第五章中樞興奮藥及利尿藥

第五章中樞興奮藥及利尿藥第一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四1中樞興奮藥中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓，對中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。中樞興奮藥作用部位的選擇性是相對的，隨著藥物劑量的增加，不僅作用的強度加強，而且對中樞的作用范圍也會擴大，選擇性降低。第二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四分類按照藥物的作用部位和用途分為三類：①主要興奮大腦皮層的藥物即精神興奮藥，如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要興奮延髓呼吸中樞的藥物，如尼可剎米、洛貝林等；③促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物，如吡拉西坦、甲氯芬酯等。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源可分為：①生物堿類；②酰胺類衍生物；③其它類。第三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四5.1.1生物堿類咖啡因Caffeine化學(xué)名為1，3，7－三甲基－3，7－二氫－1H－嘌呤－2，6－二酮一水合物，又稱三甲基黃嘌呤。第四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四咖啡因的用途小劑量能興奮大腦皮質(zhì)，消除疲勞，改善思維活動。大劑量主要用于對抗麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥的中毒和搶救各種疾病引起的呼吸、循環(huán)衰竭。第五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四可可堿和茶堿均為天然的黃嘌呤類衍生物，與Caffeine結(jié)構(gòu)相比只是在環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同。可可堿為3，7－二甲基黃嘌呤；茶堿為1，3－二甲基黃嘌呤。

第六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四可可堿、茶堿和咖啡因的比較其中樞興奮作用為：咖啡因>茶堿>可可堿。興奮心臟、松弛平滑肌及利尿作用為：茶堿>可可堿>咖啡因。因此，咖啡因主要用作中樞興奮藥，茶堿主要用為平滑肌松弛藥，利尿及強心藥，可可堿現(xiàn)已少用。第七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四5.1.2酰胺類茴拉西坦Aniracetam此類藥物，通過改變2－吡咯烷酮的1，4，5位取代基團發(fā)現(xiàn)了一些較好改善腦功能的藥物。第八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四作用為GABA的衍生物，大腦功能改善藥，有較強的促進(jìn)記憶力的功能及抗腦組織缺氧功能.此外，能促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞。臨床主要用于治療早期老年性癡呆及腦血管病造成的思維功能下降。

第九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四5.2利尿藥利尿藥是作用于腎臟，增加電解質(zhì)及水排泄、使尿量增多的藥物。臨床上主要用于治療各種原因引起的水腫，也用于其他疾病如高血壓、腎結(jié)石、尿崩癥、高鈣血癥等的治療。第十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四

為了正確理解各類利尿藥的作用及其機制，合理使用利尿藥，首先介紹與利尿藥有關(guān)的生理學(xué)基礎(chǔ)并分析各類利尿藥的作用部位。利尿藥作用生理學(xué)基礎(chǔ)尿液的生成包括腎小球濾過、腎小管重吸收及分泌過程。第十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四（一）腎小球（二）腎小管1．近曲小管2.髓袢升枝粗段的髓質(zhì)和皮質(zhì)部3.遠(yuǎn)曲小管及集合管第十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四正常成人在安靜狀態(tài)下，24小時內(nèi)約有1700L以上血液流經(jīng)兩側(cè)腎臟，并由腎小球濾過，濾去血漿蛋白質(zhì)和血細(xì)胞，可形成原尿180L，但每天排出的終尿僅1～2L，約99%的原尿在腎小管被重吸收，它是影響終尿量的主要因素。有些藥物（氨茶堿、多巴胺等）雖可加強心肌收縮、擴張腎血管、增加腎血流量，但由于球管平衡機制，終尿量并不能明顯增多，利尿作用很弱。因此，腎小球不是目前常用利尿藥的主要作用部位。第十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四近曲小管是Na+重吸收的主要部位，此段重吸收Na+約占原尿Na+量的65%～70%，原尿中約有90%的NaHCO3及部分NaCl在此段被重吸收。因近曲小管上皮細(xì)胞對水的通透性高，所以Na+的重吸收伴有水的重吸收。第十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四髓袢升枝的功能與利尿藥作用關(guān)系密切。也是高效利尿藥的重要作用部位，此段重吸收原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的重吸收。第十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四遠(yuǎn)曲小管近端由位于管腔膜的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運載體介導(dǎo)，重吸收原尿中10%的Na+，作用于該段的利尿藥如噻嗪類，可產(chǎn)生中度的利尿作用。第十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四常用利尿藥依據(jù)其作用部位和藥效分為：主要作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)部：呋塞米、布美他尼等，為高效利尿藥主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端：噻嗪類（氫氯噻嗪）、氯噻酮等，為中效利尿藥主要作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管：螺內(nèi)酯、氨苯喋啶等低效利尿藥主要作用于近曲小管：乙酰唑胺等第十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四5.2.2.磺酰胺類利尿藥（碳酸酐酶抑制劑）H2O+CO2H2CO3H++HCO3-碳酸酐酶（-）乙酰唑胺碳酸酐酶具有將體內(nèi)的CO2和水催化合成碳酸的作用，碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收。當(dāng)碳酸酐酶的作用被抑制后,勢必影響尿液的pH和離子成分，由此導(dǎo)致Na+濃度增加，機體維持滲透壓，也增加了排尿量。第十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四乙酰唑胺（acetazolamide）化學(xué)名：N-[5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺為磺胺類碳酸酐酶抑制劑的利尿藥，長時間使用使尿液堿化，體液酸化，導(dǎo)致酸中毒，產(chǎn)生耐藥性，用于治療青光眼、腦水腫。第十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四其它磺胺類利尿藥及構(gòu)效關(guān)系其它：P85構(gòu)效關(guān)系：1）磺胺基團是碳酸酐酶抑制劑活性必需；2）磺胺基上的N原子不能有取代基，雜環(huán)上N原子有取代基不影響活性，eg醋甲唑胺3）雜環(huán)母體必需有芳香性。4）具有高脂水分配系數(shù)和低pKa值的雜環(huán)磺胺類藥物對碳酸酐酶抑制作用和利尿效果好。第二十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四芳香性芳香性的含義是：分子必須是共平面的封閉共軛體系，鍵發(fā)生了平均化，體系較穩(wěn)定（有較大的共振能）從化學(xué)性質(zhì)看，易發(fā)生親電取代反應(yīng)，不易發(fā)生加成反應(yīng)。芳香性判據(jù)——休克爾規(guī)則第二十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四5.2.3噻嗪類（Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑）作用于髓袢升枝皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管，抑制Na+，Cl-，水的重吸收發(fā)揮作用。常用藥物：P87第二十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四構(gòu)效關(guān)系可用酮基代替甲基取代有活性，延長作用時間引入親脂性取代基增加活性無雙鍵較有雙鍵活性高引入吸電子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。供電子基如甲氧基等使活性降低除去或被其他基團取代失去利尿活性第二十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四氫氯噻嗪化學(xué)名：6－氯－3,4－二氫－2H－1，2，4－苯并噻二嗪－7－磺酰胺－1，1－二氧化物排鉀利尿藥又名雙氫克尿噻第二十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四代謝：口服吸收良好，體內(nèi)不代謝，原形經(jīng)腎小管分泌排泄；少量經(jīng)膽汁排泄應(yīng)用：水腫、慢性心功能不全、原發(fā)性高血壓病、尿崩癥、高尿鈣及腎鈣結(jié)石。不良反應(yīng)：長期或大量服用，可引起低血鉀癥，常與留鉀利尿藥合用。第二十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四尿崩癥尿崩癥是因抗利尿激素(ADH)缺乏而致的疾病。腎臟通過尿液的濃縮與稀釋機制調(diào)節(jié)體內(nèi)水的平衡，當(dāng)體內(nèi)水分過少時，尿液濃縮，減少水分的丟失；當(dāng)體內(nèi)水分過多時，尿液稀釋，增加水分的排出。腎臟的這一功能是在“上級領(lǐng)導(dǎo)”的指揮下完成的，這個上級領(lǐng)導(dǎo)在腦垂體后葉，它釋放出一種激素—抗利尿激素，促進(jìn)腎小管對水的吸收。第二十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四如果抗利尿激素缺乏，腎小管重吸收水的功能障礙，就會發(fā)生尿崩癥。產(chǎn)生這種病變的原因，一種情況是，病人患了腦炎、慢性特發(fā)性黃瘤病、腦腫瘤、外傷等，會影響到腦神經(jīng)和垂體后葉發(fā)生病變，使分泌出來的抗利尿激素不夠用。另一種尿崩癥是腎小管的病變，對抗利尿激素不敏感。第二十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四利尿劑利鈉超過利水，引起血容量減少，從而刺激ADH的釋放。導(dǎo)致腎小球濾過率減小，腎近曲小管回吸收水鈉增多，尿量減少。故而對部分性尿崩癥和腎性尿崩癥有效。

第二十八頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四臨床應(yīng)用指征噻嗪類利尿劑價格便宜、療效肯定，是很有價值的降壓藥物。特別適用于輕中度高血壓、老年單純性收縮期高血壓、肥胖及高血壓合并心力衰竭的患者。在聯(lián)合用藥中，其它降壓藥單藥治療無效時，加用利尿劑，療效顯著。與利尿劑聯(lián)用有效的藥物有:β受體阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑。是利尿降壓藥中最常用的一類。大規(guī)模臨床試驗表明噻嗪類利尿藥可降低高血壓并發(fā)癥如腦卒中和心力衰竭的發(fā)病率和死亡率。第二十九頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四5.2.4其它類Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑第三十頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四呋塞米Furosemide化學(xué)名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯苯甲酸為磺酰胺類髓袢（高效）利尿藥，是Na+-K＋-2Cl-同向轉(zhuǎn)運抑制劑，無抑制碳酸酐酶的作用。又稱速尿、利尿磺胺。起效快作用時間短。用于急性左心衰竭，肺水腫、腦水腫、高血壓等第三十一頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四依他尼酸EtacrynicAcid為苯氧乙酸類髓袢利尿藥，結(jié)構(gòu)中含有α、β不飽和酮的結(jié)構(gòu)。是Na+-K＋-2Cl-同向轉(zhuǎn)運抑制劑，利尿作用強而迅速。主要用于慢性CHF、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫等。使用時應(yīng)補鉀，會產(chǎn)生耳毒性。第三十二頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四氨苯蝶啶化學(xué)名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶是蝶啶結(jié)構(gòu)的利尿藥第三十三頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四利尿機制：直接作用遠(yuǎn)曲小管和集合管,阻斷Na+的重吸收和K+的排出,有高血鉀副作用。應(yīng)用：與中效、強效利尿藥合用用于頑固性水腫，對抗其它利尿藥的的排K＋副作用。能促進(jìn)尿酸排泄，可用于痛風(fēng)病人的利尿。不良反應(yīng)：長期應(yīng)用可出現(xiàn)高血鉀癥，腎功能不良、糖尿病者、老人更易發(fā)生，氨苯喋啶引起葉酸缺乏第三十四頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四螺內(nèi)酯又名安體舒通甾體結(jié)構(gòu)的保鉀利尿藥，鹽皮質(zhì)激素醛固酮的拮抗劑。第三十五頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四醛固酮第三十六頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四坎利酮是螺內(nèi)酯的體內(nèi)活性形式，也是醛固酮受體的拮抗劑。第三十七頁，共三十九頁，編輯于2023年，星期四利尿機制：競爭遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞