方長太-重癥感染心肌損傷

重癥感染心肌損傷：

β受體阻滯劑的評價(jià)安慶市立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科方長太主要內(nèi)容一、基本概念；二、SIC流行病學(xué)；三、SIC的臨床表現(xiàn)；四、SIC的發(fā)病機(jī)制；五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)；六、小結(jié)一、基本慨念膿毒癥：感染+全身炎癥反應(yīng)綜合征嚴(yán)重膿毒癥：膿毒癥+組織低灌注/臟器功能不全膿毒癥休克：膿毒癥+容量復(fù)蘇不能糾正的休克膿毒性心肌病Sepsis-inducedcardiomyopathy(SIC)：

膿毒癥+心肌損傷伴或不伴有心輸出量減少主要內(nèi)容一、基本概念；二、SIC流行病學(xué)；三、SIC的臨床表現(xiàn)；四、SIC的發(fā)病機(jī)制；五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)；六、小結(jié)二、SIC流行病學(xué)Theheartisoneofthemostfrequentlyaffectedorgansinsepsis.Approximately50%ofthepatientswhoarediagnosedwithsepsisexhibitsignsofmyocardialdysfunction.Severalreportshavesuggestedthatpatientswithsepsiswhodevelopmyocardialdysfunctionaremorelikelytodiecomparedwiththosewithoutevidenceofmyocardialdysfunction.心臟是膿毒血癥患者最常受累的器官之一，大約有50%的膿毒癥患者有心功能障礙，且患有心功能障礙的患者其病死率明顯高于無心功能障礙的患者。CharpentierJ,LuytCE,FullaY,:Brainnatriureticpeptide:amarkerofmyocardialdysfunctionandprognosisduringseveresepsis.CritCareMed32(3):660Y665,2004.BlancoJ:Incidence,organdysfunctionandmortalityinseveresepsis:aSpanishmulticentrestudy.CritCare12(6):R158,2008主要內(nèi)容一、基本概念；二、SIC流行病學(xué)；三、SIC的臨床表現(xiàn)；四、SIC的發(fā)病機(jī)制；五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)；六、小結(jié)三、SIC的臨床表現(xiàn)1.急性發(fā)生的可逆性心肌抑制Bouhemad*等指出，左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）可以在幾天內(nèi)恢復(fù)正常；2.左心收縮、舒張功能的障礙左心室順應(yīng)性下降引起左心收縮功能降低18-60%，舒張功能降低約20%；3.右室射血分?jǐn)?shù)減少當(dāng)合并ARDS時(shí)引起的肺動(dòng)脈阻力增加，導(dǎo)致了右心室后負(fù)荷增加，進(jìn)一步造成右室射血分?jǐn)?shù)減少。*BouhemadB,Nicolas-RobinA,ArbelotC,etal.Acuteleftventriculardilatationandshock-inducedmyocardialdysfunction.CritCareMed,2009,37:441-447.三、SIC的臨床表現(xiàn)膿毒血癥伴有cTnl增高和射血分?jǐn)?shù)<50%的患者，其左室舒張末期容積明顯減少（P=0.01）.

----CritCareMed,2009,37:441-447.主要內(nèi)容一、基本概念；二、SIC流行病學(xué)；三、SIC的臨床表現(xiàn)；四、SIC的發(fā)病機(jī)制；五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)；六、小結(jié)四、SIC的發(fā)病機(jī)制----自律性紊亂膿毒血癥可通過干擾大腦中的自主神經(jīng)信號，神經(jīng)元的傳輸，靶細(xì)胞（例如，心肌細(xì)胞起搏器和心室肌細(xì)胞）等途徑，抑制心肌，增加心臟率，降低心率變異（HRV），嚴(yán)重時(shí)，導(dǎo)致心肌功能紊亂和增加死亡率。四、SIC的發(fā)病機(jī)制----自律性紊亂SDNN,standarddeviationofallnormal-tonormalRRintervals;pNN50,percentageofconsecutiveNNintervalsvarying>50msfromtheprecedingNNinterval;LF,low-frequencypowerdomain;HF,high-frequencydomain;VLF,verylowfrequencydomain;LF/HF=LFdividedbyHF.NotonlyHRVbutalsobaroreflexsensitivity(BRS)andchemoreflexsensitivity(CRS)aresignificantlycompromised.這些指標(biāo)，在一定程度上，反應(yīng)了膿毒癥患者心率變異性降低，自率性紊亂。

----DatafromSchmidtetal.2005四、SIC的發(fā)病機(jī)制----自律性紊亂Prospectiveobservationalstudyin89patientswithMODS,definedasanAPACHE-IIscoreC≥20.前瞻性，觀察性研究；研究對象：89名診斷為MODS患者，且APACHE-II評分≥20分。四、SIC的發(fā)病機(jī)制----免疫炎癥失調(diào)膿毒血癥激活單核、白細(xì)胞釋放各種炎性因子（包括IL-1,IL-6,TNFα,IL-12,IL-15andIL-18,）和后期調(diào)節(jié)介質(zhì)，如巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子等Activatedmononuclearcellsreleaseabroadvarietyofproinflammatorycytokines,includingIL-1,IL-6,TNFα,IL-12,IL-15andIL-18,aswellastheso-calledlatemediators,highmobilitygroupbox1andmacrophagemigrationinhibitoryfactor四、SIC的發(fā)病機(jī)制----免疫炎癥失調(diào)單核細(xì)胞在心臟不同部位分布頻率（Fig2）；心臟壞死帶在不同部位的分布（Fig1）。

Shock2013Apr;39(4):329-35

四、SIC的發(fā)病機(jī)制----免疫炎癥失調(diào)同時(shí)，膿毒血癥誘導(dǎo)內(nèi)皮系統(tǒng)（如ICAM,E-selectin,vonwillebrandfactor,VCAM-1等）活化，增加如IL,TNF等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。在膿毒性犬實(shí)驗(yàn)中，TNF-α能使左心射血分?jǐn)?shù)降低，而使用TNF-α阻滯劑時(shí)，能明顯提高膿毒性休克患者的LV功能。---AmJPhysio1992,l263(3Pt2):H668-H675.--Ches1992,t101(3):810-815.四、SIC的發(fā)病機(jī)制----免疫炎癥失調(diào)C3α、IL-6、TNF-α、多巴胺、多巴酚丁胺與心臟循環(huán)系統(tǒng)（MAP\CI\SVRI\LVSWI/PAOP）密切相關(guān)。ImmunolInvest2010;39(8):849-62其次，免疫效應(yīng)細(xì)胞引起的促炎性信號和抗炎的信號之間失平衡。過度的全身炎癥反應(yīng)可能有利于器官衰竭，過量抗炎介質(zhì)的發(fā)展，也會(huì)危及各臟器功能。*PinskyMR:Dysregulationoftheimmuneresponseinseveresepsis.AmJMedSci2004,328:220-229.四、SIC的發(fā)病機(jī)制----免疫炎癥失調(diào)四、SIC的發(fā)病機(jī)制----循環(huán)代謝系統(tǒng)

Sepsis-inducedcardiacdysfunction.Cardiacperformanceduringsepsisisimpairedduetochangesinthemacro-andmicrocirculation,autonomicdysfunction,andinflammation-inducedintrinsicmyocardialdepression.Themechanismsofmyocardialdepressionincludedown-regulationofadrenergicpathways,disturbedintracellularcalcium(Ca2)trafficking,andimpairedelectromechanicalcouplingatthemyofibrillarlevel.Mitochondrialdysfunctionseemstoplaysacentralroleinthissepsis-inducedorgandysfunction.

大、微循環(huán)改變，自主神經(jīng)功能紊亂，炎性介導(dǎo)的內(nèi)源性心肌抑制共同作用誘導(dǎo)腎上腺素下調(diào)，干擾Ca輸送，肌原纖維受損。線粒體功能障礙起到核心作用，其抑制ATP的產(chǎn)生，引起心肌細(xì)胞凋亡。----CritCareMed2007Vol.35,No.6四、SIC的發(fā)病機(jī)制----循環(huán)代謝系統(tǒng)------Effectsofesmololonsystemicandpulmonaryhemodynamicsandonoxygenationinpigswithhypodynamicendotoxinshock.四、SIC的發(fā)病機(jī)制----兒茶酚胺系統(tǒng)Short-termβ-adrenergicstimulationwithcatecholaminesincreasescardiaccontractilityandheartrate.However,prolongedandexcessstimulationcanleadtomyocardialdamagebycalciumoverloadandconsequentcellnecrosis。短期的β腎上腺素能刺激兒茶酚胺增加心肌收縮力和心臟速率。然而，長期和過量的刺激可通過鈣超載和隨之而來的細(xì)胞壞死引起心肌損傷。----OpieLH:Receptorsandsignaltransduction.In:HeartPhysiology:FromCelltoCirculation.FourthEdition.OpieLH(Ed).London,LippincottWilliams&Wilkins,2004,pp186–220四、SIC的發(fā)病機(jī)制----兒茶酚胺系統(tǒng)

---AMJRESPIRCRITCAREMED1999;160:458–465.四、SIC的發(fā)病機(jī)制----兒茶酚胺系統(tǒng)

在皮下注射20mmol/kg兒茶酚胺類藥藥物后，心肌凋亡（淺灰色）和壞死（深灰色）矩形圖（左）；運(yùn)用異丙腎上腺素不同劑量后，心肌心肌凋亡（淺灰色）和壞死（深灰色）矩形圖（右）。

-----JIntensiveCareMed2009Sep-Oct;24(5):293-316主要內(nèi)容一、基本概念；二、SIC流行病學(xué)；三、SIC的臨床表現(xiàn)；四、SIC的發(fā)病機(jī)制；五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)；六、小結(jié)五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)隨機(jī)、雙盲性小鼠試驗(yàn)；通過不同試驗(yàn)方法檢測膿毒性小鼠的存活率，血流動(dòng)力學(xué)，細(xì)胞因子，炎性介質(zhì)等。

----CritCareMed2010Vol.38,No.2A.注射LPS(30mg/kg)前48小時(shí)開始腹腔內(nèi)注射美托洛爾（100mg/kg）或阿替洛爾(6mg/kg),能明顯提高存活率（P<0.01/P=0.03）.B.在注射LPS后6小時(shí)注射美托洛爾或阿替洛爾不能提高存活率（P=0.28）.C.美托洛爾不能提高注射CLP小鼠的存活率（P=0.56）.五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)在膿毒性小鼠側(cè)腦室內(nèi)注射美托洛爾，其心率和短期內(nèi)心率變異性有意義*P<0.05，但對于MAP下降50%，存活率、TNF、IL-6無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)大鼠試驗(yàn)；靜脈注射LPS用或不用蘭地洛爾，監(jiān)測大鼠血清炎性介質(zhì)和肺HMGB-1(High-mobilitygroupbox1)水平，*P<0.05.

----SHOCKVOL.31,NO.5五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)回顧性分析；89名患者納入（29名接受β受體阻滯劑治療；54名未接受β受體阻滯劑治療）；----MedSciMonit,2009;15(10):CR499-503五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)themeaninitiallactatelevelonthenotexposedtoBBgroupwas3.52vs.2.23(p=0.10)andthenextlactateleveldrawnwas2.60vs.2.11respectively(p=0.48);乳酸水平：早期：β阻-：β阻+=3.52:2.23;后期：β阻-：β阻+=2.60:2.11。五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)ThepatientsdischargedtothewardsthatwereexposedtoBBvs.thosewhodidn’treceivedBBwere85.19%vs.75.86%respectively;thepatientsexpiredwithoutBBexposurevs.expiredpatientswhileonBBwere14.81%vs.24.14%respectively(p=0.37)。出院率：β阻+：β阻-=85.19%：75.86%；死亡率：β阻+：β阻-=14.81%：24.14%

五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)單中心、開放性、隨機(jī)試驗(yàn)；154名患者被納入試驗(yàn)，其中艾司洛爾組：對照組=77:77

-----JAMA.2013;310(16):1683-1691.五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)

艾司洛爾組去甲腎上腺素使用量、心率明顯有所下降，血壓、每搏輸出量明顯上升；其心臟指數(shù)較對照組有所下降五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)

右房壓力肺動(dòng)脈契壓平均動(dòng)脈壓全身血管阻力指數(shù)肺血管阻力指數(shù)心室搏功指數(shù)液體輸入量五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)

艾司洛爾組起腎小球?yàn)V過率較對照組高。五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)

無論是單因素或調(diào)整后，艾司洛爾組死亡風(fēng)險(xiǎn)小于對照組。

五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)回顧性多中心研究（05年1月-08年二月）；174名患者被納入，50名患者在診斷為膿毒血癥后48小時(shí)內(nèi)，靜脈輸入米力農(nóng)和口服美托洛爾；米力農(nóng)+美托洛爾可通過降低心率來治療感染性休克心肌抑制的患者。?在97.5％的患者中，可使目標(biāo)心率控制在65-95之間；?腸內(nèi)服用美托洛爾治療似乎不會(huì)對心血管或器官的功能產(chǎn)生不良影響。?在減少去甲腎上腺素，精氨酸加壓素和米力農(nóng)的劑量下，可使平均動(dòng)脈壓增高，?通過減少心肌耗能，減少心率和提高每搏輸出量，維持心臟指數(shù)。五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)研究對象:南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院ICU住院的16例機(jī)械通氣的重度膿毒癥患者;測量心功能1h 后，通過中心靜脈泵入艾司洛爾（0.5mg/kg/min）.主要內(nèi)容一、基本概念；二、SIC流行病學(xué)；三、SIC的臨床表現(xiàn)；四、SIC的發(fā)病機(jī)制；五、β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)；六、小結(jié)六、小結(jié)β受體阻滯劑在SIC運(yùn)用中的效果評價(jià)：穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)（如生命體征，心臟、機(jī)體有效循環(huán)等）；增加組織灌注（如ScvO2、DO2、Lac等）;清除炎性介質(zhì)（IL、TNP、內(nèi)皮因子等）；減少心肌及機(jī)體氧耗；改善腎小球?yàn)V過率；減少死亡率，增加出院率等。謝謝聆聽！大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及其他抗生素一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MacrolidesAntibiotics）三、多肽類抗生素（PolypeptideAntibiotics）二、林可霉素類抗生素（LincomycinGroupAntibiotics）講授內(nèi)容（16元環(huán)）一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有14~16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素乙酰螺旋霉素麥迪霉素吉他霉素交沙霉素第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素（14元環(huán)）羅紅霉素（14元環(huán)）阿奇霉素（15元環(huán)）羅他霉素（16元環(huán)）

第一代大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素(Erythromycin)（一）體內(nèi)過程1.吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；2.分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高3.消除：主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄（二）抗菌作用

1.抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等

G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等

G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌

某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團(tuán)菌首選支原體、衣原體、立克次體厭氧菌

相似：略廣：2.抗菌機(jī)理

與50S亞基結(jié)合抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（-）

轉(zhuǎn)肽作用mRNA位移

（-）蛋白合成（二）抗菌作用（三）耐藥性特點(diǎn)：（1）細(xì)菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感.②對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感.③對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥.1.改變靶位結(jié)構(gòu):23SrRNA腺嘌呤甲基化2.降低胞膜的通透性:藥物滲入菌體內(nèi)減少3.主動(dòng)流出增加:細(xì)菌通過主動(dòng)流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外4.產(chǎn)生滅活酶:如酯酶、磷酸化酶.耐藥機(jī)制：1.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素過敏的患者.2.軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者——首選.3.也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療.

（四）臨床應(yīng)用

1.直接刺激反應(yīng)：口服——胃腸道反應(yīng)主要不良反應(yīng)靜滴——血栓性靜脈炎

2.肝損害：紅霉素酯化物表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常

3.偽膜性腸炎口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎（五）不良反應(yīng)其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麥迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）

交沙霉素（Josamycin）

1.體內(nèi)過程與紅霉素相似.

2.抗菌譜與紅霉素相似.

3.抗菌活性與紅霉素相似或略低.

4.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者.

5.不良反應(yīng)較紅霉素輕.特點(diǎn):（與紅霉素比較）第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）

阿奇霉素（azithromycin）

羅他霉素（rokitamycin）

1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高.

2.血藥濃度及組織濃度高.

3.半衰期延長.

4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng).

5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能.

6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染.

7.不良反應(yīng)較少.特點(diǎn):(與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比)

1.抗菌譜：較窄

作用強(qiáng)：G+球菌、厭氧菌敏感：G+桿菌、無效：G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌

2.抗菌機(jī)理：（與紅霉素相同）

與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成注意：林可霉素+紅霉素拮抗作用

3.主要特點(diǎn)是骨組織濃度高,用于金葡菌性急、慢性骨髓炎

4.主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)二、林可霉素類抗生素林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）三、多肽類抗生素

萬古霉素（vancomycin）去甲萬古霉素（norvancomycin）特點(diǎn)：

1.體內(nèi)過程：口服不吸收，肌注刺激性強(qiáng)，