-IV期上皮性卵巢癌正確風險分級的敏感性為84.3%，特異性為75%陽性預測值（PPV）：64.9%

陰性預測值（NPV）：90%37第三十七頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日ROMA指數(shù)

對良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鑒別診斷ROC-AUC(95%CI):

絕經前女性

=0.858(0.779-0.937)

絕經后女性

=0.923(0.885-0.962)ROC=接受者操作特性曲線

AUC=曲線下面積ROC曲線下面積越大鑒別診斷的準確性越高N=384絕經后女性絕經前女性38第三十八頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日卵巢癌風險評估

ROMA指數(shù)比RMI敏感性更好患者的ROC分析RMI(惡性風險指數(shù))ROMA(惡性風險分級）良性vs.OvCa+LMP84.6%94.3%良性vs.OvCa（I,II期）64.7%85.3%1MooreRGetal.Am.J.Obstet.Gynecol.2010,2022

Ob.Gyn.News,2009,Vol.44,No.6臨床敏感性，特異性=75%39第三十九頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日ROMA指數(shù)

女性盆腔腫塊的卵巢癌風險分級工具CA125+HE4ROMA指數(shù)風險分級

ROMA指數(shù)可以將盆腔腫塊的上皮性卵巢癌風險進行分級

ROMA指數(shù)的計算需要考慮患者是否絕經，決定HE4和CA125的權重

CA125在絕經前女性良性疾病常常升高

HE4對絕經前女性有更好的特異性40第四十頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日總結：

HE4聯(lián)合CA125改善卵巢癌的管理能有效的對卵巢良性包塊、囊腫和卵巢癌進行鑒別診斷卵巢癌的療效評估早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)和轉移卵巢癌預后評估卵巢癌早期診斷的高靈敏度標志物41第四十一頁，共四十三頁，編輯于2023年，星期日HE4文獻匯總

為臨床應用提供更多循證醫(yī)學依據PossibleclinicalutilityAuthorPublicationDiscriminationofovariantumoursfromovarianendometrioticcystsHuhtinenetal.BritishJournalofCancer2009,1–5DifferentialdiagnosisofgynecologicalpelvicbenignandmalignanttumorsWangetal.ClinOncolCancer