出凝血功能的常用檢測方法

抗血小板、抗凝、溶栓治療(zhìliáo)及其監(jiān)測阜外心血管病醫(yī)院(yīyuàn)高血壓診治中心周憲梁第一頁，共八十六頁。精選ppt

第一部分(bùfen):出凝血的機理凝血系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)

第二頁，共八十六頁。精選ppt第二(dìèr)部分:

常用(chánɡyònɡ)檢測方法

PTPTAINRCTAPTTACTBTBPC第三頁，共八十六頁。精選ppt第三(dìsān)部分常用抗血小板藥物、抗凝藥物、溶栓藥物的作用機制及其監(jiān)測(jiāncè)方法。

抗血小板藥物(阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、潘生丁)

抗凝血藥物(肝素、低分子肝素、華法令)抗血栓藥物(尿激酶UK、鏈激酶SK、t-PA、rt-PA)第四頁，共八十六頁。精選ppt凝血因子命名國際(guójì)委員會于1959年8月召開專門會議

對已發(fā)現(xiàn)的十二種凝血因子根據(jù)被發(fā)現(xiàn)的順序

以羅馬數(shù)字予以命名Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ凝血酶原Ⅲ組織(zǔzhī)因子Ⅳ鈣離子Ⅴ易變因子Ⅶ穩(wěn)定因子Ⅷ抗甲種血友病球蛋白Ⅸ抗血友病因子乙Ⅹ斯多特－柏勞因子（stuart-prowerfactor)Ⅺ抗血友病因子丙Ⅻ接觸因子ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子Ⅵ是因子Ⅴ的活化形式，不是獨立的因子第五頁，共八十六頁。精選ppt凝血瀑布(pùbù)內源性通路(tōnglù)外源性通路(tōnglù)第六頁，共八十六頁。精選ppt內源性凝血途徑(tújìng)外源性凝血途徑(tújìng)受損組織(zǔzhī)釋放組織因子TF+VIICa2+ XaV,Ca2+PF3凝血酶原Ⅱ凝血酶Ⅱa纖維蛋白原Ⅰ 纖維蛋白Ⅰa

可溶性纖維蛋白聚合體

不溶性纖維蛋白聚合體共同通路表面損傷XIIXIIXVIIICa2+PF3XX凝血系統(tǒng)三個階段(一)凝血活酶形成階段(二)凝血酶形成階段(三)纖維蛋白形成階段第七頁，共八十六頁。精選pptVII因子(yīnzǐ)激活第八頁，共八十六頁。精選pptX因子(yīnzǐ)激活第九頁，共八十六頁。精選ppt凝血酶原轉化(zhuǎnhuà)為凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂(línzhī)第十頁，共八十六頁。精選ppt纖維蛋白(xiānwéidànbái)原的轉化凝血酶纖維蛋白(xiānwéidànbái)原纖維蛋白(xiānwéidànbái)肽A和B第十一頁，共八十六頁。精選ppt抗凝系統(tǒng)(xìtǒng)（一）AT-Ⅲ絲氨酸蛋白水解酶抑制物，對已激活以絲氨酸為活性中心的凝血因子有抑制物作用(zuòyòng)Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、ⅫaAT-Ⅲ64,000的糖蛋白，由單一多肽鏈組成，它可與絲氨酸蛋白水解酶的活性中心按1：1定量結合。使四種已被激活的凝血因子滅活。AT-Ⅲ占血漿中總抗凝血酶活性的50－67%第十二頁，共八十六頁。精選ppt抗凝系統(tǒng)(xìtǒng)（二）肝素肝素作用(zuòyòng)于AT-Ⅲ的賴氨酸殘基而使抗凝血酶作用(zuòyòng)增強1000倍AT-Ⅲ肝素肝素—AT-Ⅲ復合物凝血酶凝血酶—AT-Ⅲ復合物肝素—AT-Ⅲ—凝血酶復合物游離出的肝素可循環(huán)使用第十三頁，共八十六頁。精選ppt纖維蛋白溶解(róngjiě)系統(tǒng)

纖溶激活物(t-PA，UK，SK)纖溶酶原纖溶酶(PL)纖維蛋白(Fg)纖維蛋白降解產物(FDP)

FgPL片斷XPL片斷YPL片斷E

小分子(fēnzǐ)多肽A.B.C片段D片斷D纖維酶原（Plasminogen,PLg)纖溶酶（Plasmin,PL）第十四頁，共八十六頁。精選ppt凝血時間(shíjiān)（clottingtime，CT）原理：血液離體后接觸(jiēchù)帶負電荷的表面（玻璃器材）時Ⅻ被激活，激活內凝系統(tǒng)正常值：4－12min本試驗操作簡便可以用手掌保溫，在床旁由醫(yī)師進行，既往最為常用。應用肝素后CT延長至正常2倍左右，20－30min

第十五頁，共八十六頁。精選ppt活化部分(bùfen)凝血活酶時間

(activatedpartialthromboplastintime，APTT）原理：以白陶土等為激活劑充分激活Ⅻ之后，測定被檢血漿(xuèjiāng)的凝固時間正常值：35－45s病人結果較正常延長，超過10s有意義意義：(1)參加凝血活酶形成的因子↓，如Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ，血友病甲、乙、丙。(2)凝血酶原，纖維蛋白嚴重↓(3)肝素抗凝治療時其中肝素抗凝治療期間要求APTT延長到正常值1.5－2.5，是監(jiān)測肝素用量較理想的試驗。常用范圍75－100s阜外醫(yī)院(60－80s)<75s可能抗凝不充分>100s可導致出血第十六頁，共八十六頁。精選ppt活化(huóhuà)凝血時間

（activatedclottingtime，ACT）原理：同試管法全血凝固時間(CT)，但因試管內預先加入少量接觸活化用凝血活酶混懸液，能充分激活血中Ⅻ，并為凝血反應提供豐富的催化表面，使凝固時間縮短(suōduǎn)，比CT更敏感，且節(jié)省臨床醫(yī)師床邊監(jiān)測的時間。正常值：59.2－117s應用肝素后的預期值180－300s第十七頁，共八十六頁。精選ppt凝血酶原時間(shíjiān)（prothrombin，PT）原理：在被檢血漿(xuèjiāng)中加入過量的組織因子（兔腦或胎盤浸液）和鈣離子使迅速生成外源性凝血酶原激活物，后者能使被檢血漿(xuèjiāng)迅速凝固，其所需時間稱為PT，主試驗主要檢測外源性凝血系統(tǒng)。檢測Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ含量和活性第十八頁，共八十六頁。精選ppt凝血酶原時間(shíjiān)（prothrombin，PT）正常值：PT11－13sPTA(%)80－120%INR1±0.15(0.85－1.15)PR(凝血酶原時間比值)＝病人(bìngrén)PT(s)/正常對照PT(s)PT延長至正常2倍時，PR值約增至2倍INR＝PRISI

INR國際標準化比值(internationalnormalizedratio，INR)PR凝血酶原時間比值

ISI國際敏感指數(shù)(internationalsensitivityindex，ISI)INR與PT成正比華法令抗凝治療要求

與PTA成反比PT11－13s20－30sPTA80-120%30－40%INR0.85－1.152－3

第十九頁，共八十六頁。精選ppt血小板的功能(gōngnéng)血小板計數(shù)BPC10－30萬/mm3BPC<10萬/mm3稱為血小板減少常見于:1.血小板生成↓：見于造血功能受到損害(sǔnhài)，如再障、急性白血病、急性放射病2.血小板破壞↑：見于原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，脾功能亢進3.血小板消耗過多↑：如彌漫性血管內凝血(DIC)第二十頁，共八十六頁。精選ppt血小板的功能(gōngnéng)

血小板粘附(zhānfù)功能(pletletadhensivetest，PadT)

血小板所具有的能粘附于膠原纖維及其他帶負電荷物質表面的特性，稱為粘附功能。以粘附率表示，當一定量抗凝血液與一定表面積的異物表面(如玻璃珠或玻璃瓶內壁)接觸一定時間后，即有一定數(shù)量的BPC粘附于異物表面，測定其粘附前、后BPC數(shù)值之差，便于計算出粘附率。正常值：男性34.9±5.95%女性39.4±5.19%第二十一頁，共八十六頁。精選ppt血小板黏附(niánfù)內皮膠原蛋白第二十二頁，共八十六頁。精選ppt血小板黏附(niánfù)第二十三頁，共八十六頁。精選pptmod.nachRossR,NEnglJMed340(1999)&Falketal.,Circulation92(1995)纖維(xiānwéi)帽形成巨嗜細胞(xìbāo)積聚壞死(huàisǐ)核心形成血管壁有脂核的冠狀動脈斑塊動脈粥樣硬化的病理

不穩(wěn)定的有纖維帽的斑塊第二十四頁，共八十六頁。精選pptPlaquerupturePlateletadhesionPlateletactivationPartiallyocclusivearterial

thrombosis&unstableanginaMicroembolization&non-STelevationMITotallyocclusivearterialthrombosis&STelevationMIPathogenesisofAcuteCoronarySyndromesAdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.第二十五頁，共八十六頁。精選pptPlateletAdhesion,Activation,

andAggregationWhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B.Vesselwall第二十六頁，共八十六頁。精選pptThrombosis:PlateletsandtheCoagulationSystemXIntrinsicSystemExtrinsicSystemSurfacecontactPlateletmembraneXIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+CaInjuryTissueThromboplastin+VIIXa+V+CaProthrombinasecomplexPlateletmembraneProthrombinThrombinFibrinogenStabili-zationXIIIaFibrin1.CollagenvWF2.Thrombin3.ADP-Serotonin4.TxA2Platelet-chainFibronectinvWF-chainFibrinogenIIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa++Ca++IIIaIIbCa++IIIaIIbCa++Steinetal.JAmCollCardiol.1989;14:813-836.第二十七頁，共八十六頁。精選ppt血小板的功能(gōngnéng)血小板聚集功能(gōngnéng)(pletletaggregationtest，PagT)

血小板之間相互粘著的特性稱為血小板聚集聚集誘導劑：ADP膠原、凝血酶、腎上腺素測定：血小板聚集儀、用誘導劑ADP正常值：最大聚集率為：62.7±16.1%第二十八頁，共八十六頁。精選ppt有關纖溶亢進(kàngjìn)的檢查3P試驗：血漿魚精蛋白副凝試驗(plasmaprotamineparacoagulationtest，3P試驗)原理：檢測FDP的存在

抗凝血漿0.5ml＋1%魚精蛋白溶液0.05ml，37℃水溶15min可見纖維蛋白絲陽性FDP與纖維蛋白單體(dāntǐ)結合(FM)+魚精蛋白使FDP與FM分開

FM自行聚合（副凝）正常：3P試驗(一)臨床意義：1.DIC繼發(fā)纖溶亢進期3P(+)陽性率68.1－78.9%2.溶拴治療后3P可呈陽性(+)

第二十九頁，共八十六頁。精選ppt有關(yǒuguān)纖溶亢進的檢查FDP定量

(fibrinogendegradationproduct，F(xiàn)DP)正常值：正常人血清中FDP含量<10ug/ml意義：1.DIC伴纖溶亢進(kàngjìn)時血中FDP↑達數(shù)千至1萬ug/ml2.溶栓治療后，常見FDP↑可>5000ug/ml第三十頁，共八十六頁。精選ppt抗血小板治療(zhìliáo)

（抑制血小板的粘附和聚集功能）阿斯匹林：抑制環(huán)化加氧酶使TXA2↓，抑制血小板聚集血小板膜磷脂阿斯匹林花生四烯酸(－)環(huán)化加氧酶環(huán)內過氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)(PGG2、PGH2)TXA2合成酶TXA2血小板釋放ADP使環(huán)化加氧酶活化中心的絲氨酸乙酰化促進血小板聚集而失活，因而TXA2↓，抑制血小板聚集水楊酸乙酰水楊酸第三十一頁，共八十六頁。精選ppt抗血小板治療

（抑制(yìzhì)血小板的粘附和聚集功能）潘生丁(persaritin，雙嘧啶胺醇)

使cAMP↑抑制(yìzhì)血小板聚集，抑制(yìzhì)磷酸二酯酶增加血小板內cAMP，抑制(yìzhì)血小板聚集ATP腺苷酸環(huán)化酶cAMP磷酸二酯酶5`－AMP第三十二頁，共八十六頁。精選ppt抗血小板治療(zhìliáo)

（抑制血小板的粘附和聚集功能）抵克力得(ticlopidine，噻氯匹定)

抑制ADP、膠原、凝血酶等誘生劑對BPC的聚集(jùjí)1.抑制膠原、ADP、凝血酶和腎上腺素等誘發(fā)的血小板聚集2.腺苷酸環(huán)化酶↑，使血小板內cAMP↑，抑制血小板聚集

C14H14ClNS·HCl301.6劑型(jìxíng)250mg/1片10片/盒劑量250mgQd副作用：WBC↓BPC↓胃腸道刺激起作用慢，需3-5天才能達到有效血濃度需檢測血象

第三十三頁，共八十六頁。精選ppt抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集(jùjí)功能）氯吡格雷(clopidogrel)，又稱波立維機制：能通過抑制血小板ADP受體而有效地減少血小板的激活和聚集。第二代ADP受體拮抗劑波立維優(yōu)于抵克力得，無減少白細胞和血小板的副作用且起作用快，頓服300mg后2h，則能達到(dádào)有效血濃度。劑量和用法：75mg/片，75mgQd第三十四頁，共八十六頁。精選ppt抗血小板治療

（抑制血小板的粘附(zhānfù)和聚集功能）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑阿昔單抗（Reopro,Abciximab)替羅非班（Tirofiban)整合素（Intergrilin)

主要用于介入(jièrù)治療的患者，特別是用于ACS患者急診介入(jièrù)治療術后，可明顯減少急性和亞急性血栓形成的發(fā)生率。第三十五頁，共八十六頁。精選pptSitesofAnti-ThromboticDrugsTissuefactorPlasmaclottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlateletaggregationConformational

activationofGPIIb/IIIaCollagenThromboxaneA2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLMWHHeparinThrombo-lytics第三十六頁，共八十六頁。精選ppt防治(fángzhì)血栓形成的戰(zhàn)略溶栓治療-----溶解已形成的血栓(xuèshuān)抗凝治療預防新的血栓形成抗血小板治療3個環(huán)節(jié)同時進行最為理想第三十七頁，共八十六頁。精選pptPCI后的血小板激活(jīhuó)

早期和長期缺血事件的危險

24小時內發(fā)病率:0.6%1急性血栓形成亞急性血栓形成

4周內發(fā)病率:0.5%-5.7%1死亡或心梗

1年發(fā)病率:15.8%21.MakK-Hetal.JAmCollCardiol.1996;27:494-5032.

SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18(suppl):I-380.Abstract1993支架(zhījià)植入的并發(fā)癥動脈(dòngmài)粥樣血栓形成性疾病的并發(fā)癥第三十八頁，共八十六頁。精選pptCREDO研究(yánjiū)背景早期預先治療的需要波立維負荷劑量提供早期益處如果在操作前就給予負荷劑量，這種早期益處將被增強長期治療的需要接受PCI治療的患者是長期心臟事件(shìjiàn)的高危人群在PCI后1年和3年，死亡，心梗和血管再建的發(fā)生率增加(15%)較高的事件發(fā)生率代表在冠狀血管中其他部位有動脈血栓形成的發(fā)生也有在其它動脈血管（腦血管和周圍血管）中預防動脈血栓形成的需要SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第三十九頁，共八十六頁。精選pptCREDO目的(mùdì)在接受標準治療（包括阿司匹林）的患者中，評價波立維75mg與安慰劑長期（1年）治療的長期療效在接受PCI的患者中，評價預先給予300mg負荷劑量治療對28天時死亡（所有原因），心梗（Q或非Q波）或UTVR聯(lián)合終點的影響(yǐngxiǎng)評價波立維的安全性，尤其是大出血事件的發(fā)生及被迫停用研究藥物的頻率UTVR=UrgentTargetVesselRevascularization

SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十頁，共八十六頁。精選pptCREDO終點(zhōngdiǎn)1年終點到1年時首次(shǒucì)出現(xiàn)下列的任何事件：死亡，心?；蛑酗L28天終點到28天時首次出現(xiàn)下列癥狀群的任何事件：死亡，心?；蚣毙訲VRSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十一頁，共八十六頁。精選ppt1年CREDO

波立維在PCI患者(huànzhě)中的療效和安全性A組B組n=2116患者(huànzhě)PCI28天安慰劑負荷(fùhè)劑量

+ASA325mg安慰劑+ASA81–325mg波立維75mg+ASA81–325mgPCI前3–24小時波立維負荷劑量

300mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg第四十二頁，共八十六頁。精選ppt需要PCI的臨床(línchuánɡ)診斷 波立維* 安慰劑*

(n=1,053) (n=1,063)

不穩(wěn)定性心絞痛(%) 52.5 53.1近期心梗(%) 14.3 13.1穩(wěn)定性心絞痛和其它(%) 32.8 32.8 *OntopofstandardtherapyincludingASASteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十三頁，共八十六頁。精選pptPCI病人長期(chángqī)波立維治療的益處27%RRRp=0.02波立維*安慰劑*#心梗，中風(zhòngfēng)或死亡(%)隨機化后的月數(shù)0369128.5%11.5%*OntopofstandardtherapyincludingASA#Allpatientsreceived波立維postPCIuptoday28051015teinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

見效(jiànxiào)早

受益隨著時間增加良好治療的病人第四十四頁，共八十六頁。精選ppt波立維的長期統(tǒng)一(tǒngyī)效果0.60.81.01.2GPIIb/IIIa抑制劑是 (N=826)否 (N=1289)ACS是 (N=1407)否 (N=694)糖尿病是 (N=560)否 (N=1556)支架是 (N=1616)否 (N=500)男性 (N=1510)女性 (N=606)總數(shù) (N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.1 26.90.4Hazardratio(95%CI)安慰劑*較好波立維*較好RRR(1年時的效果，中風或死亡)SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420*OntopofstandardtherapyincludingASA第四十五頁，共八十六頁。精選pptCREDO-1年結果(jiēguǒ)1年的長期結果顯示心梗，中風和死亡的聯(lián)合終點RRR減少了27％(p=0.02)這種益處在所有的病人亞組均一致CREDO研究的患者接受了全美最好(zuìhǎo)的標準治療：幾乎半數(shù)患者接受了GPIIb/IIIa抑制劑治療，波立維在GPIIb/IIIa的基礎上顯示出進一步的益處從用藥到行PCI的時間很短:3~24小時(遵循方案);平均=9.8小時SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十六頁，共八十六頁。精選ppt1年CREDO

A組B組n=2116病人(bìngrén)PCI28天安慰劑負荷(fùhè)劑量

+ASA325mgPCI前3–24小時(xiǎoshí)波立維負荷劑量

300mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg第四十七頁，共八十六頁。精選ppt波立維預先(yùxiān)治療的早期療效*FromPCIto28days,ontopofstandardtherapyincludingASA(325mgfromrandomizationtoDay28)PT=Pretreatment

UTVR:UrgentTargetVesselRevascularizationSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–242038.6%RRRp=0.05隨機化后天數(shù)10987654321007142128PT-波立維<6h死亡，心梗,UTVR(%)No-PT波立維*5.8%8.3%28天結果7.9%PT-波立維6-24h第四十八頁，共八十六頁。精選pptCREDO-28天結果(jiēguǒ)28天的結果顯示波立維預先治療有帶來益處的趨勢(300mg負荷劑量):RRR=18.5%;p=0.23

資料(zīliào)顯示PCI的時間很重要(>6h和<24h);負荷劑量要盡可能早在靜脈用GPIIb/IIIa基礎上加用波立維有進一步的益處，安全性相似SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十九頁，共八十六頁。精選ppt波立維的超過28天的持續(xù)治療可以使死亡，心梗和中風的聯(lián)合終點(zhōngdiǎn)的RRR進一步降低37.4%。SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

從29天到1年波立維治療(zhìliáo)所增加的益處第五十頁，共八十六頁。精選ppt安全性指標(zhǐbiāo):大出血事件

28天的結果ITT

*OntopofstandardtherapyincludingASAITT=Intent-to-treatpopulationPP=PerProtocolpopulation

SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–24200.347(1.3%)11(2.3%)>0.999(2.3%)9(2.1%)0.1236(3.4%)50(4.7%)0.374(0.4%)1(0.1%)0.2440(3.8%)51(4.8%)P-value主要出血所有狀況未進行介入治療進行介入治療應用GPIIb/IIIa(n=823)(n=991)波立維先期治療(n=1,053)無先期治療(n=1,063)第五十一頁，共八十六頁。精選ppt抗凝血藥物(yàowù)低分子量肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)以普通肝素為原料(yuánliào)，通過層析、化學修飾和酶解等方法制成的普通肝素由兩類分子組成：Ⅰ類和Ⅱ類(ⅡA、ⅡB)Ⅰ類與AT-Ⅲ親和力較弱ⅡA與AT-Ⅲ親和力極強，并具有抗Ⅹa活性ⅡB與AT-Ⅲ親和力極強，具有抗Ⅱa活性LMWH含有75％Ⅰ類，25％ⅡA，而ⅡB含量極少因此，LMWH有很強的抗Ⅹa活性和AT-Ⅲ親和力，而抗Ⅱa活性則較低第五十二頁，共八十六頁。精選ppt普通(pǔtōng)肝素與低分子肝素的比較低分子肝素(ɡānsù)2:1-4:12000－12000>24h＋高無需＋＋抗Xa:IIa活性比值分子量作用持續(xù)時間與內皮細胞結合能力生物(shēngwù)利用度需aPTT監(jiān)測致出血傾向對血小板抑制作用普通肝素1:13000－500004－5h＋＋＋＋低需要＋＋＋＋＋＋＋＋Antman1998第五十三頁，共八十六頁。精選ppt生產制造過程肝素的來源鹽的性質平均(píngjūn)分子量，分子量分布分子鏈末端的結構硫酸化程度抗Xa:IIa活性比值藥代動力學，藥效學特性臨床循證低分子(fēnzǐ)肝素之間的不同點第五十四頁，共八十六頁。精選ppt

克賽Clexane

速碧林Fraxiparine

法安明Fragmin不同低分子(fēnzǐ)肝素的分子(fēnzǐ)鏈末端結構不同第五十五頁，共八十六頁。精選ppt通用名

Dalteparin達肝素

Enoxaparin依諾肝素

Nadroparin納屈肝素Parnaparin*Reviparin

Tinzaparin制造工藝硝酸解聚

肝素苯甲基酯堿性解聚

硝酸解聚

過氧化氫和銅氧化解聚

硝酸解聚酶法解聚(肝素酶)商品名Fragmin法安明

Clexane克賽

Fraxiparine速碧林

Fluxum栓復欣

Clivarin諾易平LogiparinInnohep鹽

鈉

鈉鈣

鈉鈉鈉公司

法瑪西亞普強

安萬特

賽諾菲

OpocrinKnoll

Novo-NordiskLeo*來源為牛+豬肝(zhūɡān)素；其他均為豬肝(zhūɡān)素不同低分子肝素的制備：

降解方法和精確的制造過程(guòchéng)決定不同的分子量分布

第五十六頁，共八十六頁。精選pptJ.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin 速碧林Enoxaparin 克賽Dalteparin 法安明Parnaparin 栓復欣ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM) 普通(pǔtōng)肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓低分子肝素的分子量分布(fēnbù)不同第五十七頁，共八十六頁。精選pptR.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin達肝素法安明6100Enoxaparin依諾肝素克賽4170Nadroparin那屈肝素速碧林4470Parnaparin帕肝素栓復欣6610Tinzaparin亭扎肝素6100低分子肝素(ɡānsù)的平均分子量不同第五十八頁，共八十六頁。精選ppt低分子量肝素(ɡānsù)(LMWH)

Anti-XaAnti-IIa 比率(bǐlǜ)

(IU/mg干質)(IU/mg干質)Enoxaparin1依諾肝素(克賽)

102.8 24.9 4.1Nadroparin1那屈肝素(速碧林)

103.6

29.9 3.5Reviparin2

瑞肝素

127 363.5Dalteparin1達肝素(法安明)

167.2 64.2 2.4Certoparin1舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1亭扎肝素

99.6 53.71.9UFH3 肝素193 1931.01.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S4.BergqvistD,etal.BrJSurg1995;82:496-501Anti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4LMWH,low-molecular-weightheparinUFH,unfractionatedheparin第五十九頁，共八十六頁。精選ppt低分子肝素(ɡānsù)治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗

研究名稱 低分子肝素 vs.對照組 結果(jiēguǒ)FRISC 法安明vs.安慰劑 +/-FRISC-II 法安明vs.安慰劑/介入vs.非介入 -FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-TIMI-11A 克賽(1.0mgvs.1.25mg/kg) 劑量范圍研究FRAXIS 速避凝vs.普通肝素 -ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++第六十頁，共八十六頁。精選ppt速避凝0.1ml/10kgq12H皮下1-6天速避凝0.1ml/10kgq12H皮下速避凝0.1ml/10kgq12H皮下7-14天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗低分子(fēnzǐ)肝素安慰劑普通肝素(ɡānsù)靜脈FRAXIS低分子(fēnzǐ)肝素安慰劑N=3,46817國家179中心設計：隨機，三盲，安慰劑對照，平行組，多中心主要臨床終點:14天時的心因死亡，心梗和再梗/再發(fā)心絞痛第六十一頁，共八十六頁。精選pptFRAXIS有效性：死亡(sǐwáng)，心?；蛟侔l(fā)心絞痛18.1%

0246810121416182004812169014天速避凝6天速避凝20.0%%天17.8%普通(pǔtōng)肝素26.2%22.2%22.3%MCE第六十二頁，共八十六頁。精選pptFRAXIS(速避凝Nadroparin)

結果(jiēguǒ)主要臨床終點(心因死亡，心梗，再發(fā)心絞痛)在6天和14天時，三個治療組之間沒有顯著差異但是速避凝14天治療組在第3個月時，明顯較差延長至14天的速避凝治療，非但沒有取得附加的臨床收益，而且增加病人(bìngrén)出血的危險第六十三頁，共八十六頁。精選ppt試驗(shìyàn)設計克賽1mg/kgq12H皮下+阿司匹林(āsīpǐlín)普通(pǔtōng)肝素靜脈，調整劑量+阿司匹林14天14天30天30天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗治療期至少48小時,最長8天隨訪期N=3,171ESSENCE1年1年MI,myocardialinfarctionASA,acetylsalicylicacidUFH,unfractionatedheparinIV,intravenousCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)第六十四頁，共八十六頁。精選ppt25201510502468101214161820222426283030普通肝素克賽入組后天數(shù)發(fā)生心臟事件(shìjiàn)的病人%14天,30天的事件累計(lèijì)：死亡，心?；驈桶l(fā)心絞痛p=0.019p=0.016ESSENCECohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52第六十五頁，共八十六頁。精選ppt結論

ESSENCE克賽明顯減少不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者14-天時三重終點事件(死亡,心肌梗塞,復發(fā)性心絞痛)發(fā)生率,并持續(xù)下降到第30天這種優(yōu)越性是在沒有增加(zēngjiā)嚴重出血事件發(fā)生率的前提下取得的,但輕微出血事件發(fā)生率增加(zēngjiā)了，主要是由于注射部位淤斑造成的CohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52第六十六頁，共八十六頁。精選ppt普通肝素克賽治療藥物事件(shìjiàn)累積發(fā)生率(%)02468101214月0510152025303540P=0.022ESSENCE-1年隨訪(suífǎnɡ)P=0.0161年時的心臟事件(shìjiàn)的累計:死亡,心梗,再發(fā)心絞痛

克賽的治療優(yōu)勢在1年時依然存在第六十七頁，共八十六頁。精選ppt結論(jiélùn)在1年時,同普通肝素治療組相比，克賽組患者死亡、心肌梗塞或復發(fā)性心絞痛事件發(fā)生風險明顯下降(P=0.022)ESSENCE研究中克賽相對于普通肝素在第14天和30天的顯現(xiàn)的早期治療優(yōu)勢可保持到1年在1年時，同普通肝素組相比，克賽組患者醫(yī)療花費明顯減少克賽組患者持續(xù)減少了住院時間、心臟手術率和30天住院治療和占用醫(yī)生時間花費美國(měiɡuó)對患者統(tǒng)計結果顯示，克賽治療組患者每人可節(jié)約超過US$1000ESSENCE-1年隨訪(suífǎnɡ)第六十八頁，共八十六頁。精選ppt克賽固定(gùdìng)劑量<65kg >65kg40mg 60mgq12h試驗(shìyàn)設計克賽30mg靜注+1.0mg/kgq12h皮下普通肝素(ɡānsù)70U/kg靜注+15U/Kg/h靜脈不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期最短72h,最長8天慢性期固定劑量安慰劑皮下q12h43天N=3,910TIMI-11B延長35天第六十九頁，共八十六頁。精選ppt發(fā)生(fāshēng)第一次事件的時間(三重終點):急性期

克賽組48小時事件發(fā)生率明顯下降10–8–6–4–2–08163240485672普通(pǔtōng)肝素克賽隨機(suíjī)后小時發(fā)生事件病人%7.3%5.5%相對風險降低：23.8%P=0.029Tripleendpoint,death/myocardialinfarction/urgentrevascularizationUFH,unfractionatedheparinAntmanEM,etal.Circulation

1999;100:1593-1601TIMI-11B第七十頁，共八十六頁。精選ppt死亡(sǐwáng)，心?；蚣痹\血運重建246810121416182002468101214P=0.029

RRR15%普通肝素克賽16.7%14.2%%天14.5%12.4%P=0.048

RRR15%TIMI-11B第七十一頁，共八十六頁。精選ppt主要臨床終點(zhōngdiǎn):43天

死亡，心?；蚣痹\血運重建02468101214161820048121620242832364043P=0.048

RRR12%普通肝素克賽19.7%17.3%%天TIMI-11B第七十二頁，共八十六頁。精選ppt結論(jiélùn)：急性期克賽在急性期治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗，減少死亡和嚴重心臟缺血事件方面，明顯優(yōu)于普通肝素具有這樣的優(yōu)越性的同時，克賽并不增加嚴重出血TIMI11B研究的結果肯定了克賽治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者(huànzhě)的優(yōu)越性與克賽初始的臨床優(yōu)勢一直維持到第43天，可是并未觀察到慢性期治療有關的心臟事件的進一步降低慢性期治療中，克賽組的主要出血（病人自發(fā)的和與治療有關的）較安慰劑組有增加，但總數(shù)值仍然很低TIMI-11B結論(jiélùn)：慢性期第七十三頁，共八十六頁。精選ppt抗凝血酶抗血小板低分子(fēnzǐ)肝素-克賽口服(kǒufú)GPIIbIIIa直接(zhíjiē)抗凝血酶藥物普通肝素靜脈GPIIbIIIa阿司匹林克賽-治療急性冠狀動脈綜合征的新標準噻氯吡啶氯吡格雷理想的聯(lián)合治療Beta阻滯劑第七十四頁，共八十六頁。精選ppt華法令(fǎlìng)(Warfarin)1.維生素K依賴性凝血因子ⅡⅦ