噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證方案

噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證方案目錄1引言1.1驗(yàn)證小組人員及責(zé)任1.2概述1.3驗(yàn)證目的1.4相關(guān)文件2驗(yàn)證內(nèi)容2.1原理2.2執(zhí)行的清洗程度2.3確定設(shè)備最難清洗部位2.4取樣位置2.5工藝流程3取樣條件4分析方法5接受標(biāo)準(zhǔn)6時(shí)間進(jìn)度7驗(yàn)證周期8結(jié)果評(píng)價(jià)和建議8.1驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)是否有遺漏8.2驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？個(gè)性原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)？8.3驗(yàn)證記錄是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求?8.4驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說(shuō)明是否合理?是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證審批表ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證報(bào)告8.7驗(yàn)證方案修改申請(qǐng)及批準(zhǔn)書1引言1.1驗(yàn)證小組人員責(zé)任驗(yàn)證小組人員小組職務(wù)姓名所在部門工作職務(wù)組長(zhǎng)組員組員組員組員組員組員組員責(zé)任驗(yàn)證小組組長(zhǎng)負(fù)責(zé)方案起草、方案實(shí)施全過(guò)程的組織和驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證小組組員分別負(fù)責(zé)方案實(shí)施中具體工作。驗(yàn)證工作中各部門責(zé)任驗(yàn)證委員會(huì)負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)；負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批；負(fù)責(zé)驗(yàn)證證書的發(fā)放。生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)配合設(shè)備動(dòng)力部與前處理提取車間完成驗(yàn)證工作。車間負(fù)責(zé)廠房清潔，負(fù)責(zé)ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證方案的編制及驗(yàn)證的實(shí)施，收集各項(xiàng)驗(yàn)證記錄，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施；負(fù)責(zé)ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證周期的確認(rèn)，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果整理驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)。質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程中，取樣測(cè)試、檢驗(yàn)及結(jié)果報(bào)告，負(fù)責(zé)制定檢驗(yàn)操作規(guī)程，負(fù)責(zé)對(duì)濃縮器清潔周期的確認(rèn)。設(shè)備動(dòng)力部.負(fù)責(zé)儀器、儀表的校正；負(fù)責(zé)設(shè)備的安裝、調(diào)試，并作好相對(duì)應(yīng)的記錄；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證記錄，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組；負(fù)責(zé)起草ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)的操作、清洗和維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程。供應(yīng)部為驗(yàn)證過(guò)程提供物質(zhì)支持。1.2概述根據(jù)GMP要求，在每次更換品種、批號(hào)或生產(chǎn)工序完成后，要認(rèn)真按清潔規(guī)程，對(duì)設(shè)備、容器、生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行清潔。設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中有特殊地位，生產(chǎn)設(shè)備的清潔是指從設(shè)備表面去除可見(jiàn)及不可見(jiàn)物質(zhì)的過(guò)程。為正確評(píng)估清洗程度的效果，需對(duì)直接接觸藥品的設(shè)備進(jìn)行清洗驗(yàn)證。ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)用于中藥材提取浸膏干燥，為直接接觸藥品的主要設(shè)備，主要接觸藥品為壯骨伸筋膠囊，針對(duì)這個(gè)品種對(duì)ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。1.3驗(yàn)證目的設(shè)備清潔驗(yàn)證是指用化學(xué)試驗(yàn)等手段來(lái)驗(yàn)證按規(guī)定的清潔程序清洗后，設(shè)備上殘留物量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求，消除了生產(chǎn)產(chǎn)品受前批產(chǎn)品遺留物及清洗過(guò)程中所帶來(lái)的污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而給患者提供安全、有效的藥品。1.4證依據(jù)及采用文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）附錄中國(guó)藥典20版二部壯骨伸筋膠囊工藝規(guī)程ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔規(guī)程ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程2驗(yàn)證內(nèi)容2.1原理該驗(yàn)證方法選擇最難清潔部位情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無(wú)顯著影響值入手，計(jì)算最大允許殘留物量限度，然后用棉簽擦拭法取樣，樣品進(jìn)行微生物濃度檢驗(yàn)和殘留物檢驗(yàn)，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物量限度，則可證實(shí)清潔規(guī)程的有效性和穩(wěn)定性。設(shè)備按清洗程序清洗后，在將要生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在巳生產(chǎn)產(chǎn)品的殘留量，原則上藥品殘留物不能超過(guò)濃縮液總量的10mg/kg,再利用這個(gè)值計(jì)算出所取樣品中允許的藥品殘留量作為可接受標(biāo)準(zhǔn)限度。2.2執(zhí)行ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清洗操作程序。徹底清潔程序2.2.1.清潔開(kāi)始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸要求：將輸送藥液軟管卸下送至工器具清洗室。預(yù)洗及檢查：檢查噴霧干燥機(jī)出料是否有殘余藥粉，如有則用尼龍刷子清掃干凈。清洗要求可拆卸部分清潔要求：用高壓水槍反復(fù)沖洗輸送藥液軟管至潔凈后再用純化水沖洗一遍，取干燥擦布擦抹輸送藥液軟管外表面至無(wú)水跡為止。主機(jī)的清洗用高壓水槍沖洗干燥機(jī)筒體內(nèi)外及輸料管道外表面、旋風(fēng)分離器及攪拌罐內(nèi)外。清洗干凈后，取不銹鋼桶放到料下面，打開(kāi)干燥機(jī)筒體底部料雙蝶閥，把清洗后污水放出，倒掉。將收粉管道上部清洗打開(kāi)，再打開(kāi)旋風(fēng)分離器雙蝶閥的上、下閥門，再將不銹鋼桶放于雙蝶閥下，將高壓水槍軟清洗噴頭由清洗外側(cè)導(dǎo)入，啟動(dòng)高壓水槍，來(lái)回拉動(dòng)清洗噴頭，沖洗收粉管道及旋風(fēng)分離器雙蝶閥，直至流出水澄清為止。取尼龍刷子由攪拌罐底部放料閥外側(cè)引入，來(lái)回刷數(shù)次，邊刷邊用水沖洗，最后沖洗至流水澄清為止。操作工將擦布放入飲用水中潤(rùn)濕、擰干，將干燥機(jī)及攪拌罐外部擦洗一遍，邊擦邊用飲用水沖洗干凈。淋洗：最后用高壓水槍將干燥機(jī)外表面及攪拌罐內(nèi)外徹底沖洗干凈。2.2.5.將裝有純化水的不銹鋼桶放到干燥機(jī)料下，取潔凈擦布蘸75%乙醇把出料擦洗一遍，10分鐘后，將潔凈擦布放到純化水中潤(rùn)濕、擰干，再將干燥機(jī)出料徹底擦拭一遍。在清洗過(guò)程中，特別注意干燥機(jī)料及攪拌罐放料閥的清洗。噴霧干燥機(jī)機(jī)身的干燥：打開(kāi)加熱器及風(fēng)機(jī)，對(duì)整體設(shè)備進(jìn)行干燥。M閉蝶閥5分鐘，再打開(kāi)蝶閥3分鐘，這樣連續(xù)二次，就可把旋風(fēng)分離器水分去掉。干燥完畢，關(guān)掉加熱器，當(dāng)進(jìn)風(fēng)溫度降到50°C時(shí)，即可關(guān)閉風(fēng)機(jī)。攪拌罐的干燥：向攪拌罐通入蒸蒸汽，干燥至無(wú)不跡痕跡為止。細(xì)粉回收裝置的干燥：取干燥的擦布，擦抹細(xì)粉回收裝置貯罐及細(xì)粉回收裝置無(wú)不潔跡為止。檢查：目視噴霧干燥機(jī)及攪拌罐及細(xì)粉回收裝置無(wú)不潔痕冷浸濃縮冷浸濃縮跡和殘留液體后，操作工填寫清潔記錄。執(zhí)行清潔程度確認(rèn)記錄見(jiàn)（附件1）2.3確定設(shè)備最難清洗部位ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)最難清洗部位為噴霧干燥機(jī)出料。2.4取樣位置：對(duì)取樣位置的說(shuō)明：當(dāng)前，前處理提取車間生產(chǎn)三個(gè)劑型產(chǎn)品所用的ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)，此設(shè)備的出料，藥粉易附在內(nèi)壁上不易清洗，所以取樣位置選擇在此。2.5壯骨伸筋膠囊前處理提取工藝流程圖：鹿銜草淫羊蕾簽草骨碎補(bǔ)雞血藤威靈仙葛根肉女蓉山楂熟地黃骨碎補(bǔ)（制）圖例30級(jí)區(qū)溫度：18-26°相對(duì)濕度：4565%3取樣條件3.1清洗設(shè)備及驗(yàn)證取樣在潔凈區(qū)（三十萬(wàn)級(jí)管理）環(huán)境下進(jìn)行.3.2取樣及樣品處理微生物檢測(cè)，用含生理鹽水的脫脂棉簽擦拭ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)出料，用棉簽擦拭法取樣，將擦拭后的4個(gè)棉簽放于20ml無(wú)菌生理鹽水中，充分振搖后，分別吸取0.1ml置10個(gè)平皿中，倒入約45°C營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基，30-35°：培養(yǎng)48小時(shí)，做細(xì)菌計(jì)數(shù)。每個(gè)棉簽菌落數(shù)二（菌落數(shù)總和X總體積）/4.檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)（附件3）化學(xué)檢測(cè)，用子取棉簽在純化水中濕潤(rùn)，擦拭噴霧干燥機(jī)出料，每個(gè)棉簽取樣面積為25cm2,共取1cm2-將取樣后4個(gè)棉簽放入20ml純化水用超聲波洗滌2分鐘.洗滌液利用干燥水失重法進(jìn)行殘留量測(cè)定，通過(guò)測(cè)定對(duì)照藥品殘留量是否在規(guī)定限度內(nèi)。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)（附件2）4分析方法壯骨伸筋膠囊藥品殘留物采用20年版《中華人民共和國(guó)藥典》二部附錄VHIL干燥失重測(cè)定藥品殘留量。精密吸取20ml溶液，移至己恒重的蒸發(fā)皿中，至水浴中蒸干，在105°C下干燥至恒重，對(duì)比檢測(cè)藥品殘留物A0.5|xg/c2i!5可接受標(biāo)準(zhǔn)5.1殘留物取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔規(guī)程清洗設(shè)備，目檢無(wú)可見(jiàn)殘留物或殘留氣味。最難清洗部位用棉簽取樣，清洗后，每個(gè)取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為Pg/cn?計(jì)算方法如下：根據(jù)國(guó)外對(duì)殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kgo從殘留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留物限度（表面殘留物限度），單位為Pg/cn?計(jì)算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上在下批生產(chǎn)時(shí)全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度為10mg/kg則表面殘留物限度B(kg)X10mg/Kg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積設(shè)：設(shè)備總內(nèi)表面積為Sa(cm2)則表面殘留物限度L為1OB/SA(mg/cm2)為確保安全，一般應(yīng)除以安全因子F=10則L=10B/Sa/F(mg/cm2)=1OB/SA(Ag/cm)ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)總內(nèi)表面積為323112cm2壯骨伸筋膠囊殘留物限度>10X1737/323112/10=0.5^g/cn?5.2最大微生物含量限度：菌落數(shù)W50個(gè)/棉簽6時(shí)間進(jìn)度根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃安排，這臺(tái)設(shè)備也依計(jì)劃清洗，取樣時(shí)間如下取樣次數(shù)檢測(cè)周期檢測(cè)項(xiàng)目第一次取樣清潔結(jié)束進(jìn)行檢測(cè)微生物、殘留物第二次取樣清潔結(jié)束24小時(shí)進(jìn)行檢測(cè)微生物檢測(cè)第三次取樣清潔結(jié)束48小時(shí)進(jìn)行檢測(cè)微生物檢測(cè)第四次取樣清潔結(jié)束72小時(shí)進(jìn)行檢測(cè)微生物檢測(cè)第五次取樣清潔結(jié)束96小時(shí)進(jìn)行檢測(cè)微生物檢測(cè)為保證產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中，間歇生產(chǎn)安全，有效防止微生物污染，在清潔驗(yàn)證過(guò)程中初步設(shè)定五個(gè)檢測(cè)時(shí)間，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果確定每次清潔后的間隔周期。7驗(yàn)證周期：每年驗(yàn)證一次8結(jié)果評(píng)價(jià)和建議驗(yàn)證工作領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證項(xiàng)目合格單，確認(rèn)ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證周期。8.1驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？8.2驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？個(gè)性原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)?8.3驗(yàn)證記錄是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？8.4驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說(shuō)明是否合理?是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？8.5ZLPG-25型中藥浸膏干燥機(jī)清潔驗(yàn)證報(bào)告8.6驗(yàn)證方案修改申請(qǐng)及批準(zhǔn)書附件1ZLPG-25型噴霧干燥機(jī)清潔程度確認(rèn)記錄設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱噴霧干燥機(jī)型號(hào)ZLPG-25型系列號(hào)21194執(zhí)行人確認(rèn)人執(zhí)行日期年月日確認(rèn)日期年月曰噴霧干燥機(jī)執(zhí)行清潔程序?qū)嶋H環(huán)境條件第一步見(jiàn)“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.項(xiàng)已執(zhí)行確認(rèn)第二步見(jiàn)“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.3.項(xiàng)已執(zhí)行確認(rèn)第三步見(jiàn)“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.3.項(xiàng)下已執(zhí)行確認(rèn)第四步見(jiàn)“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程項(xiàng)下已執(zhí)行確認(rèn)第五步見(jiàn)“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.3項(xiàng)下4.3.2.14.324已執(zhí)行確認(rèn)第六步見(jiàn)“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”4.4.項(xiàng)下已執(zhí)行確認(rèn)第七步見(jiàn)“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”442443已執(zhí)行確認(rèn)第八步見(jiàn)“噴霧干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)”4.5項(xiàng)巳執(zhí)行確認(rèn)生產(chǎn)車間質(zhì)量保證部驗(yàn)證委員會(huì)員確認(rèn)年月曰年月曰年月曰附件2殘留物檢驗(yàn)報(bào)告書驗(yàn)證方案號(hào)VF-Q-11檢驗(yàn)人檢驗(yàn)編號(hào)復(fù)核人取樣日期年月曰報(bào)告日期年月曰檢驗(yàn)依據(jù)中國(guó)藥典一部檢驗(yàn)條件30萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)產(chǎn)品檢測(cè)檢驗(yàn)可接受名稱項(xiàng)目方法限度檢驗(yàn)檢驗(yàn)結(jié)果結(jié)論壯藥品目測(cè)無(wú)J見(jiàn)殘留物骨殘留物伸筋膠囊藥品殘留物干燥水失重法WO.5Mg/cm2確認(rèn)生產(chǎn)車間年月曰質(zhì)量保證部年月日驗(yàn)證委員會(huì)年月曰附件3微生物檢驗(yàn)報(bào)告書驗(yàn)證方案號(hào)VF-Q-11檢驗(yàn)人檢驗(yàn)編號(hào)復(fù)核人檢驗(yàn)條件30萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)取樣方法取樣日期報(bào)告日期微生物可接受限度檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)論棉簽擦拭法菌落數(shù)W50個(gè)/棉簽棉簽擦拭法菌落數(shù)W50個(gè)/棉簽棉簽擦拭法菌落數(shù)W50個(gè)/棉簽棉簽擦拭法菌落數(shù)W50個(gè)/棉簽棉簽擦拭法菌落數(shù)W50個(gè)/棉簽確認(rèn)生產(chǎn)車間年月日質(zhì)量保證部年月曰驗(yàn)證委員會(huì)年月曰附件4ZLPG-25型中藥浸膏噴霧干燥機(jī)清潔驗(yàn)證項(xiàng)目審批表