內(nèi)分泌和代謝性疾病總論

第一章內(nèi)分泌和代謝性疾病總論機體為了維持與實現(xiàn)其正常的物質(zhì)、能量代謝、生長、發(fā)育、生殖、思維和運動等功能，必須在神經(jīng)系統(tǒng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)－免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的嚴密調(diào)控下，適應(yīng)不斷變化著的外界環(huán)境，維持機體內(nèi)環(huán)境的相對恒定，抵御各種內(nèi)外致病因素的侵襲，保持身心健康。而內(nèi)分泌系統(tǒng)作為神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)的三大調(diào)控系統(tǒng)之一，通過分泌經(jīng)典激素、生長因子、細胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)等傳遞機體內(nèi)細胞間信息、實現(xiàn)其生物學(xué)作用，達到維持機體的生長、發(fā)育和各種功能的目的?！緝?nèi)分泌系統(tǒng)的組成和調(diào)控】內(nèi)分泌系統(tǒng)由經(jīng)典內(nèi)內(nèi)分泌腺、彌散性神經(jīng)－內(nèi)分泌細胞系(APUD統(tǒng))和具合成和分泌激素能力的其它細胞和組織等組成。一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的組成()經(jīng)典內(nèi)分經(jīng)典的內(nèi)分泌腺是指具有一定形態(tài)結(jié)構(gòu)能特異性地分泌一些經(jīng)典激素、經(jīng)血循環(huán)到達靶器官、組織和細胞，實現(xiàn)其生物學(xué)功能的腺體。主要包括1、2、甲狀腺3、甲狀旁腺4、腎上腺5性腺(睪丸或卵巢)；6、松果體等。()APUDaneeuoruptenddecrxai)系統(tǒng)：括神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外、各組織的、具攝取胺前體物、脫羧后、生成肽類或胺類旁分泌激素的神經(jīng)泌細胞。主要分布于胃、胰、腎質(zhì)和神經(jīng)組織內(nèi)。()其它具合泌激素能力的細胞和組織：機體絕大多均含有合成和分泌激素的細胞如脂肪細胞、胰島細胞、下丘腦的某些神經(jīng)元、心房肌的KupfferT巴細胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞等。二、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控機制()經(jīng)典激素的反饋性調(diào)節(jié)經(jīng)典的內(nèi)分泌系統(tǒng)存在下丘腦－垂體至靶腺之間，嚴密的自上而下、自下而上的反饋調(diào)節(jié)機制，如CRH－ACTH－F的腎上腺皮質(zhì)軸；TRHTSH(促甲狀腺激素)T3T4的甲狀腺軸GnRH－FSHLH－E2P或T的性腺軸等，在大多數(shù)情況下，下丘腦神經(jīng)釋放或抑制激素直接調(diào)控垂體前葉促激素的釋放和抑制，而垂體前葉促激素一般均是呈正向調(diào)控靶腺激素的合成和分泌，而外周靶下丘腦或/和多數(shù)是負反饋，正反饋較少，如月經(jīng)中期的E2和P對FSH、LH的正反饋調(diào)節(jié)。注：分泌CH的神經(jīng)元主要分布在下丘腦室旁核促。腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corngH）為四十一肽，其主要作用是促進腺垂體合成與釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）TRH甲素thyrotropin-releasinghormoneTRH下丘腦中促垂體激素的一種。由下丘腦分泌的H經(jīng)垂體門脈運至腺垂體，作用于腺垂體的促甲狀腺細胞，與細胞膜上受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)，使促甲狀腺細胞合成與釋放促甲狀腺激素，并維持其正常分泌。TRH還能刺激垂體分泌催乳素（PRL。GnRH，促性腺激素釋放激素，是下丘腦分泌產(chǎn)生的神經(jīng)激素，F(xiàn)SH：垂體分泌卵泡刺激素（FSH）卵泡刺激素。黃體生成素，簡稱LH，促性腺激素的一種。雌二醇(E2)：由卵巢的卵泡分泌，主要功能是促使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋称诤痛龠M女性第二性征的發(fā)育。血E2的濃度在排卵前期為48521皮摩/升，為70～1835皮摩爾/升，排卵后期為272793皮摩爾/升，低值見于卵2巢功能低下、卵巢功能早衰、席漢氏綜合征。孕酮(P)：宮殖分血P濃度在排卵前為04.8nmol/L，排卵后期為7.6～97.6nmol/L排卵后期血P低值，見于黃體功能不全、排卵型功能失調(diào)性子宮出血等。睪酮(T)：女性體內(nèi)睪酮，50%由外周雄烯二酮轉(zhuǎn)化而來，腎上腺皮質(zhì)分泌的約25%僅25%來自卵巢。主要功能雌激對全身代謝有一定影響女性血T正常濃度為0.73.1nmol/L。血T值高，叫高睪酮血癥，可引起不孕()內(nèi)分泌系統(tǒng)－神經(jīng)系統(tǒng)－免統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)節(jié)現(xiàn)在認為：機體一切生命活動均依賴于神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)性調(diào)控。神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)遞質(zhì)向下丘腦下達指令信號，下丘腦接受指令后通過一些神經(jīng)激素多肽、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控垂體前葉激素的合成和分泌，并最終影響靶腺的功能狀態(tài)，而免疫系統(tǒng)不僅其免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)、監(jiān)視等功能均受神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，而且許多免疫細胞又同時具有內(nèi)分泌功能，可合成和分泌具有多功能的細胞因子等。而許多激素本身也具有某些免疫活性和功能，如糖皮質(zhì)激素可作用于免疫反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)，具有顯著的免疫抑制作用。另外，許多激素的分泌還有明晝夜節(jié)律特點如垂體ACTH腎上腺皮質(zhì)激(F)的早高晚低的晝夜節(jié)律”有關(guān)，也與下丘腦以上的神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)相關(guān)。在某些病理情況下，激素分泌。(三)局部組織的旁分泌/自分泌調(diào)節(jié)除了經(jīng)典激素通過血循環(huán)影響靶細胞功能外，局部激素旁分泌和自分泌的作用是一些重要組織和器官中生物學(xué)功能的重要調(diào)節(jié)方式，如胰腺A、B、D細胞之間通過各自分泌不同的激素，通過自分泌和旁分泌作用，隨時協(xié)調(diào)三類細胞對血糖水平的精細而快速調(diào)節(jié)。3【激素的分類、合成、分泌轉(zhuǎn)運】一、激素的分類：現(xiàn)代分子內(nèi)分泌學(xué)的進展，對激素的定義有了新的更廣義的理解，原先經(jīng)典激素的定義為：體內(nèi)特異的內(nèi)分泌腺體和細胞，合成和分泌的、經(jīng)血循環(huán)到達其靶器官或組織，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的微量活性物質(zhì)。目前已擴展成廣義，經(jīng)自分泌、旁分泌或經(jīng)典內(nèi)分泌作用途徑，在組織和細胞間起傳遞信息的生物活性物質(zhì)。實際上，已包括經(jīng)典激素、神經(jīng)多肽、細胞和生長因子和神經(jīng)遞質(zhì)等。目前已知有0多種。其分類依據(jù)學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)為了更利于其作用分子機制的理解和進一步研究，可分為水溶性或親水性激素和脂溶性或親脂性激素兩大類：()親水性激素：均由氨基酸殘基作為分子組成的基本單位和蛋白類激素，它們主要通過與其靶細胞膜上特異性受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。()親脂性激素、甲狀腺激素和活性維生素D等。因其分小，又是親脂故可直接通過雙脂層細胞膜和核膜，直接進入細胞和核內(nèi)，與其細胞漿或核受體直接結(jié)合，影響及調(diào)控其靶基因轉(zhuǎn)錄。二、激素的合成、分泌轉(zhuǎn)運和降解親水性激素由其基因所編碼、轉(zhuǎn)錄和剪接為成熟mRNA面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，表達翻譯出肽鏈，一般先形成分子較大的前體物(前激素元)，后經(jīng)一系列的酶促分子修飾，加工形成具有生物活性的激素，然后，以分泌顆粒形式貯存于囊泡中，一旦需要，經(jīng)囊泡移向質(zhì)膜，與質(zhì)膜融合經(jīng)胞吐作用釋出。這類激素一般不具有血漿內(nèi)轉(zhuǎn)運或載體蛋白故其半較短一般約37min，多數(shù)在肝、腎、外周組織和分泌細胞本身內(nèi)，經(jīng)水解酶作用而降解為無活性的4代謝產(chǎn)物。親脂性激素如類固醇激素，在其特異性組織細胞內(nèi)，由其共同的前體物質(zhì)，形成各種，而甲狀腺激素由酪經(jīng)碘化，偶聯(lián)而成，維生素D由膽鈣化醇經(jīng)肝和腎內(nèi)，先后羥化為25-(OH)D及1.25-(OH)D的活性形式。3 23類固醇激素分泌入血后，血漿中一般都存在有與其特異性結(jié)合的載體轉(zhuǎn)運蛋白，如甲狀腺結(jié)合球蛋白、性激素結(jié)合球蛋白皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白等，故其半衰期一般較長，多數(shù)為數(shù)小時，少數(shù)可達數(shù)周以上。多數(shù)激素一般都在肝、腎和外周組織中降解為無活性代謝產(chǎn)物而排出，因此肝、腎功能障礙將會影響這些激素的生物活性和持續(xù)作用時間?！炯に刈饔玫姆肿訖C制】素，還是生長，都是經(jīng)過與其特異性(細胞膜上、胞漿內(nèi)或核內(nèi))的受體結(jié)合，才能產(chǎn)生其一定的生物效應(yīng)一、親水性激素作用的分子機制：親水性激素因其非脂溶性，而其分子又較大故不能穿透脂質(zhì)膜進入胞內(nèi)，其作用只能通過與其特異性膜受體結(jié)合，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)生物信息傳至其靶基因，實現(xiàn)其生物學(xué)。()膜受體一般由胞域、穿膜域和胞內(nèi)部份所組成。受外域的主要功能是與其特異性配體結(jié)合，穿膜域與其受體的固定、聚集及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)，而胞內(nèi)域則主要參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。按穿膜域的結(jié)構(gòu)及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特點又分為三類：單穿膜、四穿膜片段受體。()核受體51、體的分類：錄因子。其結(jié)構(gòu)功能及同源性，可分為三類(1)I型核受體，皮質(zhì)激素受體(GR)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)、孕激素受體(P)、雄激素受體(AR)和雌激素受體(ER)(2)II型核受體，包括甲狀腺激素受體(TR)素D3體(VDR)和維甲酸受(RXR)；(3)孤兒受指目前尚現(xiàn)其配體的核受體。2核受體的結(jié)構(gòu)典型的核受體按其功能可分為5個功能區(qū)基端為A/B區(qū)，又稱轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，它可與轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物、輔激活因子等相互作用，發(fā)揮調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性的作用C區(qū)位于A/B區(qū)的羧基側(cè)最保守主要功能是與DNA結(jié)合，故又稱DNA結(jié)合區(qū)(DBD)，含有鋅指結(jié)構(gòu)、P、D、T和A盒等特征性、功能性結(jié)構(gòu)；E區(qū)的主要功能是結(jié)合配體，故又稱配體結(jié)合區(qū)(LBD)。D區(qū)位于C與E區(qū)之間，又稱絞鏈區(qū)，它能使核受體發(fā)生彎曲、旋轉(zhuǎn)等立體構(gòu)象改變，從而促使二聚形成并與DNA上反應(yīng)元件相結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。羧基端的F區(qū)功能不明。3、體的活核受體體高親合的活性，必需經(jīng)過一列分子伴娘lr)介導(dǎo)的作用立體構(gòu)象改變后才具，此過程成為受體的活化。()基因組機制親脂性激素的基因組作用是通過與其核受體結(jié)合啟動的，核受體本質(zhì)上是一類反式作用轉(zhuǎn)錄因子，當其與其特定的DNA列(激素反應(yīng)元件)結(jié)合由2個長6，間隔3p的反向重復(fù)序列所組成。依賴性核受體多或異二聚體的形式反，如NGFI-B等則以單體形式與其反應(yīng)元件的半位相結(jié)合。()非基因組機制6可分為特異性和非特異性。前者是指與其特異性受體結(jié)合介導(dǎo)的，而后者是與其細胞膜直接的非特異性作用，其機制至今未明，可能是其作用通過直接影響膜脂的流動性而實現(xiàn)的，此類作用一般需較高的激素濃度。類固醇、甲狀腺激素性維生素D3皮質(zhì)激素可促進動脈平滑肌細胞胞的Na+/H+交換作用素促進肌細胞Ca2+內(nèi)流的作用等。親脂性激素的特異性非基因組作用可能由其特異性膜受體介導(dǎo)的，但至今尚未克隆或親脂性激素的膜受體。其確制還有待進闡明?！緝?nèi)分泌及代謝性疾病的診斷】內(nèi)分泌及代謝性系統(tǒng)疾病的診斷，一般包括功能診斷、病因和定位診斷。一、功能診斷()癥狀與體征典型癥狀和體征對大多數(shù)內(nèi)分泌及代謝性疾病的功能診斷具有重要的參考價值，是下列臨床表現(xiàn)征具有重要的提值。(二)實驗室檢查內(nèi)分泌及代謝病的實驗室檢查十分重要，是診斷的必要依據(jù)，尤其對臨床表現(xiàn)、體征不典型的輕癥或早期患者往往是決定性的。包括兩個方面：激素及其相關(guān)生化指標測定和各種動態(tài)試驗。1、生化指標：包括糖、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)和酸，鉀、鈉、鈣、磷、碳酸氫根等。72、激素測定：血、尿、唾液等的各種激素及其代謝產(chǎn)物的測定，但應(yīng)注意某些激素具有特殊的分泌規(guī)律如垂體促性腺激素(FSH和LH)和性激素(E2P)素(ACTH)及其靶激素(F)呈早高晚低的晝夜節(jié)律等。3、動態(tài)試驗：主要有下列兩類。(1)興奮試驗：多用于分泌功能減退時，可估計激素的貯備功能和反應(yīng)能力，有時，同時具有病因診斷價值。如應(yīng)用釋放或促激素的CRH、ACTH、TRH、TSHGnRH(LHRH)和HCG血糖興奮試驗，胰升糖素興奮試驗，左旋氨酸興奮試驗等。(2)抑制試驗多用于分泌功能亢進時，了解其正常反饋調(diào)節(jié)機制是否存在，有否自主性激素分泌，判斷腫瘤或結(jié)節(jié)的內(nèi)分泌功能狀態(tài)，如地塞米松抑制試驗等。4、放射性核素檢查因某些內(nèi)分泌腺具有攝取某種特定元素，故可用131I甲狀腺攝取率，判斷其攝碘功能，131I狀描可判斷結(jié)功能狀態(tài)，131I腺皮質(zhì)掃描用于庫欣綜合征的診斷，131I碘芐(131I-MIBG)腎上掃描用細胞瘤的診斷等PET量評估功能的優(yōu)點。二、病因診斷陷、突變、腫、感染、應(yīng)激等因素所引起，因此完整的診斷，應(yīng)包括病因診斷，但至今對許多，故病因診斷尚具有一定局限性。8()基因診斷對大多數(shù)由于單基因突變、缺失所致的內(nèi)分泌及代謝性疾病，可通過各種印(blotting)原位雜交PR等技術(shù)證實但其存在操作較繁雜，有些重復(fù)性假陽性高等，應(yīng)用受限待進一步改進。()。()自身抗體檢測對于一些器官特異性自身免疫性疾病具有重要的病因診斷價值。如甲狀腺自身抗體，包括促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)等的測定，是甲狀腺自身免疫性疾病的病因診斷、療效考核、預(yù)后判斷的重要依據(jù)，又如胰島β細胞的自身抗體谷氨酸脫羧酶抗體(GADAb)胰島細胞抗體(ICA)酪氨酸磷酸酶抗(IA2Ab)和胰島素抗(IAA)的測定，對1-型糖尿病的診斷具決定性意義。三、定位診斷某些內(nèi)分泌代謝性疾病，其原發(fā)病因可來自不同的器官和組織，如庫欣綜合征，其腎上腺皮質(zhì)激素過多可由于垂體ACTH(庫欣病)，腎上腺皮質(zhì)增生、腫瘤或異位ACTH分泌性腫瘤所致定位診斷是制定治療方案的必要前提。()影像學(xué)檢查XBTMRI可垂體、腎上腺、甲狀腺、胰腺的節(jié)。()放射核素掃描：如甲狀腺131I掃描、腎上腺13I－膽固醇和131IMIBG掃描等。()細針穿刺活檢細胞學(xué)檢查：尤適用于各種甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的性質(zhì)鑒定。9()靜脈插管，激素測定：選擇性靜脈插管，測定不同部位所取血中激素水平，可對垂體、甲狀腺、腎上腺、胰腺等部位具分泌功能性腫瘤的確切定位具重要價值。四、病理診斷，往往要依靠通過細針穿刺活檢，手術(shù)標本活檢和手術(shù)后標本的細胞和組織病理學(xué)檢查才能作出明確的病因診斷。分子病理學(xué)方法如核酸的原位雜交、免疫組化等，可進一步鑒定基因突變性疾病的病因、分類、診斷和激素分泌細胞的性質(zhì)鑒定等?！緝?nèi)分泌及代謝性疾病的治療】一、病因治療針對致病因采取針對性病因治療是的根本性措施。二、功能減退性內(nèi)分泌及代謝性疾病的防治內(nèi)分泌功能減退通常由內(nèi)分泌腺的發(fā)育異常，激素合成酶缺陷，激素及其受體的基因缺陷，受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙，炎癥，腫瘤，自身免疫性反應(yīng)，放射性損害或手術(shù)切除等所致。在盡可能去除病因的同時，對功能減退應(yīng)采取下列綜合措施：()激素替代對于病因難除，或病因已造成內(nèi)分泌腺組織和細胞的損害所致暫時性或持。但應(yīng)當注意，替代劑量的個體化。應(yīng)依據(jù)患者該激素缺乏程度、年齡、性別、病程、有否其它合并癥，并隨時根據(jù)患者的生活、工作狀態(tài)，有否感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激，定時檢查血、尿激素及其代謝物的水平等進行必要的調(diào)整。某些激素10的替代給藥方式要盡量模擬生理分泌的節(jié)律。()藥物某些藥物可刺激某種激素的分泌或增強某種激素的作用，因此，可減輕某些功能減退性內(nèi)分泌代謝性疾病的臨床癥狀，如中樞性尿崩癥可用氯磺丙脲、卡馬西平、氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)2型糖尿病所用的口服降糖藥(磺脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑等)；甲狀旁腺功能減退癥可用鈣劑、活性維生素D等。()器官、組織或細胞移植某些內(nèi)分泌功能減退癥可用同種器官、組織或細胞移植，以期達到功能補充的目的，如應(yīng)用全胰腺(胎胰)、胰島胰細胞移療1型糖尿病，甲狀旁腺碎片移植于前臂肌肉組織中治療甲狀旁腺減退癥和肝移植治療晚期銅代謝障礙所致Wilson病等。三、功能亢進性內(nèi)分泌及代謝治療()手術(shù)激素分泌過多性腫瘤和增生，可通過全部或部份切除腺體或組織，緩解或根治該病，如Graves病、皮質(zhì)醇增多癥、垂體瘤、甲狀腺能結(jié)節(jié)或腫瘤、甲狀旁腺瘤、嗜鉻細胞瘤等。()藥物采用可抑制或阻滯激素合成或/和分泌的藥物是治療內(nèi)分泌亢進癥的重要手段如硫脲咪唑類治療甲亢酮康唑米特(氨基導(dǎo)眠能)和美替拉酮甲吡酮)治療皮米(苯芐明)酯(安體舒通)治療原發(fā)性醛固酮增多癥；有些藥物可競爭性抑制激素與其受體結(jié)合，如環(huán)丙孕酮治療中樞性性早熟，與雌激素合用治療女性多毛癥等。此外，11，可用于治療皮質(zhì)醇增多癥亭用于高泌血癥(泌乳素瘤)生長抑素()及其類似物可抑制多種激素的分泌，可用于生長激素瘤、胰島素瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤和血管活性腸肽瘤等的治療。激素人工合成類似物，如促性腺激素釋放激素類似物leuprolide并可用作男性避孕藥?？捎玫厝姿芍委熖瞧べ|(zhì)激素可治性醛固酮增多癥；雌二醇及甲地孕酮可用以治療肢端肥大癥等。某些免疫抑制劑或調(diào)節(jié)劑可用于某些自身免疫性內(nèi)分泌疾病或內(nèi)分泌腫瘤的輔助治療?？傊@些藥物一般只能改善臨床癥狀和體征，對病因無根。()核素治療某些內(nèi)分泌腺因具有聚集某種元素的功能，故可用核素標記該元素，使之濃集于功能亢進的組織部位，目的，如用131I治療Graves用1I－膽固醇治療腎上腺皮質(zhì)腫瘤等。()放射治療深度X線、直線回旋加速器、γ、X刀等都可用于內(nèi)分泌腺腫瘤的治療。()介入治療近年來有采用動脈栓塞的放射介入法，治療腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺和胰島腫瘤，取得較好療效。女性激素六項檢查：1)促卵泡生成激素(FSH)：是垂體前葉嗜堿性細胞分泌的一種糖蛋白激素，其主要功能是促進卵巢的卵泡熟血FSH的濃在排前期為1.5～10mIU/ml期為8～20mIU/ml為2～10mIU/m一般以540mIU/ml作為正常值FSH值低見于激素治療期間、席漢氏綜合FSH高見卵12巢早衰、卵巢不敏感綜合征、原發(fā)性閉經(jīng)等。FH于40mIU/ml，則對克米芬之類的促排卵藥無效。2)促黃體生成素(LH)：也是垂體前葉嗜堿性細胞分泌的一種糖蛋白激素，主要是促使排卵在FSH的協(xié)同作用下形成黃體并分泌孕激素血LH的濃度，在排卵前期為2～15mIU/ml排卵期為30～100mIU/ml為4～10mIU/m。一般在非排卵期的正常值是525mIU/ml低于5mIU/ml提示促性腺激素功不足，見于