個(gè)體化治療與基因診斷的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和對(duì)策張偉

第一部分：國內(nèi)外現(xiàn)狀第二部分：目前存在的問題第三部分：對(duì)策與展望本文檔共49頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分藥物不良反應(yīng)（ADRs，AdverseDrugReactions）已成為危害人類健康的重要公共衛(wèi)生問題

6.7%的住院病人產(chǎn)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；全部床位總數(shù)的4%

；0.32%的病人死于嚴(yán)重的藥物毒副作用；居全部死亡原因第4位，僅次于心腦血管疾病、癌癥和肺部疾??；兒童的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)9.5%；美國每年約10萬病人死亡；第一部分：國內(nèi)外現(xiàn)狀本文檔共49頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分英國衛(wèi)生部門醫(yī)療資源耗費(fèi)約每年5億英鎊；美國藥物不良反應(yīng)造成的致殘和致死（包括初級(jí)醫(yī)療和次級(jí)醫(yī)療）所造成的總費(fèi)高達(dá)每年1000億美元；Ref:ClassenDC,etal.JAMA1997;277:301-17LazarouJ,etal.JAMA.1998Apr15;279(15):1200-5Needetal.NatureGenetics37:671,2005本文檔共49頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分我國由于醫(yī)療條件相對(duì)低下，形勢(shì)更為嚴(yán)峻！

我國每年500-1000萬人因發(fā)生ADR住院；住院病人ADR發(fā)生率為10-20%，其中5%發(fā)生嚴(yán)重ADR；老年人發(fā)生率為22-50%；藥源性死亡率占住院病人的3.6-25%；死亡人數(shù)為每年20萬人。本文檔共49頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分藥物臨床試驗(yàn)和新藥開發(fā)的損失同樣嚴(yán)重一種藥物上市平均耗費(fèi)8億美元和10年左右時(shí)間；約35%的新藥由于安全性問題而不能上市；過去20年期間約4%的上市藥物因安全性問題被撤出歐美市場，共計(jì)34種；本文檔共49頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分最近20年美國FDA從市場撤出的部分藥品被撤出市場的藥物適用癥毒性相關(guān)基因突變阿洛司瓊腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎SLC6A4(羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體)阿司咪唑變態(tài)反應(yīng)QT延長CYP2J2,西立伐他汀高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1西沙必利胃十二指腸返流QT延長SCN5A(鈉離子通道α亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明肥胖肺動(dòng)脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態(tài)發(fā)生蛋白II型受體)羅非考昔疼痛心血管毒性UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來洛爾高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速KCN

(1998,UK)特羅地林尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速CYP2C19(1991,UK)西布曲明肥胖心腦血管終極事件CYP2B6本文檔共49頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分年齡

性別體重/身高

合并癥病程決定藥物反應(yīng)的因素器官功能

遺傳環(huán)境因素藥物反應(yīng)老年，兒童，新生兒肝臟,腎臟,心臟食物

/吸煙/合并用藥本文檔共49頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》

——2007年國家衛(wèi)生部發(fā)布本文檔共49頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分過去5年中基因組學(xué)、蛋白組學(xué)及納米科技等的迅速發(fā)展已實(shí)現(xiàn)分子診斷水平的快速升級(jí)，并且開始在新藥開發(fā)和個(gè)體化治療中得到廣泛應(yīng)用。隨著技術(shù)平臺(tái)的不斷升級(jí)，人類遺傳標(biāo)志的不斷發(fā)現(xiàn)，基因型-用藥表型關(guān)聯(lián)的不斷揭示，傳統(tǒng)用藥必將產(chǎn)生新變革。衛(wèi)生部2007年公布的國家《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適應(yīng)國民衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展的需要?，F(xiàn)在的問題不再是我們能否實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，而是我們將在何時(shí)、以何種方式實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。本文檔共49頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分個(gè)體化醫(yī)學(xué)發(fā)生了一系列里程碑性事件

構(gòu)建出未來個(gè)體化治療的藍(lán)圖1.2003年，美國藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）頒布了GuidanceforIndustry:PharmacogenomicDataSubmissions，中文翻譯為《行業(yè)指南草案：藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)送》，2005年即成為正式文件，要求新藥臨床試驗(yàn)完畢進(jìn)行申報(bào)時(shí)需提供病人遺傳分子診斷方面數(shù)據(jù)。

本文檔共49頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分2.2003年，由美國、加拿大、日本、中國、尼日利亞和英國共同參與的人類單倍體型計(jì)劃（HapMap）對(duì)數(shù)以百萬計(jì)的

SNPs進(jìn)行歸類，闡明了大量統(tǒng)計(jì)學(xué)意義十分明確的基因型

-藥物表型相關(guān)性。什么是HapMap？HapMap是人類基因組中常見遺傳多態(tài)位點(diǎn)的目錄，它描述了這些變異的形式、在DNA上存在的位置、在同一群體內(nèi)部和不同人群間的分布狀況。HapMap計(jì)劃并不是利用HapMap中的信息來建立特定的遺傳變異與某一疾病之間的聯(lián)系，而是為其他研究者提供相關(guān)信息使之能夠?qū)⑦z傳多態(tài)位點(diǎn)和特定疾病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來，從而為預(yù)防、診斷和治療疾病提供新的方法。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的里程碑事件本文檔共49頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分3.2004年，“人類單核苷酸突變協(xié)會(huì)”完成超過180萬單核苷酸突變特征鑒定，期間共有150余種藥物或新藥化合物向FDA呈交了藥物基因組學(xué)資料。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的里程碑事件本文檔共49頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分4.2005年，NIH資助的“遺傳藥理學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)”（PGRN）和“遺傳藥理學(xué)與藥物基因組學(xué)知識(shí)庫”（PharmGKB）成立，旨在為全人類的個(gè)體化用藥實(shí)現(xiàn)資源共享。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的里程碑事件本文檔共49頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分5.2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)體外診斷化驗(yàn)分子檢測：（GeneSearchBLN檢測）應(yīng)用于乳腺癌轉(zhuǎn)移的診斷。該化驗(yàn)通過分子手段檢測在乳腺組織中豐富而正常淋巴結(jié)很少的一些細(xì)胞，以此判斷乳癌是否發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。GeneSearchBLN檢測比目前最快的同類診斷手段更加準(zhǔn)確和快速，該檢測能夠降低乳腺癌患者二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的里程碑事件本文檔共49頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分6.2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一種遺傳分子檢測，該檢測根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性預(yù)測抗凝藥華法林的敏感性。

藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的里程碑事件本文檔共49頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分7.2008年，由美國國立衛(wèi)生院（NIH）和“比爾蓋茨基金”資助的“國際遺傳藥理學(xué)倡導(dǎo)組織（PGENI）”成立，旨在資助全球多民族人群中的個(gè)體化用藥事業(yè)，并將遺傳藥理學(xué)信息整合到國家公共衛(wèi)生和藥政管理的決策之中。

藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的里程碑事件本文檔共49頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分70余種藥物經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)貼上了遺傳標(biāo)簽，用于指示不同基因型的患者在應(yīng)用該藥物時(shí)對(duì)療效和毒性的指示作用

表.美國FDA已批準(zhǔn)藥物標(biāo)簽的有效基因組生物標(biāo)志物信息表（節(jié)選）生物標(biāo)記功能意義藥物CYP2C19基因變異毒性預(yù)測伏立康唑CYP2C9基因變異毒性預(yù)測塞來昔布CYP2C9基因變異毒性預(yù)測華法林CYP2D6基因變異毒性預(yù)測托莫西汀CYP2D6基因變異毒性預(yù)測鹽酸氟西汀5q(del(5q))染色體缺失毒性預(yù)測雷利度胺DPD缺乏毒性預(yù)測卡培他濱EGFR表達(dá)療效預(yù)測埃羅替尼EGFR表達(dá)療效預(yù)測西妥昔單抗家族性高膽固醇血癥基因療效預(yù)測阿托伐他汀G6PD缺失毒性預(yù)測拉布立酶注：1.必須檢查；2.推薦檢查，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群檢查；3.供參考本文檔共49頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分生物標(biāo)記功能意義藥物G6PD缺失毒性預(yù)測伯氨喹Her2/neu過度表達(dá)療效預(yù)測曲妥單抗HLA-B*1502等位基因毒性預(yù)測卡馬西平HLA-B*5701等位基因過敏反應(yīng)/乳酸酸中毒和嚴(yán)重的肝腫大阿巴卡韋NAT基因變異毒性預(yù)測利福平，異煙肼和吡嗪酰胺費(fèi)城染色體的陽性反應(yīng)療效預(yù)測馬利蘭PML/RARalpha表達(dá)療效預(yù)測維甲酸ProteinC缺失毒性預(yù)測華法林TPMT基因變異毒性預(yù)測硫唑嘌呤UGT1A1基因變異毒性預(yù)測伊立替康UGT1A1基因變異毒性預(yù)測尼羅替尼尿素循環(huán)障礙毒性預(yù)測丙戊酸續(xù)上表：注：1.必須檢查；2.推薦檢查，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)人群檢查；3.供參考70余種藥物經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)貼上了遺傳標(biāo)簽，用于指示不同基因型的患者在應(yīng)用該藥物時(shí)對(duì)療效和毒性的指示作用

本文檔共49頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐St.Jude’s兒童醫(yī)院和梅奧診所等將TPMT遺傳檢測列為對(duì)病人進(jìn)行ALL化療前的常規(guī)

急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）的化療組合均包括6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤或硫唑嘌呤，這些藥物具有共同的消除通路是經(jīng)硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）代謝失活。因編碼TPMT的基因突變而導(dǎo)致TPMT酶代謝活性的人群可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)甚至死亡，唯有大幅降低藥物劑量方可避免毒性的同時(shí)獲得療效。w/w:100%劑量w/m:65%劑量m/m:6-10%劑量本文檔共49頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分2.UGT1A1基因型可用于指示伊利替康的毒性反應(yīng)伊利替康是一種前藥，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物SN-38后發(fā)揮抗癌作用，SN-38的抗癌活性是其母藥伊利替康的100-1000倍，同時(shí)也被發(fā)現(xiàn)它與應(yīng)用伊利替康所出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)密切相關(guān)。伊利替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38在肝細(xì)胞內(nèi)通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）的作用與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而喪失抗癌活性。

藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐本文檔共49頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分2.UGT1A1基因型可用于指示伊利替康的毒性反應(yīng)UGT1A1*28突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生4級(jí)粒細(xì)胞減少，4級(jí)血樣便腹瀉或脫水，3級(jí)水樣便腹瀉等毒副作用的幾率為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產(chǎn)生毒副作用的可能性，而野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治療時(shí)產(chǎn)生毒副作用風(fēng)險(xiǎn)極低。2005年，美國FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前先檢測是否帶有UGT1A1*28突變。在中國人中，UGT1A1*28野生型純合子（6/6）、雜合子（6/7）和突變型純合子（7/7）的發(fā)生頻率分別為70.2%、27.7%和2.1%。UGT1A1*28、UGT1A1*28*6與UGT1A1*6基因型患者的毒副作用風(fēng)險(xiǎn)相近，UGT1A1*6突變頻率在東亞人群中(日本、韓國和中國)約為13％。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐本文檔共49頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分3.EGFR信號(hào)通路及通路上各靶標(biāo)基因突變與結(jié)直腸癌化療急性表皮生長因子受體（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR）位于細(xì)胞膜上，介導(dǎo)細(xì)胞遷移、黏附、增殖、分化和凋亡。

EGFR下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有兩條（如圖）：一條是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，而另一條是PI3K/Akt/mTOR通路2。研究表明，在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的基因發(fā)生體細(xì)胞突變及表達(dá)異常，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無限制的擴(kuò)增和遷移。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐本文檔共49頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分針對(duì)EGFR所開發(fā)的分子靶向藥物主要分兩類:1）小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，如吉非替尼（也稱為易瑞沙）和厄羅替尼（也稱為特羅凱)，抑制EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性；2）單克隆抗體(mAb)，如西妥昔（也稱為愛必妥）和帕尼單抗（也稱為維克替比)，與EGFR胞外區(qū)結(jié)合，阻斷依賴于配體的EGFR活化。

EGFR突變，尤其是外顯子19缺失突變者吉非替尼的有效率高達(dá)80％以上；KRAS基因突變與肺癌患者的吉非替尼、厄羅替尼原發(fā)性耐藥有關(guān)；使結(jié)直腸癌患者對(duì)抗EGFR抗體類藥物如西妥昔單抗產(chǎn)生耐藥；BRAF基因V600E突變?cè)斐蒃GFR靶向藥物產(chǎn)生耐藥性；PI3K亞單位上的外顯子9和20突變的細(xì)胞會(huì)對(duì)藥物拉帕替尼產(chǎn)生耐藥性。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐3.EGFR信號(hào)通路及通路上各靶標(biāo)基因突變與結(jié)直腸癌化療本文檔共49頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分4.綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析由于人口老齡化，全球房顫發(fā)病率不斷走高。美國的房顫患者人數(shù)達(dá)250萬人，歐盟的患者人數(shù)達(dá)450萬人，中國成人房顫發(fā)生率約455萬，低強(qiáng)度抗凝有助于避免心腦血管終極事件；華法林在臨床上應(yīng)用廣泛，作為預(yù)防房顫病人栓塞并發(fā)癥和心臟瓣膜置換術(shù)后的首選藥物；主要不良反應(yīng)是出血，發(fā)生率介于10-24%之間，約1.2-7%的病人可發(fā)生嚴(yán)重而威脅生命的大出血；華法林劑量可相差10-50倍，尤其是華法林起始劑量的使用非常困難，且面臨極大的出血風(fēng)險(xiǎn)。藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐本文檔共49頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分4.綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析第一階段：基因型預(yù)測起始劑量CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推薦起始劑量(mg/天)53.753.753.752.52.52.51.251.25藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐本文檔共49頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分第二階段：綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量VKORC1基因多態(tài)性-1639/3673G>A（-28%等位基因），體表面積（+11%每0.25平方米），CYP2C9*3(-33%等位基因)，CYP2C9*2(-19%等位基因），年齡（-7%每十年），目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（+11%每0.5個(gè)單位增長量），胺碘酮的使用（-22%），吸煙（+10%），種族（-9%），當(dāng)前血栓形成（+7%）。4.綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐本文檔共49頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分

第三階段：改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量

4.綜合數(shù)學(xué)模型用于華法林的劑量分析藥物基因組學(xué)與個(gè)體化治療的臨床轉(zhuǎn)化與實(shí)踐本文檔共49頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分改革傳統(tǒng)藥物生產(chǎn)模式截至2011年，價(jià)值約1570億美元的藥品將失去專利保護(hù)而面臨巨大的仿制藥競爭；藥廠可能因此遭受巨大損失；專門針對(duì)小樣本特定遺傳背景人群、攜帶遺傳標(biāo)簽、更高價(jià)位的“精密制導(dǎo)型”藥物提升其科技附加值；其額外收益將彌補(bǔ)傳統(tǒng)“重磅炸彈級(jí)”藥物專利失效帶來的損失；傳統(tǒng)“重磅炸彈級(jí)”藥物發(fā)展模式將逐漸消亡；個(gè)體化“精密制導(dǎo)型”藥物將成為來主流模式。本文檔共49頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分個(gè)體化治療領(lǐng)域的技術(shù)革命PCR-RFLPPyrosequencing焦磷酸測序技術(shù)高血壓個(gè)體化用藥基因芯片AmpliChipCYP450基因芯片DMET基因芯片ADME基因芯片GWAS芯片LuminexX-Map平臺(tái)第二代測序技術(shù)第三代測序技術(shù)本文檔共49頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分OATP1B1基因的T521C基因多態(tài)性是他汀類藥物的主要不良反應(yīng)橫紋肌溶解的獨(dú)立決定因子，對(duì)于預(yù)測和預(yù)防他汀類的肌毒性具有重要意義。本文檔共49頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分HLA-B*5701基因變異是引起抗生素氟氯西林所致肝損傷的重要原因，風(fēng)險(xiǎn)增加80-100倍本文檔共49頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分表.中南大學(xué)臨床藥理研究學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化用藥基因檢測服務(wù)列表節(jié)選編號(hào)檢測內(nèi)容檢測基因PM-001β1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測細(xì)胞色素氧化酶(CYP2D6)β1腎上腺素受體（β1-R）PM-002ACEI類藥物療效與劑量預(yù)測血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）PM-003AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C9)PM-004氯吡格雷抵抗預(yù)測細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C19)PM-005華法令起始劑量及毒性反應(yīng)預(yù)測細(xì)胞色素氧化酶(CYP2C9)、維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1（VKORC1）PM-006卡馬西平皮膚-粘膜毒性預(yù)測人白細(xì)胞抗原(HLA)PM-007順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和遠(yuǎn)期療效人類谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1（GSTP1）PM-008伊立替康藥物毒性預(yù)測葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）PM-009吉西他濱骨髓抑制毒性反應(yīng)預(yù)測胞苷脫氨基酶（CDA）PM-0105-氟尿嘧啶毒性與療效預(yù)測胸苷酸合酶（TYMS）PM-011紫杉醇療效與毒性預(yù)測多藥耐藥相關(guān)蛋白（p-gp）PM-012吉非替尼、埃羅替尼療效預(yù)測表皮生長因子受體(EGFR)PM-013免疫抑制藥他克莫司起始劑量預(yù)測細(xì)胞色素氧化酶（CYP3A5）PM-014西妥昔、帕尼療效預(yù)測EGRF信號(hào)蛋白（K-Ras）PM-014六巰基嘌呤硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）本文檔共49頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分第二部分：目前存在的問題1.遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)基礎(chǔ)研究仍需加強(qiáng)

經(jīng)典研究：CYP450、轉(zhuǎn)運(yùn)體、受體后續(xù)研究：離子通道分子、細(xì)胞黏附分子、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子、伴侶蛋白、核酸和DNA修復(fù)系統(tǒng)、翻譯后加工分子、細(xì)胞周期與生長因子、轉(zhuǎn)錄因子本文檔共49頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分2.個(gè)體化用藥技術(shù)在新藥開發(fā)中未得到應(yīng)有重視：

由于人類遺傳背景的多樣化，沒有一種藥物對(duì)所有人群安全有效，即使是全球銷售榜排名前30位的“重磅炸彈”級(jí)藥物通常有效性也不過40-60%。傳統(tǒng)的新藥臨床前試驗(yàn)對(duì)藥物的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑不加探索，臨床試驗(yàn)對(duì)受試者的遺傳背景也不加區(qū)分，其明顯缺陷在于納入了大量具有不同代謝特征和特定遺傳背景的受試者，這些特異亞群中產(chǎn)生的療效差和毒性大的數(shù)據(jù)極大影響了藥物的安全性和有效性評(píng)價(jià)結(jié)果，增加了開發(fā)的成本，甚至造成藥物不能上市的重大損失。本文檔共49頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分3.非遺傳因素使個(gè)體化治療復(fù)雜化：

本文檔共49頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分4.個(gè)體化治療檢測的經(jīng)濟(jì)成本相對(duì)高:

當(dāng)總?cè)藬?shù)和非正常藥物反應(yīng)者人數(shù)一定的前提下，要求檢測費(fèi)用比藥物價(jià)格相對(duì)低廉才能保證該公式成立，即病人經(jīng)濟(jì)上劃算，從而容易為病人所接受。檢測費(fèi)用-效應(yīng)的關(guān)系滿足下列公式時(shí)是有價(jià)值的：本文檔共49頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分5.醫(yī)療界、政府部門和藥廠的接受程度不夠：

遺傳藥理學(xué)和個(gè)體化用藥知識(shí)的傳播力度仍然不夠；普通臨床醫(yī)生距離對(duì)臨床病人解釋具體個(gè)體化用藥基因檢測的臨床意義還有相當(dāng)

大的距離；國家和衛(wèi)生部門的政府官員，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理人員對(duì)個(gè)體化用藥領(lǐng)域的不了解；在推進(jìn)個(gè)體化事業(yè)、制定相關(guān)政策措施時(shí)持謹(jǐn)慎和保守態(tài)度。

本文檔共49頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分6.個(gè)體化用藥基因檢測的臨床推廣模式有待摸索：基因檢測要想在臨床上推廣必須滿足5個(gè)條件:基因多態(tài)性和藥物不良反應(yīng)之間牢固的關(guān)系；檢測手段必須特異、準(zhǔn)確和敏感；生物標(biāo)本的轉(zhuǎn)移和處理必須標(biāo)準(zhǔn)化;價(jià)格可以承受;臨床醫(yī)生要能向病人解釋清楚檢測結(jié)果并且根據(jù)檢測對(duì)用藥做出正確的調(diào)整。目前，這樣的臨床模式尚在摸索和建立之中。本文檔共49頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分第三部分：對(duì)策與展望1.加強(qiáng)個(gè)體化用藥的基礎(chǔ)研究：完善藥物-機(jī)體作用的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)一批新的藥效學(xué)通路基因和藥物靶標(biāo)；開展藥物表觀遺傳學(xué)在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)中的作用機(jī)制；發(fā)展轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、肽組和代謝組學(xué)在個(gè)體化藥物治療方面的應(yīng)用；研發(fā)出若干操作簡易、可補(bǔ)充或替代基因檢測的新型個(gè)體化用藥關(guān)鍵技術(shù)。

本文檔共49頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分2.將遺傳信息應(yīng)用于新藥開發(fā)中：新藥臨床前開發(fā)中的個(gè)體化用藥：新藥研發(fā)將會(huì)從開發(fā)伊始就避免“新藥”受到具有遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響，在初篩期便淘汰掉此類化合物以除卻后顧之憂。設(shè)計(jì)所謂的“硬藥”即不被具有明顯基因多態(tài)性的藥物代謝酶代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，可以避免具有多態(tài)性的轉(zhuǎn)運(yùn)體及代謝酶的干擾，從而減少不可預(yù)期毒性的產(chǎn)生，使得臨床用藥更加安全。

本文檔共49頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分2.將遺傳信息應(yīng)用于新藥開發(fā)中：開展以藥物基因組學(xué)為指導(dǎo)的GCP臨床試驗(yàn)：在Ⅰ期臨床試驗(yàn)甚至臨床前試驗(yàn)階段即查明可能影響藥物安全性和有效性的重要遺傳標(biāo)記，在隨后的Ⅱ、Ⅲ（Ⅳ）期臨床試驗(yàn)中根據(jù)該遺傳標(biāo)記對(duì)受試者分群，排除最不可能取得滿意療效的亞群，選取最有可能取得滿意療效的亞群，將可縮小臨床試驗(yàn)的規(guī)模，用較少的受試者即可取得滿意療效，而且可以盡可能的避免毒性反應(yīng)。節(jié)省高昂的臨床研究成本、縮短上市所需時(shí)間、保證上市后的安全性和有效性將是藥物基因組和個(gè)體化用藥給新藥臨床研究帶來的革命性變化。本文檔共49頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分改革傳統(tǒng)藥廠商業(yè)模式截至2011年，價(jià)值約1570億美元的藥品將失去專利保護(hù)而面臨巨大的仿制藥競爭；藥廠將遭受巨大損失；專門針對(duì)小樣本特定遺傳背景人群、攜帶遺傳標(biāo)簽、更高價(jià)位的“精密制導(dǎo)型”藥物提升其科技附加值；其額外收益將彌補(bǔ)傳統(tǒng)“重磅炸彈級(jí)”藥物專利失效帶來的損失；傳統(tǒng)“重磅炸彈級(jí)”藥物發(fā)展模式將逐漸消亡；個(gè)體化“精密制導(dǎo)型”藥物將成為來主流模式。對(duì)我們的啟示？本文檔共49頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期二\9點(diǎn)4分同種藥物的臨床試驗(yàn)