第39章 白血病 正式

PAGEPAGE4第三十九章白血病白血病是起源于造血系統(tǒng)的一類惡性腫瘤，具有高度的異質(zhì)性，但其共同的特點為骨髓中產(chǎn)生和積聚大量幼稚或異常的血細胞。與相對應(yīng)的正常血細胞比較，這些細胞具有不同的生物學特性，往往表現(xiàn)為增殖能力增高、分化障礙或凋亡減少，并且還可以表達一些細胞表面分子或分泌一些可溶性介質(zhì)從而發(fā)揮其惡性特征。隨著這些異常細胞的增多，可以引起骨髓正常造血功能和宿主免疫功能的抑制或衰竭，并且可以進入血液循環(huán)和侵犯其他任何組織和器官，最終導致貧血、感染、出血和器官浸潤引起的各種臨床癥狀和體征。第一節(jié)急性白血病一、概況急性白血病是一組分化停滯于較早期造血干、祖細胞的腫瘤性疾病，起病急、自然病程短，外周血或/和骨髓可見多量異常的原始或/和較早期的幼稚細胞。工廠的協(xié)作組于1976年根據(jù)白血病細胞形態(tài)學將急性白血病分為急性髓細胞白血?。ˋML）和急性淋巴細胞白血?。ㄋ械模﹥纱箢?，1985年提出修改建議，將AML分為M1，M2，M3，M4，M5,M6和M7共七種亞型，所有的分為L1,L2及L3共三種亞型，在國際上一直沿用至今。近年來，隨著對急性白血病異質(zhì)性的深入認識，在形態(tài)學的基礎(chǔ)上，結(jié)合細胞免疫表型和細胞遺傳學，提出AML和所有的MIC分型和誰分型，使得急性白血病的診斷更為精細，對其預后估計和治療具有更重要的指導意義。二、診斷和鑒別診斷（一）癥狀和體征1、貧血貧血是急性白血病起病時最常見的癥狀之一，可表現(xiàn)為疲乏無力、面色蒼白，并在短期內(nèi)進行性加劇，伴活動后頭昏眼花、胸悶氣急、心慌或心悸等。2、出血出血也是急性白血病起病時最常見的癥狀之一，常表現(xiàn)為皮膚瘀點,瘀斑，鼻衄，牙齦出血或月經(jīng)過多等，血小板減少是大多數(shù)病人出現(xiàn)這些癥狀和體征的原因，部分病人尤其急性早幼粒細胞白血?。ˋML-M3）病人可伴凝血功能障礙如彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）或原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進，此時可表現(xiàn)皮膚大片瘀斑甚至血腫，針刺部位或傷口遲發(fā)性滲血不止。血小板嚴重減少或伴有凝血功能障礙的病人起病時尚可表現(xiàn)內(nèi)臟出血如血尿、消化道出血、眼底出血及顱內(nèi)出血等。3、感染癥狀畏寒、發(fā)熱和多汗是急性白血病病人繼發(fā)性感染常見的首發(fā)癥狀。常見的感染灶有牙齦炎、口腔潰瘍、咽峽炎、上呼吸道感染或肺炎以及肛周炎或肛周膿腫等。當粒細胞缺乏時感染灶可以不明顯，但往往伴有高熱，提示可能發(fā)生了菌血癥或敗血癥。嚴重感染的病人可表現(xiàn)為感染性休克。4、髓外浸潤癥狀（1）淋巴結(jié)，肝,脾腫大在所有的較AML病人多見。淋巴結(jié)腫大多數(shù)為全身性，少數(shù)為局部淋巴結(jié)腫大，常為輕至中度腫大，觸之不痛而飽滿，質(zhì)地中等，與周圍組織無粘連。肝，脾也常為輕至中度腫大，無觸痛，在AML病人中以M4,M5病人相對多見。兒童患者的肝脾腫大程度一般比成人更顯著。（2）骨和關(guān)節(jié)疼痛胸骨體下端壓痛是急性白血病病人常見的體征，往往具有診斷意義，起病時其他部位尤其長骨的干骺端感覺疼痛或壓痛也不少見。關(guān)節(jié)痛大多固定在一個或幾個關(guān)節(jié)，但也可以是游走性的，這種情況在兒童患者尤其多見，初診時常誤診為風濕病。（3）牙齦和皮膚浸潤白血病細胞浸潤牙齦和皮膚可見于各型AML，其中以M5和M4型為最多見，在所有的罕見。牙齦受累時可表現(xiàn)為牙齦肥大腫脹，覆蓋于牙齒上，不紅且無痛，與牙周炎有別；受累皮膚表現(xiàn)為真皮結(jié)節(jié)（cuitis），常為多發(fā)或遍及全身皮膚，少數(shù)病人的病損可為散發(fā)，往往高出皮膚表面，通常為粉紅色，與小的丘疹相似，一般無瘙癢癥狀。真皮結(jié)節(jié)偶爾發(fā)生在骨髓或其他組織白血病細胞浸潤之前，也可為病情復發(fā)的首發(fā)癥狀。（4）眼部浸潤眼部浸潤一般發(fā)生于原始細胞極度升高（＞200×109/L）的急性白血病病人，以視網(wǎng)膜浸潤為主，眼底出血也較多見。眼底鏡檢查可見一個或多個羅特斑點，周圍伴明顯出血。其他部位病變也不少見，如玻璃體和脈絡(luò)膜出血及中心靜脈阻塞等。（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病細胞浸潤即中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NS-L），其臨床表現(xiàn)多種多樣，但最早最常見的癥狀是持續(xù)的頭痛，頭暈和煩躁等；當腦膜浸潤為主時，與腦膜炎的癥狀相似，嚴重時可表現(xiàn)為典型的顱內(nèi)壓增高癥如劇烈頭疼，噴射性嘔吐，頸項強直和視乳頭水腫等；顱神經(jīng)受累時可導致面癱，視力障礙，瞳孔改變，聽力下降和眩暈等；腦實質(zhì)浸潤時可有精神癥狀如定向力障礙和腦瘤樣定位體征；脊髓浸潤可出現(xiàn)神經(jīng)根痛,截癱及大小便障礙等。CNS-L多見于所有的病人，在AML病人中，多發(fā)生于外周血白細胞＞40×109/L的病人中，尤其以M5和M4病人多見。事實上，急性白血病病人以CNS-L為首發(fā)癥狀者少見，多數(shù)病人在完全緩解期發(fā)生CNS-L，即CNS-L為髓外復發(fā)的首發(fā)表現(xiàn)。（6）睪丸浸潤多見于所有的化療緩解后的男性幼兒或青年，是僅次于CNS-L的白血病髓外復發(fā)的根源，在初發(fā)者少見。常表現(xiàn)為單側(cè)睪丸無痛性腫大，另一側(cè)雖不腫大，但活檢時往往也可發(fā)現(xiàn)有白血病細胞浸潤。（7）綠色瘤為髓系細胞的實體腫瘤，又稱粒細胞肉瘤，是由成堆的急性粒細胞白血病細胞形成的結(jié)節(jié)或小腫塊。它可以是AML病人初治和復發(fā)時的首發(fā)體征，多見于伴t（8；21）或t（9；22）的AML病人，在AML病人發(fā)生率為3%~7%，兒童較成人常見。此外，綠色瘤可見于慢性髓性白血病病人，也可以是原發(fā)的，即未侵犯骨髓，而不見于所有的病人。綠色瘤可發(fā)生在多種部位，包括皮膚、軟組織、骨膜、骨（顱骨、眼眶等）、脊髓膜、腦、淋巴結(jié)、鼻旁竇、乳腺、卵巢、子宮、睪丸、前列腺、胃腸道、肺和縱隔等，觸之堅硬，壓之不痛。有時組織學診斷比較困難，需與大細胞淋巴瘤、漿細胞瘤和嗜酸性肉芽腫等相鑒別。一旦疑及本征，在進行病理切片檢查同時，必須行腫塊的印片瑞氏染色檢查，如發(fā)現(xiàn)嗜天青顆粒或奧氏小體即可確診，有時需進行MPO和其他髓系抗原的免疫細胞化學檢查，以確定是否為髓系來源。（8）其他器官的浸潤白血病細胞還可以浸潤腎、肺、胸膜、心臟、心包和胃腸道等多種臟器而引起多種多樣的臨床表現(xiàn)，但這些臟器的浸潤很少于發(fā)病初期就出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征。（二）實驗室檢查1、外周血象（1）白細胞在所有的，初診時70%病人的白細胞總數(shù)升高，30%病人正常或減少。白細胞升高，尤其＞30×109/L時，是預后差的指標之一。在AML，白細胞總數(shù)升高,正常和減少的病人約各占1/3，約85%病人白細胞分類可以發(fā)現(xiàn)白血病細胞。白細胞明顯升高多見于AML-M4或AML-M5型，部分病人可超過100×109/L，即高白細胞血癥，常伴有CNS-L或肺浸潤，預后較差。白細胞減少多見于AML-M3型，部分病人的白細胞可＜1×109/L。大部分急性白血病病人外周血白細胞分類可發(fā)現(xiàn)原始和幼稚淋巴細胞，而嗜中性粒細胞比例則明顯減少。（2）紅細胞和血紅蛋白大多數(shù)病人起病時紅細胞和血紅蛋白均有不同程度的減少，并且進展較為迅速，多表現(xiàn)為正細胞正色素性貧血。紅細胞可有輕度大小不等和異形，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)可以輕度升高，在少數(shù)病人尚可出現(xiàn)幼紅細胞，尤其見于AML-M6。（3）血小板絕大多數(shù)病人的血小板計數(shù)均有不同程度的減少，嚴重者初診時血小板就＜2×109/L，極少數(shù)病人早期可能正常，但不久就會減少。2、骨髓象骨髓液涂片檢查是診斷急性白血病必備的手段。大部分急性白血病病人的骨髓象呈增生顯著活躍或極度活躍，骨髓中經(jīng)常充滿著白血病性原始或早期幼稚細胞，在去紅細胞系的有核細胞計數(shù)中最少占30%。部分病人因存在大量白血病細胞，骨穿時骨髓呈干抽或骨髓液容易凝固。白血病細胞與相對應(yīng)的正常細胞比較往往有形態(tài)的異常，表現(xiàn)為胞體較大，可有大小不均現(xiàn)象，核漿比例增大，核、漿發(fā)育不平衡，核染色質(zhì)呈細網(wǎng)狀，核仁常多見而明顯，有絲分裂象多見，可見對鏡細胞及其他各種畸形細胞。正常的骨髓細胞顯著減少，包括比早幼粒細胞更成熟的各階段粒系細胞、正常紅系細胞和巨核細胞。部分病人骨髓象呈增生低下，甚至與稀釋性骨髓象相似，多見于老年患者。這類病人的骨髓涂片中不易找到白血病細胞，容易與再生障礙性貧血（AA）及骨髓增生異常綜合征（MDS）等疾病相混淆，需進一步行骨髓活檢物滾片染色檢查和病理學檢查加以鑒別。此外，少數(shù)病人可伴有骨髓纖維化，也需結(jié)合骨髓活檢滾片或病理學檢查而確診。3、骨髓病理大部分急性白血病病人的骨髓病理學檢查顯示，正常三系造血細胞混雜分布的圖象消失，結(jié)構(gòu)脂肪消失，代之以大量的原始或/和早期的幼稚細胞幾乎占據(jù)整個骨髓腔。部分病人的骨髓病理圖象中可見到殘留的正常造血成分，其中多為中幼粒細胞,嗜酸性粒細胞和幼紅細胞，并伴有異常原始細胞不均勻的浸潤，這些改變多見于由MDS轉(zhuǎn)化而來的急性白血病。少部分病人中可見結(jié)構(gòu)脂肪占絕大部分骨髓腔，在結(jié)構(gòu)脂肪的間隙散在造血細胞，并可見多量的異常原始細胞，如果不仔細觀察容易誤診為AA，這種情況多見于低增生型MDS轉(zhuǎn)變而來的急性白血病及老年患者。因此，在急性白血病診斷中，當骨髓穿刺涂片檢查失敗的時候，骨髓活檢病理學檢查是一個不可缺少的補充手段。此外，與骨髓涂片檢查比較，骨髓病理檢查對骨髓增生程度的判斷更為客觀可靠，并且尚能反映是否存在骨髓纖維化及其程度。4、細胞形態(tài)學和組織化學染色檢查（1）細胞形態(tài)學細胞形態(tài)學檢查是診斷急性白血病最基本的手段，由于在診斷中異常原始細胞和幼稚細胞的比例是診斷急性白血病的關(guān)鍵，因此首先必須在形態(tài)學上認識這些細胞?，F(xiàn)將國內(nèi)、外學者普遍認同的各種白血病細胞的形態(tài)特點分別描述如下。①原始細胞（粒細胞或單核細胞）Ⅰ型原始細胞核/漿比例高，核染色質(zhì)細致，有一個或多個明顯的核仁，細胞漿不成熟并且不含顆粒。②原始細胞（粒細胞或單核細胞）Ⅱ型與原始細胞Ⅰ型相似，胞漿量較少，含少量細小顆粒，不含粗大顆粒。③異常的早幼粒細胞胞形常呈橢圓形，核偏于一側(cè)，另一端胞漿中有異常顆粒，這些顆粒有的粗大，可覆蓋細胞核，有的較細。并且，胞漿中常伴有Auer小體，有時甚至多如柴捆。④異常的中性中幼粒細胞核漿發(fā)育顯著不平衡，胞漿呈桔黃色或偏堿，胞核有1~2個大核仁。⑤異常中性晚幼粒細胞胞漿中有中性粒細胞，可有空泡，核可有凹陷，在核凹陷處有一淡染區(qū)，更重要的是仍可見核仁。⑥異常的嗜酸性粒細胞胞漿中除有典型的嗜酸性顆粒外，還有大的不成熟嗜堿顆粒，并可存在不分葉的核。⑦異常的幼稚單核細胞幼單細胞核扭曲或折疊，胞漿呈灰藍色，散在嗜天青顆粒。⑧異常的原始巨核細胞細胞形態(tài)多樣，胞體可非常小，伴致密的核染色質(zhì)，也可有較大的胞體伴致密的網(wǎng)狀核染色質(zhì)及1~3個明顯的核仁，胞漿可見氣泡。光鏡下可有淋巴樣小巨核細胞、單圓核巨核細胞、多圓核巨核細胞、大單圓核巨核細胞、多分葉巨核細胞等。⑨異常的幼稚紅細胞細胞巨幼樣變，雙核或多核。10L1型淋巴母細胞體積小，細胞直徑一般不超過12μm，胞漿很少，有時僅在核周圍隱約見到一狹環(huán)淺藍色胞漿，核圓形，核仁不明顯。11L2型淋巴母細胞體積較大，圓形，胞漿較多，無顆粒或空泡，無Auer小體，核圓形或橢圓形，邊緣不規(guī)則，可有裂隙，核染色質(zhì)細致，核仁大而清楚，1個或幾個。12L3型淋巴母細胞胞體較大，橢圓形，胞漿嗜堿性，胞漿中含有很多空泡為其特點，與Burkitt淋巴瘤細胞相似。（2）組織化學染色單憑細胞形態(tài)學能對大部分急性白血病病例作出診斷，但其分型診斷在大多數(shù)情況下需要結(jié)合組織化學染色檢查。各亞型急性白血病細胞的組織化學染色特征如表39-1所示，表中除小睡染色的靶細胞為成熟的嗜中性粒細胞外，其他染色的靶細胞均為原始或幼稚的白血病細胞，但M6為幼紅細胞的顯色結(jié)果。表39-1急性白血病組織化學染色特征M1M2M3M4M5M6M7L1-L3POX++~2+3+~4+-~2+-~+SB++~2+3+~4+-~2+-~+AS-DCE++~2+3+~4+-~2+-~+AS-DAE+NaF-~+不抑制+不抑制+~3+不抑制+~3+部分抑制2+~3+被抑制~+不抑制PAS-~+彌漫-~+彌漫+~3+彌漫-~2+細顆粒-~2+細顆粒3+顆?；驈浡?~++~3+粗顆?；蛐KNAP低低低低或正常低或正常低低正?；蛏逜CP-~+-~++~2++~2++~2+--~+B-/T+POX：過氧化物酶染色；SB：蘇丹黑染色；AS-DCE：氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色；AS-DAE：醋酸AS-D萘酚酯酶染色；+NaF：氟化鈉抑制試驗；PAS：過碘酸-席夫反應(yīng)，又稱糖原染色；NAP：中性粒細胞內(nèi)堿性磷酸酶染色（積分）；ACP：酸性磷酸酶染色；彌漫：指陽性細胞染成彌漫性紅色；細顆粒：指陽性細胞染成細顆粒狀紅色；粗顆粒或小塊：指陽性細胞染成粗顆?；蛐K狀紅色；B-/T+：B細胞性白血病細胞陰性，T細胞性白血病細胞陽性。5、細胞免疫表型檢查細胞免疫表型檢查已成為現(xiàn)代白血病診斷中的重要手段之一，在急性白血病各亞型之間及其與相關(guān)疾病之間的鑒別診斷中具有重要的應(yīng)用價值，對急性白血病的預后估計和治療方案的選擇也有一定的指導意義。目前常用的檢測方法有流式細胞儀法和免疫組織化學染色法。前者檢測速度快，檢測的細胞多，并且當被測標本中白血病細胞比例高而開窗準確時，所得結(jié)果客觀可靠，此外，還可以對同一細胞同時檢測多種表型。后者在骨髓或血涂片上或未固定的病理切片上結(jié)合形態(tài)學觀察白血病細胞的免疫組化染色情況，因此結(jié)果能直接反映白血病細胞的表型，應(yīng)用于白血病細胞比例不高的標本檢測較為適合，但與前者比較相對速度較慢，被測的細胞較少，并且具有主觀性，對操作者的要求較高。一般認為陽性的標準是，20%或以上的白血病細胞表達被測抗原。根據(jù)白血病細胞免疫表型分析，可以確定急性白血病細胞來源的系列，各系列的相對特異的抗原標記如表39-2所示，分數(shù)越高表明特異性越強，反之也然。表39-2各系列細胞抗原標志的特異性分數(shù)分數(shù)B細胞系T細胞系粒-單細胞系紅細胞系巨核細胞系2cCD22mCD22CD79asIgcμcCD3mCD3TCRα/βTCRγ/δMPOcCD13血型蛋白A，HbFRhDCD41aCD41bCD42CD42cCD61FⅧ1CD19CD20CD2CD5CD8mCD13CD33CD36（弱）CD65CD68CD36（強）ABHCD36（強）ABH0.5CD24CD10TdTCD7CD1aCD4CD11b/cCD14CD15CD64CD1176、細胞和分子遺傳學檢查隨著染色體顯帶分析和熒光原位雜交（FISH）等細胞遺傳學技術(shù)及多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）、Northern、Southern及Western印跡等分子生物學技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，人們對急性白血病生物學有了更深入的認識。目前已發(fā)現(xiàn)，約2/3初治急性白血病病人有染色體異常，其中一些染色體異常的白血病具有獨特的形態(tài)學、免疫表型和臨床特征，AML-M3是一個典型的例子。染色體異常可以導致一些癌基因的突變或放大及一些特征性的融合基因形成，這些基因及其編碼的蛋白質(zhì)的檢測對白血病的診斷、殘留病灶的監(jiān)護、治療、發(fā)病機制的研究和預后估計都具有重要的價值。染色體異常包括數(shù)量和結(jié)構(gòu)的異常。染色體數(shù)量異常常預示白血病細胞克隆的演變，多見于疾病進展或復發(fā)時。在染色體異常的AML病例中，約15%~20%為數(shù)量異常，除性染色體外，其他染色體的增多或減少往往不會獨立存在，常伴有其他染色體的機構(gòu)異常，常見的有+8、-7、+4、-5、+19、-Y等，此外還有報道+9、+21、+22、+13、+11和-X等。在ALL病例中，染色體數(shù)量的異常多表現(xiàn)為高二倍體，約占核型異常病人的30%，伴有50或更多條染色體的兒童和成人ALL患者，預后一般較好，額外的染色體包括X、21、6、18、14、10和4等，低二倍體患者少于10%，單一染色體非整倍體最少見，約占4%，其中以+21較為常見，其次為+6、+8、+18和-20。急性白血病患者常見的染色體結(jié)構(gòu)異常及其受累的基因如表39-3示。表39-3急性白血病常見的染色體結(jié)構(gòu)異常及其受累基因疾病類型染色體結(jié)構(gòu)異常受累基因AMLt（1；11）（p32；q23）t（3；3）（q21；q26）t（3；21）（q26；q22）inv（3）（q21q26）del（5q）t（6；9）（p32；q34）t（6；11）（q22；q23）t（8；21）（q22；q22）t（9；11）（p22；q23）t（11；17）（q23；q22）t（9；22）（q34；q11）t（11；19）（q23；p13）t（15；17）（q22；q11-21）t（16；21）（p11；q22）inv（16）（p13q22）AF-1；HRX？；EVI-1EVI-1；AML-1？；EVI-1IRF-1DEK；CANAF-6；ALL-1ETO；AML-1AF-9；HRXPLZF；RARαABL；BCRHRX；ENLPML；RARαTLS；ERGMYH-11；CBFBB-ALLt（1；19）（q23；q13）t（2；8）（p11；q24）t（4；11）（q21；q23）t（5；14）（q31；q32）t（8；14）（q24；q32）t（8；22）（q24；q11）t（9；22）（q34；q11）t（17；19）（q23；p13）PBX-1；E2AIGK；MYCAF-4；HRXIL-3；IGHMYC；IGHMYC；IGLABL；BCRHLF；E2AT-ALLt（1；7）（p32；q35）t（1；7）（p34；q34）t（1；14）（p32；q11）t（1；14）（q34；q11）t（7；7）（p15；q11）t（7；9）（q35；q32）t（7；9）（q35；q34）t（7；10）（q35；q24）t（7；11）（q35；p13）t（7；14）（p15；q11）t（7；14）（q35；q11）t（7；19）（q35；p13）inv（7）（p14q35）t（8；14）（q24；q11）t（10；14）（q24；q11）t（11；14）（p13；q11）t（11；14）（p15；q11）t（14；14）（q11.2；q32）inv（14）（q11q32）SCL；TCRβLCK；TCRβTAL-1；TCRδLCK；TCRδTCRγ；？TCRβ；TAL-2TCRβ；TAN-1TCRβ；HOX-11TCRβ；RBTN-2TCRδTCRβ；TCRδTCRβ；LYL-1TCRC-TCRβMYC；TCRαHOX-11；TCRαRBTN-2；TCRαRBTN-1；TCRαTCRα；IGHTCRα-IGH7、電鏡檢查電鏡檢查可觀察細胞的超微結(jié)構(gòu)，從而解決一些常規(guī)方法難以解決的診斷問題，提高急性白血病形態(tài)學分類的準確性。多毛細胞白血病腫瘤細胞表面的細毛樣胞漿突出在光鏡下不易看清楚，而用掃描電鏡檢查能看得很清楚。AML-M0、AML-M5、ALL和AML-M7的原始細胞相互間的鑒別在光鏡下有時可能很困難，而電鏡細胞化學染色有助明確診斷。目前有髓過氧化物酶（MPO）和血小板過氧化物酶（PPO）等電鏡細胞化學染色。其優(yōu)點是靈敏度高，特異性強，能揭示白血病細胞發(fā)生早期部分分化的特征。AML的原始粒細胞對MPO呈強陽性反應(yīng)，AML-M5的原始細胞呈弱陽性反應(yīng)，部分細胞陰性，ALL和AML-7的原始細胞呈陰性。AML-M7細胞對PPO呈陽性反應(yīng)，而AML-M1~6和ALL的原始細胞均陰性。（三）診斷1、診斷步驟急性白血病病人起病急，大部分病人在初診時或多或少地有出血、感染發(fā)熱、貧血和骨、關(guān)節(jié)疼痛等中的一種或以上癥狀和體征，如果同時存在肝、脾或/和淋巴結(jié)腫大，就更要疑及本病，此時，外周血象檢查是不可缺少的，若外周血象異常包括三系細胞中的一系或以上的減少、白細胞明顯升高或/和出現(xiàn)原始及幼稚細胞等，則必須進行骨髓細胞學檢查以明確診斷，有時，即使外周血象正常也要進行骨髓細胞學檢查。少數(shù)病人以其他髓外浸潤引起的癥狀如皮膚結(jié)節(jié)、顱內(nèi)高壓或胸腔積液等為主要表現(xiàn)而就診，可行相應(yīng)的有關(guān)檢查如局部結(jié)節(jié)或腫塊的穿刺細胞學檢查或活檢、腦脊液或胸腔液細胞學檢查，若發(fā)現(xiàn)原始或/和幼稚血細胞，進一步骨髓細胞學檢查以了解骨髓內(nèi)情況。此外，極少數(shù)病人因體檢發(fā)現(xiàn)外周血異常進一步骨髓細胞學檢查而診斷為急性白血病?？傊毙园籽〔∪似鸩》绞蕉喾N多樣，上述的各種癥狀、體征及外周血象的改變是急性白血病病人較為常見的初診時表現(xiàn)，但大多數(shù)為非特異性，當難以用其他常見原因或疾病解釋時，為疑診本病的重要線索，而明確診斷依賴于骨髓細胞學檢查。骨髓穿刺失敗、骨髓增生低下尤其重度低下時，必須進行骨髓活檢滾片染色檢查及病理學檢查以明確診斷。一旦急性白血病診斷明確，尚需分型診斷?，F(xiàn)代的急性白血病分型診斷要求在FAB的形態(tài)學分型診斷基礎(chǔ)上，深入了解各種亞型的免疫學表型、細胞遺傳學和分子生物學的改變，因此，有條件的單位已對高度懷疑本病的病人在抽取骨髓液或/外周血進行細胞形態(tài)學檢查的同時，進行白血病細胞的免疫表型分析、核型分析以及一些標志性的融合基因檢查。對于難以分型診斷的病例有時需要送電鏡檢查加以區(qū)別。2、診斷標準從1976年起FAB協(xié)作組提出以骨髓或/和外周血原始細胞≥30%為急性白血病的診斷標準以后，國際上均統(tǒng)一采用此標準。最近，在WHO關(guān)于髓系腫瘤的分類中，將AML的診斷標準規(guī)定為原始細胞≥20%，而將原來MDS的RAEB-T型取消，理由是，研究表明原始細胞在20%~30%之間與≥30%病人的預后相似，因此，沒有必要將兩者區(qū)分開來。現(xiàn)將急性白血病的各種分型及其診斷標準簡述如下。（1）形態(tài)學分型診斷我國學者參照FAB的分型標準略作修改提出ALL和AML的形態(tài)學分型及其診斷標準。ALL的診斷標準為骨髓或/和外周血原始+幼稚淋巴細胞≥30%全部骨髓有核細胞，與FAB一樣，形態(tài)學分型也分為L1、L2、L3共三型，各型的診斷標準是，白血病細胞分別具備如前面“細胞形態(tài)學”中所述的L1、L2、L3型淋巴母細胞的特征。AML的形態(tài)學分型及其診斷標準如表39-4所示，其中的原始細胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始細胞，原始或/和幼稚細胞比例均指占非紅系細胞（NEC）的百分比。NEC計數(shù)是指不包括漿細胞、淋巴細胞、組織嗜堿細胞、巨噬細胞及所有有核紅系細胞的骨髓有核細胞計數(shù)。表39-4AML的形態(tài)學分型及其診斷標準形態(tài)學分型診斷標準急性粒細胞白血病未分化型（M1）原粒細胞≥90%，早幼粒細胞很少，中幼粒以下階段不見或罕見急性粒細胞白血病部分分化型（M2）M2aM2b原粒細胞為30%~90%，單核細胞＜20%，早幼粒細胞及以下階段＞10%原粒細胞、早幼粒細胞和異常中性中幼粒細胞均明顯增多，以后者為主，并且后者＞30%急性早幼粒細胞白血病（M3）M3aM3b異常早幼粒細胞＞30%嗜苯胺藍顆粒粗大，密集甚至融合嗜苯胺藍顆粒密集而細小急性粒-單核細胞白血病（M4）M4aM4bM4cM4Eo原始和早幼粒細胞增生為主，原、幼單核細胞≥20%原、幼單核細胞增生為主，原始和早幼粒細胞≥20%既具粒細胞系又具單核細胞系特征的原始細胞≥30%除上述特征外，異常嗜酸性粒細胞占5%~30%急性單核細胞白血?。∕5）M5aM5b原單核細胞≥80%原始和幼稚單核細胞≥30%，原單核細胞＜80%急性紅白血病（M6）骨髓中紅系有核細胞＞50%全部有核細胞，且有形態(tài)異常，原粒細胞或原+幼單核細胞＞30%；若血片中原粒細胞或原單核細胞＞5%，骨髓中原粒細胞或原+幼單核細胞＞20%急性巨核細胞白血?。∕7）外周血有原巨核細胞；骨髓中原巨核細胞≥30%；骨髓病理有原巨核細胞增多，網(wǎng)狀纖維增加（2）免疫學分型診斷急性白血病的免疫學分型一般分為二個階段，首先，根據(jù)白血病細胞表達的系列相關(guān)抗原確定其系列來源，例如，以前對于形態(tài)學上呈原始細胞特征，且與ALL-L2型細胞相似，細胞化學POX及SB染色＜3%細胞陽性的病例往往均診斷為ALL，實際上，在應(yīng)用免疫表型分析以后，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)其中部分病例的白血病細胞的表型為髓系抗原CD33或/和CD13陽性，而淋系抗原陰性，如進行電鏡細胞化學染色則MPO陽性，目前將這些病例診斷為急性髓細胞白血病微分化型，即AML-M0；然后，根據(jù)白血病細胞表達的各系列分化期相關(guān)的抗原進一步分型。許多學者提出了白血病細胞系列相關(guān)抗原的特異性積分方法，本文應(yīng)用Garand等提出的如表39-5示的積分方法，根據(jù)這一方法可將急性白血病分為四大免疫學類型如表39-5所示，以供參考。根據(jù)白血病細胞表達的各系列分化期相關(guān)的抗原進一步分型僅見于ALL的免疫學分型診斷，也有多種分型診斷方法，目前國內(nèi)大多數(shù)學者參照兩大類七分法，先將ALL分為非T-ALL和T-ALL兩大類，前者在分為六個亞型（表39-6），后者尚可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期（表39-7）。表39-5急性白血病的免疫學系列分型診斷標準免疫學分型FAB分型系列積分B系T系粒單系巨核系紅系1．單表型B-ALLALL-L1~L3＞20000T-ALLALL-L1、L20＞2000AMLAML-M0~M500＞200AMLAML-M600≤2≤2＞2AMLAML-M700≤2＞2≤22．單表型為主My+B-ALLALL-L1~L3＞20≤200My+T-ALLALL-L1、L20＞2≤200CD15+B-ALLALL-L1~L3＞20≤200CD15+T-ALLALL-L1~L30＞2≤200CD2+/5+/7+B-ALLALL-L1~L3＞2≤2000CD20+/24+T-ALLALL-L1~L3≤2＞2000Ly+AMLAML-M0~M5≤2≤2＞2≤2≤2Ly+AMLAML-M6≤2≤2≤2≤2＞2Ly+AMLAML-M7≤2≤2≤2＞2≤23．混合型HALALL-L1~L3＞20＞200HALAML-M0~M7＞20M0~M5＞2M7＞2M6＞2HALALL-L1~L30＞2＞200HALAML-M0~M70＞2M0~M5＞2M7＞2M6＞24．未分化型AULALL-L1、L2≤2≤2≤2≤2≤2表39-6非T-ALL的免疫學分型亞型HLA-DRCD19CD10CD20cμsIgⅠ+Ⅱ++Ⅲ+++Ⅳ++++--Ⅴ+++++-Ⅵ++-+-+表39-7T-ALL分期分期CD7CD5CD2CD3CD4CD8CD1aⅠ+++Ⅱ+++++++Ⅲ+++++/-+/--（3）急性白血病的WHO分型隨著對急性白血病的深入認識，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)急性白血病FAB形態(tài)學分類的各亞型中除了個別類型的生物學特征具有均一性如AML-M3外，而大多數(shù)類型具有高度的異質(zhì)性，尤其在對治療的反應(yīng)性和預后等方面，即患同一亞型的急性白血病的不同個體對相同治療方案的療效反應(yīng)不完全一致，預后也不一樣。相反，具有相同的特殊細胞和分子遺傳學異常的病人，其白血病細胞的形態(tài)、免疫表型和治療反應(yīng)性及預后較為一致，即使白血病細胞的形態(tài)和免疫表型等方面不一致，其預后也相似。鑒于上述認識，WHO的最新分類將一些具有特殊細胞和分子遺傳學改變的急性白血病重新歸類，同時結(jié)合形態(tài)學和細胞免疫學將AML和ALL分別如表39-8和表39-9分類。表39-8顯示，在AML的分類中WHO分類還特別將伴有多系病態(tài)造血或與治療相關(guān)的急性白血病分別歸類，而將其他無特殊細胞和分子遺傳學異常的AML均歸于“未特指型AML”，并將這一類型基本上按FAB形態(tài)分型進一步分為多種亞型。表39-9顯示，WHO將ALL分為B細胞性ALL（B-ALL）、T細胞性ALL（T-ALL）和Burkitt細胞性白血病三大類，同時將B-ALL進一步分為四種細胞遺傳學亞型?？傊?，WHO分型強調(diào)，細胞和分子生物學的異常從根本上決定了急性白血病病人對治療的反應(yīng)性和預后，這樣分型一方面有利于預后估計，更重要的是，能指導選擇有效的治療方案尤其分子靶的治療，從而提高急性白血病的治愈率。表39-8AML的WHO分型類型名稱Ⅰ伴染色體易位的急性髓性白血病AML伴t（8；21）（q22；q22），AML1（CBFα）/ETOAML伴t（15；17）（q22；q11-12）及其變異型，PML/RARαAML伴inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q11），CBFβ/MYH11XAML伴11q23異常，MLLⅡ伴多系病態(tài)造血的急性髓性白血病原先有骨髓增生異常綜合征原先無骨髓增生異常綜合征Ⅲ治療相關(guān)的急性白血病烷化劑相關(guān)鬼臼類藥物相關(guān)其他藥物相關(guān)Ⅳ未特指型急性髓性白血病AML微小分化型AML未成熟型AML成熟型急性粒單細胞性白血病急性單核細胞白血病急性紅白血病急性巨核細胞性白血病急性嗜堿性細胞白血病急性全髓細胞白血病伴骨髓纖維化急性雙表型白血病表39-9ALL的WHO分型B細胞性急性淋巴細胞白血病伴t（9；22）（q34；q11），BCR/ABL伴t（v；11q23），MLL重排伴t（1；19）（q23；p13），PBX/E2A伴t（12；21）（p12；q22），ETV/CBFαT細胞性急性淋巴細胞白血病Burkitt細胞白血?。ㄋ模╄b別診斷1、粒細胞缺乏癥本病起病急，常表現(xiàn)為畏寒、高熱、全身骨骼酸痛、咽峽潰瘍、上呼吸道感染或肺炎甚至敗血病癥狀，外周血粒細胞嚴重減少，淋巴細胞比例相對增高，與一些急性白血病病人起病時的表現(xiàn)非常相似，但前者往往有服用解熱鎮(zhèn)痛藥等明顯的誘因，多無明顯的貧血和出血的癥狀，外周血淋巴細胞絕對計數(shù)并不升高且形態(tài)正常，血紅蛋白和血小板多在正常范圍，而以感染發(fā)熱伴粒細胞明顯減少的急性白血病病人一般無導致粒細胞減少的明顯誘因，?；蚨嗷蛏俚匕橛谐鲅?和貧血的癥狀，因此兩者一般不難鑒別，如果有胸骨壓痛則更傾向于急性白血病的診斷，但明確的鑒別必須行骨髓細胞學檢查，粒細胞缺乏癥表現(xiàn)為粒系再生障礙或明顯的成熟障礙，但形態(tài)正常，并且紅、巨兩系造血正常，而急性白血病常表現(xiàn)為骨髓增生顯著或極度活躍，以大量的白血病細胞增生為主，正常三系造血均明顯受抑制。值得注意的是，粒細胞缺乏癥病人恢復早期的骨髓象中早幼粒細胞或幼單核細胞和單核細胞可以明顯升高，初一看與AML-M3或M4病人的骨髓象相似，但AML-M3病人的早幼粒細胞多有異常的嗜苯胺藍顆?；虼嬖趭W氏小體，借此可對兩者作出鑒別，如果在形態(tài)學上難以鑒別，不能貿(mào)然診斷急性白血病而給予抗白血病治療，可觀察3~5天，粒細胞缺乏者可見外周血粒細胞逐漸恢復，骨髓象也逐漸恢復正常，同時病情日趨好轉(zhuǎn)，而白血病患者的血象、骨髓象及病情則不會好轉(zhuǎn)。此外，骨髓細胞或/和分子遺傳學的檢查也有助兩者的鑒別。2、原發(fā)性血小板減少性紫癜少數(shù)急性白血病病人起病初期僅以皮膚粘膜出血和外周血血小板減少為突出表現(xiàn)，初診時可被誤診為原發(fā)性血小板減少性紫癜，值得注意。如果仔細地體檢，對于前者可能還會發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)、肝脾腫大或胸骨壓痛等體征，然后進行骨髓細胞學檢查即可作出明確的鑒別診斷。3、急性再生障礙性貧血起病急、感染發(fā)熱、貧血、出血和外周血三系細胞進行性減少是急性再生障礙性貧血病人與一些急性白血病病人共同臨床特點，初診時兩者容易混淆，如果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)或肝脾腫大、胸骨壓痛或外周血涂片有原始或幼稚細胞，則基本上排除了再障的診斷，大多數(shù)情況下借助骨髓細胞學檢查即可對兩者作出鑒別。但低增生性急性白血病與再障病人的骨穿標本均容易稀釋，前者的骨髓涂片中也不易發(fā)現(xiàn)有白血病細胞，因此很容易誤診。此時，必須進行骨髓活檢取材病理學檢查或同時滾片染色檢查以提高白血病細胞的檢出率而對兩者進行鑒別。有時，骨髓細胞遺傳學檢查能對兩者作出明確的鑒別，因為急性白血病可有染色體的異常而再障一般沒有染色體異常。4、巨幼細胞性貧血嚴重的巨幼細胞性貧血和AML-M6病人均可表現(xiàn)為外周血三系減少，骨髓紅系細胞明顯增生，粒/紅比例倒置，伴血細胞巨幼樣變，有時兩者容易混淆。但巨幼細胞性貧血病人的紅細胞呈典型巨幼紅細胞的形態(tài)，大小較一致，且無或少有其他的病態(tài)造血，有核紅細胞PAS反應(yīng)陰性，原始或早期的幼稚細胞少見，對葉酸和維生素B12治療有效，而AML-M6病人則相反。5、類白血病反應(yīng)類白血病反應(yīng)是指可以由多種原因引起外周血象暫時性發(fā)生白血病樣血液學改變的一類疾病，表現(xiàn)為外周血白細胞總數(shù)顯著增高（＞30~50×109/L）或出現(xiàn)幼稚、原始細胞伴白細胞總數(shù)增高、正?；驕p少。根據(jù)升高的白細胞或出現(xiàn)的幼稚、原始細胞的系列來源不同，可以將類白血病反應(yīng)分為多種臨床類型，其中需與急性白血病相鑒別的有以下幾種類型：①中性粒細胞型類白血病反應(yīng)：此型為最常見的一種類白血病反應(yīng)，一般白細胞顯著升高（＞50×109/L），并伴有一定程度的核左移，常需與慢性髓細胞白血病鑒別（見后述）。需與急性粒細胞白血病相鑒別的情況多見于播散性結(jié)核或其他嚴重感染等引起骨髓粒細胞儲備缺乏，致外周血白細胞減少，并伴有不同程度的核左移，尤其在骨髓造血恢復時。②淋巴細胞型類白血病反應(yīng)：此型需與慢性淋巴細胞白血病和急性淋巴細胞白血病相鑒別，需與后者相鑒別的情況最多見于傳染性單核細胞增多癥，骨髓和外周血中均可見到較高比例的淋巴母細胞和幼稚淋巴細胞。此外，肝炎、巨細胞病毒感染、流行性腮腺炎、先天性梅毒、結(jié)核以及某些藥物過敏等也可出現(xiàn)ALL樣類白血病反應(yīng)。③單核細胞型類白血病反應(yīng)：此型最常見于嚴重結(jié)核感染，其次為某些細菌的急性感染、急性溶血性貧血和多發(fā)性骨髓瘤等，需與AML-M4、M5相鑒別。④紅白血病型類白血病反應(yīng)：此型最常見于嚴重的溶血性貧血，外周血出現(xiàn)幼稚的粒細胞和幼稚的紅細胞，也見于骨髓轉(zhuǎn)移癌和髓外造血等，需與AML-M6相鑒別。類白血病反應(yīng)與急性白血病的之間的鑒別要點可歸納如下：①前者多有原發(fā)病及其一些特殊的臨床表現(xiàn)，后者則無。②前者一般無貧血、出血和肝、脾淋巴結(jié)腫大，如果有，則明顯可用原發(fā)病來解釋，而后者常見。③前者的外周血常無血紅蛋白和血小板減少，如果有也為輕度減少，除非為原發(fā)病所致如溶血性貧血，后者則常見，并呈進行性加劇。④雖然兩者的外周血中均可出現(xiàn)原始、幼稚細胞，但前者的原始和幼稚細胞的比例多較低，更重要的是無形態(tài)異常，而后者則相反。⑤前者的骨髓象雖然可見原始和幼稚細胞的比例增高，但一般＜20%，且無形態(tài)異常，而后者骨髓中可見大量形態(tài)異常的原始和幼稚細胞，且可伴有明顯的病態(tài)造血如AML-M6。⑥前者一般無染色體異常，而后者則常見染色體異常。⑦前者的血液學異常是暫時的，在祛除病因或治療原發(fā)病后即可恢復正常且不會復發(fā)，而后者只有在抗白血病治療后才有可能恢復正常，并且容易復發(fā)。6、骨髓轉(zhuǎn)移癌本病臨床上以進行性貧血，消瘦及逐漸加重的骨痛為特征，診斷時外周血血紅蛋白常中至重度減低，多見網(wǎng)織紅細胞升高和出現(xiàn)晚幼紅細胞，部分病人可見破碎紅細胞，白細胞多正?；蛎黠@升高伴中、晚幼粒細胞或原始細胞，血小板減少多見，因此需與急性白血病鑒別。但本病患者的骨髓檢查可發(fā)現(xiàn)瘤細胞呈成堆、片狀和散在分布，以前者分布為多見，在涂片的起始部、邊緣及尾部較易發(fā)現(xiàn)，不象白血病細胞多呈均勻分布。在病理上，骨髓轉(zhuǎn)移癌以腺癌最多見，其次為未分化癌，鱗癌較少見，在多數(shù)情況下在形態(tài)學上與白血病細胞有明顯的區(qū)別。值得注意的是，多見于兒童的神經(jīng)母細胞瘤以及成人的小細胞肺癌和Ewing肉瘤發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移時，骨髓中發(fā)現(xiàn)的瘤細胞在形態(tài)學上容易與急性淋巴細胞白血病細胞混淆，有時需免疫表型分析才能加以區(qū)分。此外，影像學檢查一半以上骨髓轉(zhuǎn)移癌病人可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞，常累及腰椎，其次為胸椎、肋骨、髂骨和股骨等，而急性白血病發(fā)生骨質(zhì)破壞少見，有時借此也有助兩者的鑒別。7、骨髓增生異常綜合征（MDS）本病臨床上也常表現(xiàn)為貧血、感染和出血的癥狀和體征，外周血象檢查可發(fā)現(xiàn)一系或以上的血細胞減少伴病態(tài)造血，并可發(fā)現(xiàn)一定比例的原始和幼稚細胞，骨髓象多表現(xiàn)為增生顯著活躍，明顯的病態(tài)造血，原始或幼稚細胞比例可升高，因此需與急性白血病尤其伴病態(tài)造血的急性白血病相鑒別。兩者的鑒別要點如下：①MDS起病和進展常比較緩慢，可為不知不覺，因此常在就診前往往已有較長的一段病史，而急性白血病起病急進展迅速；②骨髓或和外周血原始和幼稚細胞的比例是鑒別兩者的根本依據(jù)，F(xiàn)AB的診斷標準規(guī)定：MDS病人的骨髓或外周血原始和幼稚細胞的比例＜30%，急性白血病的≥30%，而新近的WHO診斷標準定為前者＜20%，后者≥20%，大多數(shù)情況下憑此很容易對兩者加以區(qū)分，但是當骨髓增生低下或極度低下時，骨髓涂片中造血細胞稀少，原始和幼稚細胞往往不容易發(fā)現(xiàn)和精確計數(shù)，此時需詳細觀察全片而計算原、幼細胞比例，才能下結(jié)論，最好借助骨髓活檢取得較多造血組織進行檢查以鑒別兩者；③MDS病人肝脾淋巴結(jié)腫大和其他髓外浸潤的癥狀遠較急性白血病病人的少見，也有助鑒別。8、原發(fā)性骨髓纖維化本病病人常有貧血、出血和感染等臨床表現(xiàn)，外周血紅細胞和血小板常減少，而白細胞總數(shù)則可高、低或正常并可伴原始或/和幼稚細胞，因此需與急性白血病鑒別。在多數(shù)情況下，前者起病和進展緩慢，脾臟腫大多顯著常為巨脾，早期骨髓增生明顯或顯著活躍伴原始、幼稚細胞比例輕度升高，巨核細胞數(shù)明顯增多，并且，骨髓病理顯示或多或少程度的纖維化，而后者起病急，進展迅速，常為輕~中度脾腫大，骨髓原、幼細胞比例顯著升高，巨核細胞常減少，骨髓纖維化少見，因此不難鑒別兩者。初診時即為晚期的骨髓纖維化病人常與急性白血病病人一樣表現(xiàn)為各種骨髓造血功能衰竭的癥狀和體征，骨髓穿刺常為干抽或稀釋，與伴有骨髓纖維化的急性白血病或低增生性急性白血病較難鑒別，此時常需骨髓活檢組織滾片染色檢查及病理檢查，根據(jù)原始細胞比例是否達到急性白血病診斷標準加以鑒別，如果已達到急性白血病的診斷標準并且伴有纖維化，則究竟是骨髓纖維化轉(zhuǎn)化為急性白血病還是初發(fā)的急性白血病伴骨髓纖維化，只能根據(jù)這次就診以前是否有較長時間的貧血、反復出血或感染以及脾腫大等癥狀或體征加以區(qū)分。9、惡性組織細胞?。∕H）部分急性白血病臨床上以高熱、出血、肝脾腫大和全血細胞減少起病，與MH的表現(xiàn)相似，但其中多數(shù)病人在外周血和骨髓中可發(fā)現(xiàn)形態(tài)典型的白血病細胞，與MH不難鑒別。僅少數(shù)急性單核細胞白血病或急性淋巴細胞白血病病人的白血病細胞在形態(tài)學上與惡性組織細胞不易鑒別，此時可根據(jù)MH骨髓象中的腫瘤細胞形態(tài)、大小和成熟程度呈現(xiàn)多種不同特征，而白血病細胞相當一致，單調(diào)，并且骨髓中多無噬血細胞等加以鑒別。此外，尚可以通過免疫表型分析對急性淋巴細胞白血病和MH作出鑒別，后者T和B細胞相關(guān)抗原陰性，表達單核細胞/巨噬細胞抗原包括CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD68、MAC-387、α1-抗胰蛋白酶和α1-抗胰凝乳蛋白酶等。10、淋巴瘤大多數(shù)情況下，淋巴瘤以局部或全身淋巴結(jié)腫大伴或不伴發(fā)熱、貧血起病，出血少見，外周血和骨髓沒有或僅有少量原始、幼稚細胞，由淋巴結(jié)活檢病理檢查而確診，而急性白血病多數(shù)因同時存在貧血、感染或出血起病，外周血或骨髓存在大量原始、幼稚細胞為其突出的表現(xiàn)，因此兩者不難鑒別。少數(shù)情況下，淋巴瘤病人起病時骨髓或外周血就有較多的淋巴母細胞，即所謂的淋巴肉瘤細胞白血病，常伴有一定程度骨髓造血功能不全的表現(xiàn)，與急性淋巴細胞白血病相似，國外學者認為當骨髓或外周血淋巴母細胞比例＞20%時，已沒有必要區(qū)分兩者。另一方面，少數(shù)淋巴瘤病人淋巴結(jié)腫大不明顯，而以外周血或骨髓淋巴細胞增多伴或不伴脾腫大為主要表現(xiàn)如脾邊緣區(qū)淋巴瘤，有時需與急性淋巴細胞白血病相鑒別，前者起病較緩慢，增高的淋巴細胞在形態(tài)上偏成熟，憑此可與急性淋巴細胞白血病鑒別，但當這些淋巴細胞發(fā)生母細胞變時即淋巴瘤發(fā)生Richter綜合征轉(zhuǎn)化時，在形態(tài)學上難以鑒別，此時，可根據(jù)病程的長短并結(jié)合細胞免疫表型對兩者加以區(qū)別。11、慢性髓細胞白血?。–ML）大多數(shù)CML病人起病和進展緩慢，外周血白細胞增多并以中、晚幼粒細胞增多為主，脾腫大甚至巨脾為其突出的表現(xiàn)，與急性白血病不難鑒別。少數(shù)CML病人就診時已處于急變期，與原發(fā)的急性白血病的鑒別需要詳細地詢問病史，例如是否存在較長時間的貧血、脾腫大等表現(xiàn)。此外，如發(fā)現(xiàn)外周血嗜堿性粒細胞明顯升高，Ph染色體或BCR/ABL融合基因陽性，則多數(shù)情況下支持診斷CML急變期，但值得注意，約1/3ALL病人和少數(shù)AML病人Ph染色體也可陽性，可通過比較BCR/ABL轉(zhuǎn)錄本的大小加以區(qū)別。三、治療多年以來大多數(shù)急性白血病的治療一直以細胞毒化學藥物的聯(lián)合治療為主，而我國首先應(yīng)用于AML-M3，即急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）治療的全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）已被國際公認為成功治療APL的主要藥物，并且該兩藥的成功應(yīng)用為急性白血病和其他腫瘤的治療分別開拓了誘導分化治療和誘導凋亡治療兩種新的極有意義的治療模式。此外，現(xiàn)代的急性白血病治療方法尚有自身或同種異基因造血干細胞移植、免疫治療、多藥耐受（MDR）逆轉(zhuǎn)的治療以及基因靶治療等。急性白血病的治療一般分為誘導緩解治療和緩解后治療兩個階段，誘導緩解治療的目的是達到臨床和血液學的完全緩解（CR），而緩解后的治療則是盡可能減少機體亞臨床的白血病細胞負荷即微小殘留病灶（MRD），理論上最好能使白血病細胞完全消失，達到真正的治愈。由于急性白血病高度的異質(zhì)性，對于特定的個體要選擇相應(yīng)適宜的治療方案，各種方法治療時機的選擇也非常重要。此外，對癥支持治療是急性白血病治療不可缺少的組成部分。（一）誘導緩解治療1、非APL的AML誘導緩解治療蒽環(huán)類藥物與阿糖胞苷（Ara-C）聯(lián)合是目前APL以外AML標準的誘導緩解治療方案。蒽環(huán)類藥物有柔紅霉素（DNR）、阿霉素（ADR）、表阿霉素（EPI）、阿克拉霉素（Acla）、吡柔比星（THP）、合成的蒽二酮即米托蒽醌（MTN）和合成的4-去甲氧柔紅霉素即依迪霉素（idarubicin，IDA）等。其中DNR45mg/m2/d，靜脈推注（IV），連用3天，加Ara-C100mg/m2/d，靜脈滴注（ivgtt），連用7天，即“3+7”方案（DA），是經(jīng)典的誘導緩解治療方案，可使50%以上的病人達CR。美國AML協(xié)作組的薈萃分析表明，IDA的5年總生存率（OS）比DNR的好（13%/9%，P=0.03），在達CR的病人中，用IDA的病人復發(fā)較少（P=0.008），但死亡的病例稍多些，結(jié)果無瘤生存率（DFS）無明顯優(yōu)勢（P=0.07）。目前，國內(nèi)較為常用的蒽環(huán)類藥是MTN，常用的劑量為6mg/m2/d，靜脈滴注，連用3天，其療效至少與標準劑量的DNR相同，并且對心臟的毒副作用明顯減少。此外，我國國內(nèi)曾長期使用價格較便宜的藥物高三尖杉酯堿（Harrington，H）與Ara-C的聯(lián)合如HA或DAH等方案，療效可與經(jīng)典“3+7”方案相媲美，但較高劑量H的心臟毒性較大，雖然減少H的每次劑量而增加其應(yīng)用天數(shù)，可以減輕對心臟的毒性，但療效也相對減弱。2、APL的誘導緩解治療（1）蒽環(huán)類藥物單用或標準的DA方案1973年~1988年期間，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的細胞毒化療方案治療APL時，在適當控制凝血異常的前提下，CR率可達50%~80%，高于其他任何類型AML的CR率，無進展生存率（eventfreesurvival，EFS）也較其他類型AML的長。但是，即使在CR后給予鞏固和維持治療，APL病人的中位CR持續(xù)時間也不會超過1~2年，僅20%~45%病人可獲長期存活，其余病人均死于出血、復發(fā)或疾病難治。在支持治療條件較差的醫(yī)療機構(gòu)，APL的療效仍較其他類型AML的差。（2）單用ATRA自從1987年上海瑞金醫(yī)院首次應(yīng)用ATRA治療APL病人獲得成功以來，在國內(nèi)外，單用ATRA45mg/m2/d曾經(jīng)成為初治APL病人常規(guī)的誘導緩解治療方案，大多數(shù)文獻報道，CR率均在80%以上，早期因出血導致的死亡率明顯減少，無細胞毒藥物引起的骨髓抑制等毒副作用，常見的副作用有口唇及皮膚干燥、頭痛、骨關(guān)節(jié)痛、肝功能受損和血脂升高。嚴重的副作用包括維甲酸綜合征（RAS）和靜脈血栓形成，RAS又稱白細胞增多綜合征，因其常發(fā)生在白細胞明顯或極度增高階段。發(fā)生率在西方高達25%~45%，國內(nèi)和日本的發(fā)生率較低，多數(shù)在7%~10%。RAS的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、水腫、胸腔或心包積液、低血壓，少數(shù)腎功能衰竭。故RAS是ATRA治療APL過程中極為嚴重的并發(fā)癥，若不及時發(fā)現(xiàn)和有效地處理，?？梢蚝粑狡?、缺氧、呼吸功能衰竭而死亡。血栓形成的發(fā)生率很低，但如果發(fā)生在重要臟器，也可以是致死性的。近年來，我國的臨床研究表明，小劑量ATRA（25mg/m2/d）治療APL可以達到與常規(guī)劑量相似的療效，而常見的毒副作用明顯減少。（3）ATRA+蒽環(huán)類藥物該方案是目前APL誘導緩解治療的標準方案。我國學者對于外周血白細胞沒有明顯升高的病人，常先用ATRA進行誘導分化治療，在此過程中，約2/3病人發(fā)生高白細胞血癥，對于這些病人加用常規(guī)劑量的蒽環(huán)類藥物，其他1/3病人則不加任何細胞毒藥物。對于伴高白細胞血癥的初治APL病人，則同時應(yīng)用ATRA和蒽環(huán)類藥物進行治療。這種治療模式已使大多數(shù)APL病人達CR，并且，似乎可以減少RAS的發(fā)生率。國外一組研究則表明，同時應(yīng)用ATRA和蒽環(huán)類藥物治療APL的CR率比先用ATRA隨后用蒽環(huán)類藥物的CR率高，并且，前者早期死亡率和復發(fā)率均較后者低，并且3年OS明顯較后者高，因此認為同時應(yīng)用ATRA和蒽環(huán)類藥物是誘導緩解治療APL的最佳方案。最近，國外有兩個前瞻性隨機研究比較了誘導緩解治療中ATRA加或不加細胞毒藥物與單用細胞毒藥物的療效，結(jié)果表明兩組CR率無差別，但是DFS和OS在含ATRA組明顯提高，70%病例能獲得4年無病生存，且復發(fā)率較低，提示在現(xiàn)代支持治療條件下，與單用細胞毒藥物的方案比較，ATRA的介入并不能提高CR率，重要的是能明顯減少復發(fā)率從而提高長期的生存率。（4）ATRA+ATO+蒽環(huán)類藥物國內(nèi)已用該方案用于初治APL病人，初步的臨床試驗表明，CR率達90%以上，并且與上述的誘導治療方案比較時毒副作用沒有增加，而長期療效有待更多病例的研究。3、ALL的誘導緩解治療（1）長春新堿（VCR）+潑尼松（Pred）聯(lián)合方案即VP方案，是ALL經(jīng)典的誘導緩解治療方案，用法是VCR1.5mg/m2/次（最大量2mg/次），共4次，分別于第1、8、15和22天靜脈推注，Pred60mg/m2/d，分3次口服，于第1~28天，第29天起在1周內(nèi)減停。VP方案可使兒童ALL的CR率達80%~90%，而成人僅36%~67%，緩解期約3~12個月。為進一步提高完全緩解率和延長緩解期，現(xiàn)代的ALL誘導緩解治療很少僅用VP方案，而在VP的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用蒽環(huán)類藥物或/和左旋門冬酰胺酶（L-Asp）等。（2）VP+蒽環(huán)類藥物即VDP方案，蒽環(huán)類藥物可選用DNR、ADM、MTN、IDA、Acla或THP等任何一種，于d1~3靜脈注射，當?shù)?4天復查骨髓象顯示骨髓增生為活躍或明顯活躍、原始細胞比例＞15%，以及病人一般情況允許時，可在d15~17加用1~3天蒽環(huán)類藥物?，F(xiàn)已證明在VP方案中加用任何一種蒽環(huán)類藥物，可使成人ALL的CR率提高到70%~80%，因此，VDP方案已成為治療成人ALL的首選方案之一。蒽環(huán)類藥物中的IDA更適用于年輕的成人ALL病人和高危兒童ALL病人。用長春地辛（VDS）3mg/m2/次替代常規(guī)劑量VCR，可減少周圍神經(jīng)的毒副作用，而療效不變。（3）VP+L-Asp即VLP方案，在VP的基礎(chǔ)上加用L-Asp6000~10000U/m2/次，于第9天開始，肌注或靜脈注射，隔日1次，共6~10次，與VP方案比較，可使兒童ALL的CR率達90%以上，因此VLP方案是目前兒童ALL誘導緩解治療的一線方案之一。L-Asp作為首選藥物用于成人ALL誘導緩解治療，與蒽環(huán)類藥物比較，其作用明顯有限，有資料表明，用VLP治療成人ALL的CR率僅為47%，而在VDP基礎(chǔ)上加用DNR的另一組成人ALL病人的CR率達83%。因此，VLP不是成人ALL誘導緩解治療的首選方案。（4）VDP+L-Asp即VDLP方案，是目前治療兒童的標準方案，尤其在兒童，CR率高達95%，在成人，與VDP比較，VDLP總的療效沒有明顯優(yōu)勢，并且，L-Asp可導致過敏反應(yīng)、急性胰腺炎和凝血異常等副作用，因此，一般先用VDP方案，只有當VDP初步療效反應(yīng)欠佳時，再加用L-Asp。（5）其他方案在VP、VDP或VLP的基礎(chǔ)上，加用環(huán)磷酰胺（CTX）、Ara-C、VP16、VM26或大劑量MTX等不同組合的方案也被廣泛應(yīng)用于ALL患者誘導緩解的治療，CR率均與VDP或VDLP無顯著差異。（二）完全緩解后的治療1、非APL的AML完全緩解后的治療（1）強化鞏固治療目前主張CR后治療應(yīng)該是強烈的鞏固治療，應(yīng)用方案的強度至少與誘導緩解治療方案的相同，國內(nèi)一般用DA、Vp16或VM26+Ara-c（EA）和大劑量（HiD）Ara-C三個方案交替治療，每個月一次，至少6次。DA的用法與誘導緩解治療的相同；EA的用法是，VP16或VM26100mg/m2/d，d1~7靜脈滴注，Ara-C100mg/m2/d，d1~7，分兩次皮下注射或連續(xù)靜脈滴注；HiD-Ara-C的用法是，2g/m2/次，靜脈滴注，q12h，d1~3，共6次。應(yīng)用這樣的方法，中位CR期達18~24個月，對于核型好的病人能達到長期存活。（2）自身造血干細胞移植（Auto-HSCT）對于65歲以下的CR病人，在上述強化鞏固治療3個療程后，可接受Auto-HSCT治療，這樣與單純強化鞏固治療比較，稍可改善預后。（3）異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）對于55歲以下的CR病人，核型好的病例除外，在強化鞏固治療1~3個療程后均可考慮接受Allo-HSCT治療，尤其對于核型差的病人，因為Allo-HSCT是目前可能治愈這類AML病人唯一的方法。但是，Allo-HSCT具有較嚴重的并發(fā)癥如移植物抗宿主病（GVHD）等，早期的死亡率較高，并且費用昂貴，對于特定的個體，一定要慎重權(quán)衡各種利弊因素后再作決定。（4）維持治療強化鞏固治療后進行維持治療與觀察相比較究竟能否延長CR期或總的生存期目前尚不明確，國內(nèi)目前仍主張在強化鞏固治療6個療程后，應(yīng)用DA、EA、HA或6-TG或MTX等方案交替治療，每2~3個月1個療程，直至CR后2~3年。（5）免疫治療幾乎所有誘導緩解治療后CR的病人都存在MRD而可能導致復發(fā)。因此，最大程度上減少或清除MRD是預防復發(fā)從而提高無病生存率或治愈率的根本手段。上述CR后的細胞毒藥物治療仍是目前減少MRD的主要方法。大量的臨床資料顯示，近年來隨著支持治療（包括自身干細胞的支持）的改善，鞏固治療的細胞毒藥物強度的增加，確實能在一定程度上提高DFS，推遲疾病的復發(fā)，但不能阻止復發(fā)，僅小部分病人可獲長期生存，提示這種單一的非特異性細胞毒治療方法已難以進一步地改善AML的預后。Allo-HSCT雖是目前唯一可能治愈AML的方法，但是僅能使部分AML病人受益。重要的是，研究表明Allo-HSCT能夠產(chǎn)生具有治療作用的移植物抗白血病（GVL）效應(yīng)，其機制是由細胞免疫介導的，可能涉及白血病特異的T細胞，NK細胞或T細胞識別HLA和非HLA抗原差異性，后者包括供體和受體間的次要組織相容性抗原的差異。因此，許多研究已在努力尋找具有更大GVL效應(yīng)而沒有GVHD作用的方法用于AML的治療。2、APL完全緩解后的治療APL是AML中的一個特殊的類型，自從ATRA治療本病以后，其預后有很大的改善，遠較其他AML類型的好，但是APLCR后最佳的治療方案目前尚不清楚?？梢钥隙ǖ氖牵珻R后繼續(xù)單用ATRA維持，容易發(fā)生耐藥，多數(shù)患者在短期內(nèi)復發(fā)，一般不超過6~12個月，強化鞏固治療是必須的。一般認為，與其他類型AML不一樣，APL在CR后僅需3個療程強化鞏固治療即可，方案可選用標準劑量的DA或HiD-Ara-C，以后用包括ATRA在內(nèi)的多種藥物交替維持治療。這種治療模式已使50%~60%APL病人達5年生存，因此，對于首次緩解的病人，不主張用更強烈的細胞毒藥物組成的方案包括Auto-HSCT進行較長時間的鞏固治療。盡管Allo-HSCT可能治愈APL，但由于其早期死亡率高，也不適于首次CR的APL病人治療。由于APL對細胞毒藥物、ATRA、ATO均有很好的治療反應(yīng)，并且它們的作用機制不同，因此，在CR后短期鞏固治療后，用細胞毒藥物、ATRA、ATO單藥交替維持治療，在理論上既能避免耐藥，又能有效地減少或清除MRD，并且毒副作用微小，可能會成為APL較佳的維持治療方案，其確切的療效國內(nèi)正在臨床研究之中。3、ALL的完全緩解后治療（1）強化鞏固治療對于不考慮HSCT治療者，首次CR后，可交替使用原用于誘導緩解治療的方案（如VDP、VDLP、VDCP等）、EA、HiD-MTX、HiD-Ara-C等方案，每月1次，6個療程后每2月1次，再用6個療程后每3月1次，3年后停藥觀察或進行維持治療。每次強化鞏固治療時應(yīng)進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預防。HiD-MTX的用法是：2g/m2，其中1/10量稀釋后靜脈推注，其余量靜滴24h，在滴完后12h應(yīng)用甲酰四氫葉酸鈣解救，每6h1次，共12次，總劑量約為MTX總量的1/15。在用MTX前后需水化、堿化尿液，并強迫利尿以減少MTX的毒副作用。此方案在老年病人和腎功能不全者要慎用，MTX的劑量宜適當減少。EA和HiD-Ara-C的用法同AML的治療。（2）維持治療由于少數(shù)病人即使CR后維持5年或以上，仍然復發(fā)，目前認為維持治療對于ALL病人是有必要的，尤其對兒童患者。常用的方案有6-MP75mg/m2，每天睡前頓服，用21天；MTX20mg/m2/周，口服或肌注，用3周；VP（VCR：1.5mg/m2，IV，于d1，Pred：45~60mg/m2/d，于d1~7）等，用這些方案進行序貫治療，持續(xù)3~5年。（3）Auto-HSCT除低危兒童患者外，其他ALL病人在無Allo-HSCT條件時均可考慮進行Auto-HSCT治療，一般在強化鞏固治療6個療程后進行，這樣與單用常規(guī)劑量鞏固和維持治療比較可延長EFS，但仍然不能治愈，大多數(shù)病人最終仍死于復發(fā)。（4）Allo-HSCT成人ALL患者和任何存在Ph染色體或其他差核型的病人如果有HLA匹配同胞供者或完全匹配的無關(guān)供者，首先考慮Allo-HSCT治療，一般在首次CR后強化鞏固治療3個療程即可進行。這些病人常規(guī)強化鞏固治療預后差，生存期短，而Allo-HSCT可使其中約45%病人生存5年或以上，部分病人甚至治愈。（三）難治和復發(fā)的治療一般認為，難治性急性白血病是指誘導緩解治療2個或以上療程不能達CR者。疾病復發(fā)可分為早期復發(fā)和晚期復發(fā)，前者指首次CR后1年內(nèi)復發(fā)，后者指在1年后復發(fā)。這些患者的白血病細胞對細胞毒化療藥物皆有不同程度的原發(fā)或繼發(fā)耐藥甚至多藥耐藥，只有通過改變治療策略如誘導分化或誘導凋亡或免疫攻擊、尋找與已用過藥物無交叉耐藥的新藥、多藥耐藥逆轉(zhuǎn)、或在機體能耐受前提下盡可能加大細胞毒力度以克服耐藥等手段，才有可能達到緩解或再次緩解。1、非APL的AML治療（1）大劑量強力化療大劑量Ara-C單一或與其他未用過的藥物聯(lián)合治療是難治或復發(fā)AML誘導緩解治療較為常用的方法。大劑量Ara-C的用法是：3g/m2/次，持續(xù)靜脈點滴，q12h，連用3~6天。與之聯(lián)用的藥物可選擇常規(guī)劑量的VM26、IDA、MTX、或拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑羥基喜樹堿或拓撲特肯（Topotecan）等。這些方案可使約50%難治或復發(fā)的病人達CR，總的中位生存期約為半年，但約10%~20%患者無病生存期達4年。本治療方法僅適用于年齡＜55歲的患者。因為其毒副作用大，包括嚴重的骨髓抑制和髓外毒性，需強有力的對癥支持治療，費用大，且治療相關(guān)的死亡率較高，因此在選用之前必需與患者及其家屬說明利弊關(guān)系。CR后可選用小劑量Ara-C10mg/m2，q12h，皮下注射，一直用至再次復發(fā)，本方案與不治療組比較，可使更多病例的2次緩解期比首次緩解期長。對于CR后的病人，為達到治愈，Allo-HSCT仍是目前唯一的選者，而IL-2的維持治療和其他的免疫方法治療將來可能會為這些病人帶來新的生機，目前正在研究之中。（2）HSCT在首次早期復發(fā)的AML患者實施Allo-HSCT或Auto-HSCT的效果較好，而在第二次緩解后進行則療效反而較差。Auto-HSCT能使40%左右的難治性和復發(fā)患者，包括一些對HiD-Ara-C耐藥的病例達CR，但緩解期短，復發(fā)率高。Allo-HSCT對未治療的首次復發(fā)患者5年生存率達20%左右。（3）CAG方案：其用法為Ara-C10mg/m2，q12h，d1~d14，阿克拉霉素14mg/m2/d，靜脈注射，d1~d4，G-CSF200μg/m2/d，皮下注射，d1~d14。本方案毒性小，影響生活質(zhì)量少，適用于大多數(shù)復發(fā)和難治AML患者，也適用于初治AML老年患者。CAG方案治療這些病人的療效可與大劑量強力化療的相媲美，而毒副作用明顯較輕，因此它是目前較為實用的治療方案。2、APL的治療應(yīng)用ATRA治療初發(fā)APL的完全緩解率已接近90%，其余對ATRA無效的病例用ATO也能達CR，因此，對于初發(fā)APL除了早期因出血或臟器浸潤而死亡的病例外，用ATRA和ATO治療的CR率幾乎達100%，已不存在難治問題，若有難治初發(fā)病例，要重新檢查這些病例是否真正為APL，或者除了PML/RARα外，是否還存在其他細胞或分子遺傳學改變。但是，APL復發(fā)目前仍然很常見，這些病例的治療如下。（1）ATRA原先用聯(lián)合化療達CR以后復發(fā)的病人用ATRA重新誘導治療，約85%~90%病人可達第2次CR。這些取得2次CR的病人若接著用強化鞏固治療和Auto-HSCT或Allo-HSCT，則仍能取得長期存活。但是，用ATRA取得CR的病人，一旦復發(fā)，尤其在停用ATRA后1年內(nèi)復發(fā)的病人，再用ATRA誘導緩解治療的療效很差，有報道2次CR率僅為5.3%，若加用化療CR率也只有20%。（2）ATO自我國首先發(fā)現(xiàn)ATO治療APL有獨特效果以后，目前0.15mg/kg/dATO靜脈滴注已成為治療復發(fā)APL病人的標準方法。一個多中心40例病人的研究資料表明，原先用化療或/和ATRA取得CR后首次或多次復發(fā)的病人，甚至經(jīng)過HSCT（Auto-或Allo-HSCT）治療后復發(fā)的病人，用ATO再次誘導治療后，總體上CR率達85%，至骨髓緩解的中位時間為35天，至CR的中位時間為59天。對29例CR病人進行了PML-RARα的追蹤檢查，結(jié)果表明，其中14例在誘導緩解治療后轉(zhuǎn)陰，11例在鞏固治療后轉(zhuǎn)陰。18個月的總體生存率和無復發(fā)生存率分別為66%和56%。ATO治療很少發(fā)生細胞毒化療引起的嚴重惡心、嘔吐和骨髓抑制等副作用，常見的副作用與ATRA的相似，包括皮疹、高甘油三酯血癥、輕微的胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變和低血鉀癥等，這些并發(fā)癥均可經(jīng)對癥治療而控制或自行緩解。25%病人在治療過程中會發(fā)生維甲酸綜合征樣的并發(fā)癥，經(jīng)糖皮質(zhì)激素及時治療可得到控制。約69%病人發(fā)生QTc間期延長，可經(jīng)補充鎂和鉀離子，保持血清鎂和鉀離子的濃度分別在1.8mg/dl和4mEq/l以上而糾正。此外，值得注意的是，部分病人在治療過程中可發(fā)生血清肝酶的升高，一旦發(fā)現(xiàn)，若及時減量或暫時停藥并給予輔肝治療可以恢復正常，但若不及時處理，可以發(fā)生嚴重的肝功能損害甚至死亡。經(jīng)ATO治療取得2次緩解的病人，可接受HSCT治療，無條件進行HSCT治療者，可經(jīng)強烈化療鞏固后用ATO維持治療，5周為1個療程，每個療程用常規(guī)劑量ATO25~28天，每個療程間間隙3~6周，一般認為至少維持4個療程，何時停藥目前尚無統(tǒng)一規(guī)定。3、ALL的治療目前治療難治或復發(fā)的ALL病人可有以下幾種措施，但總體療效欠佳。①聯(lián)合化療：原則上應(yīng)用以前未用過的藥物如VM26、AMSA、IDA以及拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抑制劑如羥基喜樹堿、Topotecan等，與其他藥物如門冬酰胺酶和MTX聯(lián)合應(yīng)用，但CR率僅約30%；中、大劑量MTX或Ara-C單用或與其他藥物聯(lián)合也僅約50%病人得到緩解。這些化療即使取得CR，平均緩解時間也不超過6個月，1年和5年的生存率僅為24%和3%；②Allo-HSCT：是目前唯一能夠使這些病人長期生存或治愈的方法，國際骨髓移植登記處的資料顯示，成人難治ALL和處于CR2病人移植后4年生存率分別為23%和22%。但復發(fā)的ALL病人僅30%~40%可獲得第2次緩解，因此，Allo-HSCT治療的開展受到限制，僅少數(shù)病人受益；③免疫治療：如單克隆抗體Campath-1H等。初步臨床研究的療效并不滿意。（四）對癥和支持治療1、輸注紅細胞懸液為了減輕貧血，輸血應(yīng)減少至最低限度，因而需嚴格掌握輸血指征，其適應(yīng)征是血紅蛋白在50~60g/L以下，且有組織缺氧癥狀者。原則上只要達到不發(fā)生缺氧癥狀，輸血即應(yīng)適可而止。長期多次輸血者要注意同種免疫引起的輸血反應(yīng)，血液傳播的傳染性疾病的發(fā)生，如病毒性肝炎和巨細胞病毒感染等，以及血色病的發(fā)生。值得注意的是，對于高白細胞血癥尤其白細胞＞100×109/L者，盡管嚴重貧血，輸注紅細胞懸液也應(yīng)暫緩，應(yīng)該在控制高白細胞血癥以后輸注，不然，會加劇或誘發(fā)肺部浸潤、腦梗塞或出血等嚴重并發(fā)癥甚至在短期內(nèi)導致死亡。2、止血急性白血病出血的主要原因是嚴重的血小板減少，因此最有效的方法是輸注同種血小板懸液，其適應(yīng)癥是血小板計數(shù)在10~20×109/L以下或/和嚴重出血者，特別是有內(nèi)臟出血時。部分病人尤其APL可伴凝血象異常而存在嚴重出血或DIC，常表現(xiàn)為皮膚大片瘀斑、血腫、靜脈或皮膚穿刺部位延緩性滲血不止及內(nèi)臟出血。若無DIC依據(jù)，應(yīng)及時補充凝血因子如新鮮或冰凍血漿、PPSB、纖維蛋白原或Ⅷ因子等，對于原發(fā)纖溶亢進的病人尚可應(yīng)用抗纖溶藥。如果存在DIC，則盡早給予小劑量肝素治療，同時補充抗凝血酶Ⅲ（常用新鮮血漿替代）和凝血因子，抗纖溶藥要慎用。3、抗感染對沒有明顯感染或發(fā)熱的病人，一般認為不應(yīng)采用抗生素作為預防感染的措施，以減少二重感染的機會，而無菌隔離治療護理是關(guān)鍵，對于嚴重粒細胞缺乏的患者，最好住入無菌病房，實行全環(huán)境保護?；颊咭坏┌l(fā)生感染或無明顯感染灶而發(fā)熱在38℃以上，應(yīng)及時給予積極的經(jīng)驗性抗生素治療。在此同時，應(yīng)作好血培養(yǎng)等病原微生物監(jiān)測。原則上選用廣譜抗生素，劑量要足，當抗細菌感染治療一周以上無顯效時，要考慮加用抗真菌或/和抗病毒的藥物。4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）的預防和治療業(yè)已證明ALL病人容易在完全緩解后發(fā)生CNS復發(fā)，因此一直以來CNSL的預防性治療已成為ALL治療的一個重要的組成部分。AML中的M4、M5也被認為容易發(fā)生CNS浸潤，故大多數(shù)學者認為給予預防性治療是必要的。此外，現(xiàn)代的APL治療已使較多病人獲得長期生存，隨之而來，CNS白血病復發(fā)的APL病人越來越多，因此，不少學者已主張對APL病人也應(yīng)該進行CNSL的預防性治療。常用預防CNSL的方法是鞘內(nèi)注射MTX或/和Ara-C，MTX的劑量為8~12mg/m2/次，Aara-C為30~50mg/m2/次，一般在首次CR后即開始，每周1~2次，連續(xù)4~6次，以后每月1次，至少維持1年。一旦確診為CNSL，應(yīng)立即進行CNSL的治療。常用的方法是，鞘內(nèi)注射MTX或和Ara-C（劑量同預防的方法），至少每周2次，甚至可以每天或隔天1次，至CNS癥狀和腦脊液檢查改善后，適當延長鞘內(nèi)注射的間隔時間，直至臨床癥狀消失和腦脊液檢查正常。以后仍需每月鞘內(nèi)注射1次作維持治療。對于顱內(nèi)有明顯腫塊占位的CNSL病人，單用鞘內(nèi)注射化療藥物往往不能完全奏效，還需借助局部放療。5、其他對癥支持治療別嘌呤醇0.1~0.2口服每日3次，化療前和化療中的水化、堿化對于高白細胞血癥病人是必須的，以防止高尿酸血癥和急性腎功能衰竭等并發(fā)癥。此外，維持水、電解質(zhì)平衡和提供足夠營養(yǎng)也是治療成功的必需條件。（五）預后與注意點用蒽環(huán)類抗生素和阿糖胞苷治療非APL的AML病人的CR率約為50%～75%，ATRA和ATO治療APL病人的CR率已接近90%。但是在CR的病人中，長期無病生存（DFS）率僅為20%～30%，大部分AML病人仍然死于疾病的復發(fā)。AML的幾個宿主或疾病相關(guān)的因素具有重要的預后意義，年齡在60歲以上、原先存在MDS、白細胞數(shù)升高、差的核型和表達MDR表型均提示預后差。診斷時的核型是最重要的獨立預后因素之一，并能區(qū)別三組預后不同的AML：①預后好：t(15;17)、t(8;21)、inv(16)；②預后中等：正常核型、+8、11q23、del(7q)、del(9q)、+22、其他數(shù)目異常；③預后差：復雜核型、-7、-5、del(5q)、abn(3q)。此外，近年來支持治療的改善、緩解后治療強度增加和造血干細胞移植等已使AML病人的預后有了相當程度的改善，但總體上AML目前的療效并不令人滿意，新藥的研制和成功治療策略的摸索勢在必行。ALL的自然病程較短，平均病程2~3個月。近10多年來，由于應(yīng)用聯(lián)合化