藥理學(xué)鈣通道阻滯藥詳解

藥理學(xué)鈣通道阻滯藥詳解演示文稿本文檔共25頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/20231（優(yōu)選）藥理學(xué)鈣通道阻滯藥本文檔共25頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/20232二、鈣通道的類型

根椐激活方式的不同分為二類鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)電壓依賴的鈣通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動力學(xué)特性的不同又分若干亞型：如L-、T-、N-、P-、Q-、R-等。在心血管系統(tǒng)以L—及T—為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于VDC的L型。本文檔共25頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/20233三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L-型鈣通道為例，它由1、2、、、五個亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。如二氫吡啶類作用于細(xì)胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。本文檔共25頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/20234三、鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

以L-型鈣通道為例，它由1、2、、、五個亞單位組成，其中1亞單位為功能亞單位，它能單獨(dú)發(fā)揮鈣通道的作用。1亞單位上有四個重復(fù)的結(jié)構(gòu)域（domain），每域含6個跨膜片段，分別稱S1、S2、S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６個帶正電荷的精氨酸，對膜電位的變化極為敏感，是鈣通道的電壓敏感區(qū)。S５～Ｓ６之間有一較長的小袢陷入膜內(nèi)形成小孔供Ｃａ２＋通透，其鄰近部位常是鈣拮抗藥的結(jié)合位點(diǎn)。如二氫吡啶類作用于細(xì)胞外側(cè)，主要在Ⅲ、Ⅳ域S6及其胞外側(cè)；維拉帕米作用于細(xì)胞內(nèi)側(cè)，主要在Ⅳ域S6及其胞內(nèi)側(cè)。鈣通道的結(jié)構(gòu)示意圖鈣通道由α1、α2、β、γ和δ等多個亞基所組成其中α1構(gòu)成通道本身

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第二節(jié)鈣通道阻滯藥

“鈣通道阻滯藥”是指能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、從而影響細(xì)胞功能的藥物

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一、鈣拮抗藥的分類(1.WHO,1987)A.選擇性鈣通道阻滯藥1.苯烷胺類：維拉帕米等2.二氫吡啶類：硝苯地平,尼莫地平，非洛地平，氨氯地平等3.地爾硫卓類:地爾硫卓等B.非選擇性鈣通道阻滯藥4.氟桂利嗪類：氟桂利嗪，氟多利嗪等5.普利拉明類;普尼拉明等。6.其它類：哌克昔林等本文檔共25頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/20237

鈣拮抗藥的分類(2.IUPHAR,1992)

Ⅰ類：選擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類：二氫吡啶類：硝苯地平,尼莫地平，氨氯地平等。Ⅰb類：地爾硫卓類：地爾硫卓等。Ⅰc類：苯烷胺類：維拉帕米Ⅰd類：粉防已堿。Ⅱ類.選擇性作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物（1）T型通道：米貝地爾。（2）N型通道：conotoxin。（3）P型通道：某些蜘蛛毒素。

Ⅲ類：非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：主要有雙苯烷胺類、普尼拉明、氟桂利嗪等。本文檔共25頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/20238鈣拮抗藥的分類（3.按應(yīng)用時(shí)間先后分類，分三代)

（1）第一代鈣通道阻滯藥硝苯地平維拉帕米地爾硫卓（2）第二代鈣通道阻滯藥非洛地平尼莫地平（3）第三代鈣通道阻滯藥普尼地平氨氯地平本文檔共25頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/20239二、鈣通道阻滯藥的作用方式(一)作用于鈣通道的狀態(tài)

鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。本文檔共25頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202310內(nèi)側(cè)細(xì)胞膜激活門失活門激活門失活門Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+靜息態(tài)Ca2+Ca2+Ca2+激活態(tài)失活態(tài)外側(cè)硝苯地平維拉帕米地爾硫卓通道的雙重門控

本文檔共25頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202311(二)頻率依賴性

由于維拉帕米、地爾硫卓從細(xì)胞內(nèi)側(cè)阻滯鈣通道，因而在其發(fā)揮作用前必須通過鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞，鈣通道在單位時(shí)間內(nèi)開放的次數(shù)越多（即心率越快），維拉帕米越容易進(jìn)入細(xì)胞，因而它對鈣通道的阻滯作用越強(qiáng)，具有頻率依賴性或使用依賴性，而硝苯地平從細(xì)胞外側(cè)阻滯鈣通道，不需要通過鈣通道就可以在細(xì)胞外發(fā)揮作用，因而其依賴性小。本文檔共25頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202312三、藥理作用與臨床應(yīng)用【藥理作用】（一）對平滑肌的作用１.血管平滑肌----------舒張血管平滑肌的收縮更依賴于胞外Ca2+的內(nèi)流，細(xì)胞的Ca2+增加時(shí)，引起血管平滑肌收縮。鈣拮抗藥阻Ca2+內(nèi)流，降低胞內(nèi)鈣而發(fā)揮擴(kuò)張血管作用。本文檔共25頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202313特點(diǎn)：

Nif⑸>Ver⑷>Dil⑶⑴擴(kuò)張動脈大于靜脈，↓BP，Nifedipine作用最強(qiáng)。⑵擴(kuò)張冠脈，↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，Nifedipine作用最強(qiáng)。⑶擴(kuò)張腦血管，Nimodipine、氟桂利嗪作用最強(qiáng)。⑷擴(kuò)張外周血管，治療雷諾病等。還能擴(kuò)張腎小動脈，增加腎血流量，抑制腎小管對Na＋的再吸收，發(fā)揮利尿及腎保護(hù)作用本文檔共25頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202314２.對其它平滑肌的作用

鈣拮抗藥可明顯松弛支氣管，還能減少組織胺釋放，減少支氣管粘液的分泌，故可防治哮喘。較大劑量也能松弛胃腸、子宮、輸尿管等平滑肌。本文檔共25頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202315

（二）對心肌的作用

1.負(fù)性肌力作用：ver>dil氧耗↓（ver、dil）。

Nif擴(kuò)管明顯，反射性興奮交感神經(jīng)的作用，部分抵消負(fù)肌作用，心肌收縮力↑。（實(shí)驗(yàn)證明）

２.負(fù)性頻率,負(fù)性傳導(dǎo)（ver、dil）對竇房結(jié)、房室結(jié)的0相和4相：0相（Vmax、APA、傳導(dǎo)速度、ERP）4相（自律性）除極為Ca2+內(nèi)流所致。消除折返激動，抗心律失常。３.對缺血心肌的保護(hù)作用：缺血-能量代謝障礙-心功能減退，泵受抑制、Ca2+被動轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡。鈣拮抗藥可減少胞內(nèi)的鈣量從而避免細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生保護(hù)心肌作用。

本文檔共25頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202316（三）抗動脈粥樣硬化作用

動脈粥樣硬化（AS）斑塊中，有大量Ca2+沉積于動脈壁，AS形成機(jī)制復(fù)雜，但動脈壁細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量超負(fù)荷是AS形成的重要因素之一其機(jī)理可能是：（1）減輕了Ca2+超載所造成的動脈壁損害。（2）抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成。（3）抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。（4）Nifedipine可增加CAMP的含量，有助動脈壁脂蛋白的代謝，從而降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。本文檔共25頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202317

（四）對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響1.增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液粘滯度：正常時(shí)紅細(xì)胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣含量增多時(shí)，其變形能力降低，血液粘滯度增高易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低紅細(xì)胞的鈣含量，改善血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并能改善組織血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。2.抑制血小板的聚集因Ca2+可激活A(yù)TP酶和磷脂酶→使血小板膜磷脂破壞→血小板膜受體暴露→血小板激活→血栓形成。而鈣拮抗藥抑制血小板Ca2+內(nèi)流→防止血栓形成。本文檔共25頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202318

【臨床應(yīng)用】(一)心血管系統(tǒng)疾病1. 高血壓-------擴(kuò)張動脈Nif2. 心絞痛-------擴(kuò)張冠脈對各型心絞痛均有不同程度的療效。Nif3.心律失常-------負(fù)性頻率,負(fù)性傳導(dǎo),頻率的依賴性陣發(fā)性室上性心動過速。維拉帕米、地爾硫卓4.肥厚性心肌病------對缺血性心肌的保護(hù)作用維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長因子的釋放。5.慢性心功能不全------擴(kuò)張血管用長效鈣拮抗藥氨氯地平治療有效。本文檔共25頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202319（二）腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等能顯著舒張腦血管，增加腦血流量?？芍委煻虝盒阅X缺血、腦栓塞及腦血管痙攣，以及預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致的腦血管痙攣，減少神經(jīng)后遺癥及病死率。(三)其它雷諾病時(shí)由寒冷及情緒激動引起的血管痙攣可被硝苯地平等解除。此外，對支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、痛經(jīng)、動脈粥樣硬化、偏頭痛等也有效。本文檔共25頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202320【不良反應(yīng)】

1.硝苯地平普通制劑:不良反應(yīng)的發(fā)生率為17%,包括頭痛,面紅,心悸,踝部水腫,眩暈,惡心，嘔吐,乏力,精神不振等,為其強(qiáng)大而快速的擴(kuò)血管作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮所致。硝苯地平可致鈉潴留,合用利尿藥可以防止。2.硝苯地平控釋劑:起效緩慢,血藥濃度及血壓波動小，可避免短效制劑所致的反射性交感神經(jīng)興奮，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低；作用時(shí)間長,用藥次數(shù)減少,病人易于接受。3.維拉帕米及地爾硫卓:頭昏、頭痛、面紅及胃腸不適、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、抑制心肌收縮力、Ver致便秘本文檔共25頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202321第三節(jié)常用鈣拮抗藥本文檔共25頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202322

一、選擇性作用于血管的鈣拮抗藥

代表藥有硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平等

硝苯地平（nifedipine）

1.體內(nèi)過程：在胃腸道的吸收快而完全。首關(guān)消除明顯，生物利用度低，硝苯地平約為60%～70%,舌下含服、口服片劑，分別在3分鐘、20分鐘后出現(xiàn)降血壓作用，蛋白結(jié)合率高約90%,幾乎都在肝代謝，t1/2約4～5h。老年人首關(guān)消除少,故用量應(yīng)減少。2.藥理作用①擴(kuò)張血管舒張冠脈和外周血管平滑肌，對各種原因引起的血管痙攣有很好地松弛作用。降低外周阻力，并增加心排出量。本文檔共25頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\2點(diǎn)38分6/24/202323②心臟常用劑量對心臟抑制較弱。但常引起心率增快，心收縮力加強(qiáng)。③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增生等。3.臨床應(yīng)用主要用于