抗膽堿酯酶藥M阻斷藥

抗膽堿酯酶藥M阻斷藥M膽堿受體沖動(dòng)藥N膽堿受體沖動(dòng)藥M、N膽堿受體沖動(dòng)藥臨床藥物多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值毛果蕓香堿①對(duì)N1、N2受體均有沖動(dòng)作用②無(wú)實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義主要有尼古?、僮饔脧?fù)雜②作為藥理學(xué)研究工具乙酰膽堿第一節(jié)M膽堿受體沖動(dòng)藥一、膽堿酯類乙酰膽堿〔ACh〕藥理作用1.心血管系統(tǒng)〔1〕擴(kuò)張血管M3受體〔2〕減慢心率〔3〕減慢房室結(jié)和普肯耶纖維傳導(dǎo)〔4〕減弱心肌收縮力〔5〕縮短心房不應(yīng)期2.胃腸道興奮3.泌尿道平滑肌蠕動(dòng)增加，膀胱逼尿肌收縮4.其他腺體分泌增加，支氣管收縮等毛果蕓香堿、檳榔堿、毒蕈堿、震顫素二、生物堿類毛果蕓香堿〔pilocarpine〕為從pilocarpus植物中提取的生物堿〔alkaloid)〔一〕藥理作用能直接作用于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體的作用明顯。1.眼縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣〔1〕縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小?！?〕降低眼內(nèi)壓房水生成及回流房水出路

(3)調(diào)節(jié)痙攣

眼在視近物時(shí)，通過(guò)晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，從而看清物體，稱為眼的調(diào)節(jié)作用，它主要依賴于晶狀體曲度的變化。晶狀體囊富有彈性，由于受到懸韌帶的外向牽拉，維持在較為扁平的狀態(tài)。

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。懸韌帶睫狀肌晶狀體

2.腺體汗腺、唾液腺分泌增加。〔二〕臨床應(yīng)用1.青光眼

閉角型〔充血性青光眼〕：前房角間隙狹窄。青光眼開(kāi)角型〔單純性青光眼〕：小梁網(wǎng)本身及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓升高。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，以免藥物吸收產(chǎn)生副作用2.虹膜睫狀體炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連3.其他頸部放射后的口腔枯燥，唾液增加，汗液也增加〔三〕不良反響過(guò)量可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮病癥，可用阿托品對(duì)癥處理。毒蕈堿〔muscarine〕經(jīng)典M膽堿受體沖動(dòng)藥

毒蕈堿中毒病癥

流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺(jué)障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降和休克等

治療：每隔30min，肌內(nèi)注射1～2mg阿托品第二節(jié)N膽堿受體沖動(dòng)藥第七章抗膽堿酯酶藥P57

乙酰膽堿酯酶〔真性膽堿酯酶〕AChEChE

丁酰膽堿酯酶〔假性膽堿酯酶〕BChE(acetylcholinesterase)存在部位：神經(jīng)末梢突觸間隙特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板突觸后膜的皺褶中作用：水解ACh存在部位：血漿作用：水解其他膽堿酯類Glu:谷氨酸Ser:絲氨酸His:組氨酸

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類

一、易逆性抗膽堿酯酶藥〔一〕易逆性抗AChE藥一般特性藥理作用1.眼縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣和降低眼內(nèi)壓2.胃腸道不同藥物對(duì)胃腸道平滑肌的作用不同。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增強(qiáng)嗎啡的興奮作用；對(duì)食管下段具有興奮作用；還可促進(jìn)小腸、大腸的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容物的排出。

3.骨骼肌神經(jīng)-肌肉接頭除通過(guò)抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE產(chǎn)生作用外，也有一定的直接興奮作用。新斯的明：有毒扁豆堿：無(wú)4.其他作用：促進(jìn)腺體分泌；引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌纖維收縮；心血管系統(tǒng)：HR減慢、CO下降，BP下降〔大劑量〕；中樞興奮〔高劑量時(shí)抑制或麻痹〕體內(nèi)過(guò)程

毒扁豆堿易由粘膜吸收，能透過(guò)血腦屏障，滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥；主要經(jīng)血漿酯酶水解滅活；新斯的明及其有關(guān)季胺類藥物口服吸收差，不易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床應(yīng)用

1.重癥肌無(wú)力屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi)有抗ACh受體的抗體，終板膜ACh受體的數(shù)目減少，重癥肌無(wú)力是一種神經(jīng)肌肉傳遞障礙的慢性疾病，起病隱襲，最常見(jiàn)的首發(fā)病癥為眼外肌不同程度無(wú)力，包括上瞼下垂，眼球活動(dòng)受限而出現(xiàn)復(fù)視，如侵犯呼吸肌則出現(xiàn)呼吸困難，稱為重癥肌無(wú)力危象，是致死的主要原因。心肌也可受累，可引起突然死亡。新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺為治療重癥肌無(wú)力的常規(guī)用藥2.腹氣脹和尿潴留：新斯的明療效較好，可用于手術(shù)后和其他原因引起的腹氣脹和尿潴留。3.青光眼毒扁豆堿、地美溴銨較為多用閉角型：短時(shí)緊急治療〔長(zhǎng)期：手術(shù)〕開(kāi)角型：長(zhǎng)期治療4.競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥〔筒箭毒堿〕過(guò)量時(shí)解毒：主要用新斯的明等5.阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease〕他克林：輕、中度肝毒性donepezil〔多奈哌齊〕：可改善病人的認(rèn)知功能和整體的臨床病癥，延緩病情的進(jìn)展，副作用主要為膽堿能神經(jīng)的興奮病癥Rivastigmine〔利凡斯的明〕：和donepezil相似加蘭他敏阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease〕(老年癡呆癥)是一種以進(jìn)展性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者初期出現(xiàn)記憶力和思維能力減退，不久就會(huì)不易識(shí)別方向、語(yǔ)言表達(dá)困難、無(wú)法識(shí)別親人，最后喪失生活自理能力，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。目前世界上有2000多萬(wàn)老年癡呆癥病人，我國(guó)也有幾百萬(wàn)之多。而且隨著社會(huì)老齡化的加速，患有此類疾病的人會(huì)越來(lái)越多。因此，研究老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)理和有關(guān)新藥的開(kāi)發(fā)已經(jīng)成為當(dāng)今國(guó)際熱點(diǎn)?？茖W(xué)界以往的研究說(shuō)明，β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致人類罹患阿爾茨海默氏癥的“罪魁禍?zhǔn)专?。神?jīng)細(xì)胞異常產(chǎn)生的大量β淀粉樣蛋白，不僅會(huì)在大腦中沉淀形成老年斑，而且會(huì)引起大腦神經(jīng)纖維絲纏結(jié)和神經(jīng)細(xì)胞死亡等病理變化，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病。不良反應(yīng)1.急性中毒〔1〕膽堿能神經(jīng)突觸眼：瞳孔縮?。幌袤w：分泌增多，流涎、出汗；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等泌尿系統(tǒng)：大小便失禁；心血管系統(tǒng)：心率減慢、血壓下降〔2〕膽堿能神經(jīng)肌肉接頭：肌無(wú)力、不自主肌束抽搐、震顫、麻痹，嚴(yán)重時(shí)可引起呼吸肌麻痹；〔3〕中樞神經(jīng)系統(tǒng)：先興奮、不安，繼而出現(xiàn)驚厥，后轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)、昏迷、中樞性呼吸麻痹及血壓下降2.慢性中毒：神經(jīng)衰弱癥候群、腹脹、多汗、偶見(jiàn)肌束顫抖及瞳孔縮小〔二〕常用易逆性抗AChE藥新斯的明〔neostigmine〕藥理作用1.興奮骨骼肌除能抑制膽堿酯酶外，還能直接沖動(dòng)N2受體及促進(jìn)ACh的釋放；2.增強(qiáng)胃腸平滑肌蠕動(dòng)和膀胱逼尿肌的張力3.對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱臨床應(yīng)用1.重癥肌無(wú)力2.腹氣脹和尿潴留；3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速；4.對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量時(shí)的毒性反響

禁忌證機(jī)械性腸梗阻、泌尿道梗阻患者禁用

吡斯的明起效慢，作用時(shí)間長(zhǎng)；主要用于治療重癥肌無(wú)力；也可用于治療麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留毒扁豆堿眼內(nèi)應(yīng)用作用和毛果蕓香堿相似，但較強(qiáng)而持久，主要用于局部治療青光眼；起效快，刺激性較強(qiáng)；可進(jìn)入中樞，滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥；全身毒性反響較新斯的明嚴(yán)重，大劑量中毒時(shí)可致呼吸麻痹依酚氯胺起效快，維持時(shí)間短，不宜作為治療用藥；常用于診斷重癥肌無(wú)力、鑒別治療過(guò)程中病癥未被控制原因立即改善肌肉收縮…抗AChE藥劑量缺乏肌力減退……………抗AChE藥劑量過(guò)大安貝氯胺主要用于重癥肌無(wú)力治療，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者

加蘭他敏重癥肌無(wú)力、脊髓灰質(zhì)炎后遺癥等治療；競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷藥過(guò)量時(shí)挽救；阿爾茨海默病治療

地美溴銨持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；主要用于青光眼治療，適用于無(wú)晶狀體畸形開(kāi)角型青光眼及對(duì)其他藥物無(wú)效的病人二、難逆性抗膽堿酯酶藥第八章膽堿受體阻斷藥〔Ⅰ〕

M膽堿受體阻斷藥P65

天然生物堿：阿托品、東莨菪堿半合成衍生物合成生物堿：后馬托品、哌侖西平

第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿顛茄曼陀羅莨菪來(lái)源和化學(xué)植物名稱主要生物堿顛茄莨菪堿蔓陀羅莨菪堿洋金花東莨菪堿莨菪莨菪堿唐古特莨菪山莨菪堿阿托品〔atropine〕一、藥理作用和作用機(jī)制機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ACh或膽堿受體沖動(dòng)藥對(duì)M受體的沖動(dòng)作用阿托品對(duì)內(nèi)源性ACh的拮抗作用與其拮抗外源性膽堿酯類作用相比更為困難阿托品對(duì)M受體有高度選擇性，但大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用對(duì)各種M受體亞型的選擇性較低劑量作用0.5mg

輕度心率減慢、輕度口干、汗腺分泌減少1.0mg口干、口渴、心率加快（可先減慢），輕度擴(kuò)瞳2.0mg心率明顯加快、心悸、明顯口干、擴(kuò)瞳，調(diào)節(jié)麻痹5.0mg上述癥狀加重，說(shuō)話和吞咽困難、不安、疲勞、頭痛、皮膚干燥、發(fā)熱、排尿困難、腸蠕動(dòng)減少10.0mg

上述癥狀加重，脈細(xì)數(shù)、瞳孔極度擴(kuò)大、極度視力模糊、皮膚潮紅、熱、干和猩紅、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、不安、激動(dòng)、幻覺(jué)、譫妄和昏迷

1.腺體對(duì)唾液腺(M3)和汗腺的分泌最為敏感；對(duì)淚腺及呼吸道腺體的分泌也有較強(qiáng)的抑制作用；大劑量阿托品可減少胃液及胃酸〔影響較小〕的分泌量。2.眼擴(kuò)瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹〔1〕擴(kuò)瞳(2)眼內(nèi)壓升高(3)調(diào)節(jié)麻痹睫狀肌M受體阻斷,睫狀肌松弛而退向外緣懸韌帶拉緊,晶狀體變扁平,屈光度減低,近物模糊,遠(yuǎn)物清楚稱調(diào)節(jié)麻痹。懸韌帶睫狀肌晶狀體睫狀肌松弛晶狀體扁平懸韌帶拉緊

3.平滑肌阿托品阻斷平滑肌的M受體，對(duì)多種平滑肌產(chǎn)生松弛作用，尤其是過(guò)度活動(dòng)或痙攣狀態(tài)的平滑肌松弛作用更為明顯?！?〕胃腸平滑?。阂种莆改c平滑痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛?！?〕對(duì)尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低張力的作用?！?〕對(duì)膽道、輸尿管、子宮和支氣管的平滑肌松弛作用較弱?！?〕對(duì)胃腸括約肌的松弛作用不太明顯，常取決于括約肌的功能狀態(tài)?！?〕心率加快，阿托品阻斷竇房結(jié)M2受體，解除了迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用。心率加快的程度取決于迷走神經(jīng)張力：青壯年：心率加快明顯嬰幼兒、老年人：心率不增快局部病人在治療量時(shí)可見(jiàn)心率短暫性輕度減慢原因：阿托品阻斷了節(jié)后神經(jīng)副交感神經(jīng)元上的M1膽堿受體〔即突觸前膜的M1受體〕，從而減弱了突觸中ACh對(duì)遞質(zhì)釋放的負(fù)反響抑制作用，使ACh的釋放增加?！?〕房室傳導(dǎo)拮抗迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失?？煽s短房室結(jié)的有效不應(yīng)期，增加房顫或房撲患者的心室率。5.血管和血壓治療量阿托品對(duì)血管與血壓無(wú)明顯影響，大劑量阿托品可解除小血管痙攣，增加組織灌注量，改善微循環(huán)。阿托品對(duì)皮膚血管擴(kuò)張作用明顯，出現(xiàn)潮紅、濕熱。阿托品的擴(kuò)血管作用與M受體阻斷無(wú)關(guān)，可能是直接血管擴(kuò)張作用或是由于體溫升高后的代償性散熱反響。較大劑量〔1~2mg〕可興奮延腦呼吸中樞和大腦皮層。此作用可用于有機(jī)磷中毒呼吸抑制作用的挽救。中毒劑量〔＞10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒病癥，如煩躁不安，多言，幻覺(jué)，運(yùn)動(dòng)失調(diào)，驚厥等；持續(xù)大劑量可由于中樞麻痹導(dǎo)致循環(huán)和呼吸衰竭二、臨床應(yīng)用對(duì)胃腸絞痛、膀胱刺激病癥如尿頻、尿急等療效較好；對(duì)膽絞痛或腎絞痛療效較差，常需與鎮(zhèn)痛藥合用〔1〕用于全身麻醉前給藥〔2〕用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥〔1〕虹膜睫狀體炎：滴眼，可松弛虹膜括約肌和睫狀肌，有助于炎癥消退；還可預(yù)防虹膜和晶狀體粘連，可與縮瞳藥交替使用〔2〕驗(yàn)光檢查眼底：利用其調(diào)節(jié)麻痹作用，但因作用時(shí)間長(zhǎng)，少用，兒童驗(yàn)光時(shí)使用4.緩慢型心律失?？捎糜诿宰呱窠?jīng)過(guò)度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等5.抗休克對(duì)爆發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的感染性休克患者，可使用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣、舒張外周血管，改善微循環(huán)。對(duì)休克伴有高熱或心率過(guò)快者不能用。6.挽救有機(jī)磷酸酯類中毒不良反應(yīng)及中毒1.一般不良反響：口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大及皮膚潮紅等。2.中毒：劑量過(guò)大，誤服過(guò)量顛茄果，蔓陀羅果可中毒。挽救：對(duì)癥治療口服中毒：洗胃、導(dǎo)瀉，促進(jìn)毒物排出，使用毒扁豆堿對(duì)抗〔需反復(fù)用藥〕；如患者有明顯中樞興奮時(shí)，可用地西泮對(duì)抗〔不能使用吩噻嗪類〕人工呼吸、降溫〔冰袋、酒精〕禁忌癥青光眼、前列腺肥大者禁用東莨菪堿1.易進(jìn)入中樞，中樞抑制作用強(qiáng)，2.麻醉前給藥優(yōu)于阿托品3.抗暈動(dòng)?。嚎膳c苯海拉明合用4.治療帕金森?。号c其中樞抗膽堿作用有關(guān)5.代替洋金花進(jìn)展中