出凝血功能的常用檢測(cè)方法

抗血小板、抗凝、溶栓治療(zhìliáo)及其監(jiān)測(cè)阜外心血管病醫(yī)院(yīyuàn)高血壓診治中心周憲梁第一頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt

第一部分(bùfen):出凝血的機(jī)理凝血系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)

第二頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt第二(dìèr)部分:

常用(chánɡyònɡ)檢測(cè)方法

PTPTAINRCTAPTTACTBTBPC第三頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt第三(dìsān)部分常用抗血小板藥物、抗凝藥物、溶栓藥物的作用機(jī)制及其監(jiān)測(cè)(jiāncè)方法。

抗血小板藥物(阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、潘生丁)

抗凝血藥物(肝素、低分子肝素、華法令)抗血栓藥物(尿激酶UK、鏈激酶SK、t-PA、rt-PA)第四頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt凝血因子命名國(guó)際(guójì)委員會(huì)于1959年8月召開(kāi)專門(mén)會(huì)議

對(duì)已發(fā)現(xiàn)的十二種凝血因子根據(jù)被發(fā)現(xiàn)的順序

以羅馬數(shù)字予以命名Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ凝血酶原Ⅲ組織(zǔzhī)因子Ⅳ鈣離子Ⅴ易變因子Ⅶ穩(wěn)定因子Ⅷ抗甲種血友病球蛋白Ⅸ抗血友病因子乙Ⅹ斯多特－柏勞因子（stuart-prowerfactor)Ⅺ抗血友病因子丙Ⅻ接觸因子ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子Ⅵ是因子Ⅴ的活化形式，不是獨(dú)立的因子第五頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt凝血瀑布(pùbù)內(nèi)源性通路(tōnglù)外源性通路(tōnglù)第六頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt內(nèi)源性凝血途徑(tújìng)外源性凝血途徑(tújìng)受損組織(zǔzhī)釋放組織因子TF+VIICa2+ XaV,Ca2+PF3凝血酶原Ⅱ凝血酶Ⅱa纖維蛋白原Ⅰ 纖維蛋白Ⅰa

可溶性纖維蛋白聚合體

不溶性纖維蛋白聚合體共同通路表面損傷XIIXIIXVIIICa2+PF3XX凝血系統(tǒng)三個(gè)階段(一)凝血活酶形成階段(二)凝血酶形成階段(三)纖維蛋白形成階段第七頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptVII因子(yīnzǐ)激活第八頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptX因子(yīnzǐ)激活第九頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt凝血酶原轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)為凝血酶凝血酶原凝血酶磷脂(línzhī)第十頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt纖維蛋白(xiānwéidànbái)原的轉(zhuǎn)化凝血酶纖維蛋白(xiānwéidànbái)原纖維蛋白(xiānwéidànbái)肽A和B第十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗凝系統(tǒng)(xìtǒng)（一）AT-Ⅲ絲氨酸蛋白水解酶抑制物，對(duì)已激活以絲氨酸為活性中心的凝血因子有抑制物作用(zuòyòng)Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、ⅫaAT-Ⅲ64,000的糖蛋白，由單一多肽鏈組成，它可與絲氨酸蛋白水解酶的活性中心按1：1定量結(jié)合。使四種已被激活的凝血因子滅活。AT-Ⅲ占血漿中總抗凝血酶活性的50－67%第十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗凝系統(tǒng)(xìtǒng)（二）肝素肝素作用(zuòyòng)于AT-Ⅲ的賴氨酸殘基而使抗凝血酶作用(zuòyòng)增強(qiáng)1000倍AT-Ⅲ肝素肝素—AT-Ⅲ復(fù)合物凝血酶凝血酶—AT-Ⅲ復(fù)合物肝素—AT-Ⅲ—凝血酶復(fù)合物游離出的肝素可循環(huán)使用第十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt纖維蛋白溶解(róngjiě)系統(tǒng)

纖溶激活物(t-PA，UK，SK)纖溶酶原纖溶酶(PL)纖維蛋白(Fg)纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)

FgPL片斷XPL片斷YPL片斷E

小分子(fēnzǐ)多肽A.B.C片段D片斷D纖維酶原（Plasminogen,PLg)纖溶酶（Plasmin,PL）第十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt凝血時(shí)間(shíjiān)（clottingtime，CT）原理：血液離體后接觸(jiēchù)帶負(fù)電荷的表面（玻璃器材）時(shí)Ⅻ被激活，激活內(nèi)凝系統(tǒng)正常值：4－12min本試驗(yàn)操作簡(jiǎn)便可以用手掌保溫，在床旁由醫(yī)師進(jìn)行，既往最為常用。應(yīng)用肝素后CT延長(zhǎng)至正常2倍左右，20－30min

第十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt活化部分(bùfen)凝血活酶時(shí)間

(activatedpartialthromboplastintime，APTT）原理：以白陶土等為激活劑充分激活Ⅻ之后，測(cè)定被檢血漿(xuèjiāng)的凝固時(shí)間正常值：35－45s病人結(jié)果較正常延長(zhǎng)，超過(guò)10s有意義意義：(1)參加凝血活酶形成的因子↓，如Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ，血友病甲、乙、丙。(2)凝血酶原，纖維蛋白嚴(yán)重↓(3)肝素抗凝治療時(shí)其中肝素抗凝治療期間要求APTT延長(zhǎng)到正常值1.5－2.5，是監(jiān)測(cè)肝素用量較理想的試驗(yàn)。常用范圍75－100s阜外醫(yī)院(60－80s)<75s可能抗凝不充分>100s可導(dǎo)致出血第十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt活化(huóhuà)凝血時(shí)間

（activatedclottingtime，ACT）原理：同試管法全血凝固時(shí)間(CT)，但因試管內(nèi)預(yù)先加入少量接觸活化用凝血活酶混懸液，能充分激活血中Ⅻ，并為凝血反應(yīng)提供豐富的催化表面，使凝固時(shí)間縮短(suōduǎn)，比CT更敏感，且節(jié)省臨床醫(yī)師床邊監(jiān)測(cè)的時(shí)間。正常值：59.2－117s應(yīng)用肝素后的預(yù)期值180－300s第十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt凝血酶原時(shí)間(shíjiān)（prothrombin，PT）原理：在被檢血漿(xuèjiāng)中加入過(guò)量的組織因子（兔腦或胎盤(pán)浸液）和鈣離子使迅速生成外源性凝血酶原激活物，后者能使被檢血漿(xuèjiāng)迅速凝固，其所需時(shí)間稱為PT，主試驗(yàn)主要檢測(cè)外源性凝血系統(tǒng)。檢測(cè)Ⅶ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ含量和活性第十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt凝血酶原時(shí)間(shíjiān)（prothrombin，PT）正常值：PT11－13sPTA(%)80－120%INR1±0.15(0.85－1.15)PR(凝血酶原時(shí)間比值)＝病人(bìngrén)PT(s)/正常對(duì)照PT(s)PT延長(zhǎng)至正常2倍時(shí)，PR值約增至2倍INR＝PRISI

INR國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internationalnormalizedratio，INR)PR凝血酶原時(shí)間比值

ISI國(guó)際敏感指數(shù)(internationalsensitivityindex，ISI)INR與PT成正比華法令抗凝治療要求

與PTA成反比PT11－13s20－30sPTA80-120%30－40%INR0.85－1.152－3

第十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt血小板的功能(gōngnéng)血小板計(jì)數(shù)BPC10－30萬(wàn)/mm3BPC<10萬(wàn)/mm3稱為血小板減少常見(jiàn)于:1.血小板生成↓：見(jiàn)于造血功能受到損害(sǔnhài)，如再障、急性白血病、急性放射病2.血小板破壞↑：見(jiàn)于原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，脾功能亢進(jìn)3.血小板消耗過(guò)多↑：如彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)第二十頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt血小板的功能(gōngnéng)

血小板粘附(zhānfù)功能(pletletadhensivetest，PadT)

血小板所具有的能粘附于膠原纖維及其他帶負(fù)電荷物質(zhì)表面的特性，稱為粘附功能。以粘附率表示，當(dāng)一定量抗凝血液與一定表面積的異物表面(如玻璃珠或玻璃瓶?jī)?nèi)壁)接觸一定時(shí)間后，即有一定數(shù)量的BPC粘附于異物表面，測(cè)定其粘附前、后BPC數(shù)值之差，便于計(jì)算出粘附率。正常值：男性34.9±5.95%女性39.4±5.19%第二十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt血小板黏附(niánfù)內(nèi)皮膠原蛋白第二十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt血小板黏附(niánfù)第二十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptmod.nachRossR,NEnglJMed340(1999)&Falketal.,Circulation92(1995)纖維(xiānwéi)帽形成巨嗜細(xì)胞(xìbāo)積聚壞死(huàisǐ)核心形成血管壁有脂核的冠狀動(dòng)脈斑塊動(dòng)脈粥樣硬化的病理

不穩(wěn)定的有纖維帽的斑塊第二十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptPlaquerupturePlateletadhesionPlateletactivationPartiallyocclusivearterial

thrombosis&unstableanginaMicroembolization&non-STelevationMITotallyocclusivearterialthrombosis&STelevationMIPathogenesisofAcuteCoronarySyndromesAdaptedfromDaviesMJ.Circulation.1990;82(suplII):30-46.第二十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptPlateletAdhesion,Activation,

andAggregationWhiteHD.AmJCardiol.1997;80(4A):2B-10B.Vesselwall第二十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptThrombosis:PlateletsandtheCoagulationSystemXIntrinsicSystemExtrinsicSystemSurfacecontactPlateletmembraneXIIXIIaXIXIaIXIXa+VIII+CaInjuryTissueThromboplastin+VIIXa+V+CaProthrombinasecomplexPlateletmembraneProthrombinThrombinFibrinogenStabili-zationXIIIaFibrin1.CollagenvWF2.Thrombin3.ADP-Serotonin4.TxA2Platelet-chainFibronectinvWF-chainFibrinogenIIIaIIbIbIaIIIaIIbIIIaIIbCa++Ca++IIIaIIbCa++IIIaIIbCa++Steinetal.JAmCollCardiol.1989;14:813-836.第二十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt血小板的功能(gōngnéng)血小板聚集功能(gōngnéng)(pletletaggregationtest，PagT)

血小板之間相互粘著的特性稱為血小板聚集聚集誘導(dǎo)劑：ADP膠原、凝血酶、腎上腺素測(cè)定：血小板聚集儀、用誘導(dǎo)劑ADP正常值：最大聚集率為：62.7±16.1%第二十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt有關(guān)纖溶亢進(jìn)(kàngjìn)的檢查3P試驗(yàn)：血漿魚(yú)精蛋白副凝試驗(yàn)(plasmaprotamineparacoagulationtest，3P試驗(yàn))原理：檢測(cè)FDP的存在

抗凝血漿0.5ml＋1%魚(yú)精蛋白溶液0.05ml，37℃水溶15min可見(jiàn)纖維蛋白絲陽(yáng)性FDP與纖維蛋白單體(dāntǐ)結(jié)合(FM)+魚(yú)精蛋白使FDP與FM分開(kāi)

FM自行聚合（副凝）正常：3P試驗(yàn)(一)臨床意義：1.DIC繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期3P(+)陽(yáng)性率68.1－78.9%2.溶拴治療后3P可呈陽(yáng)性(+)

第二十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt有關(guān)(yǒuguān)纖溶亢進(jìn)的檢查FDP定量

(fibrinogendegradationproduct，F(xiàn)DP)正常值：正常人血清中FDP含量<10ug/ml意義：1.DIC伴纖溶亢進(jìn)(kàngjìn)時(shí)血中FDP↑達(dá)數(shù)千至1萬(wàn)ug/ml2.溶栓治療后，常見(jiàn)FDP↑可>5000ug/ml第三十頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗血小板治療(zhìliáo)

（抑制血小板的粘附和聚集功能）阿斯匹林：抑制環(huán)化加氧酶使TXA2↓，抑制血小板聚集血小板膜磷脂阿斯匹林花生四烯酸(－)環(huán)化加氧酶環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)(PGG2、PGH2)TXA2合成酶TXA2血小板釋放ADP使環(huán)化加氧酶活化中心的絲氨酸乙酰化促進(jìn)血小板聚集而失活，因而TXA2↓，抑制血小板聚集水楊酸乙酰水楊酸第三十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗血小板治療

（抑制(yìzhì)血小板的粘附和聚集功能）潘生丁(persaritin，雙嘧啶胺醇)

使cAMP↑抑制(yìzhì)血小板聚集，抑制(yìzhì)磷酸二酯酶增加血小板內(nèi)cAMP，抑制(yìzhì)血小板聚集ATP腺苷酸環(huán)化酶cAMP磷酸二酯酶5`－AMP第三十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗血小板治療(zhìliáo)

（抑制血小板的粘附和聚集功能）抵克力得(ticlopidine，噻氯匹定)

抑制ADP、膠原、凝血酶等誘生劑對(duì)BPC的聚集(jùjí)1.抑制膠原、ADP、凝血酶和腎上腺素等誘發(fā)的血小板聚集2.腺苷酸環(huán)化酶↑，使血小板內(nèi)cAMP↑，抑制血小板聚集

C14H14ClNS·HCl301.6劑型(jìxíng)250mg/1片10片/盒劑量250mgQd副作用：WBC↓BPC↓胃腸道刺激起作用慢，需3-5天才能達(dá)到有效血濃度需檢測(cè)血象

第三十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗血小板治療

（抑制血小板的粘附和聚集(jùjí)功能）氯吡格雷(clopidogrel)，又稱波立維機(jī)制：能通過(guò)抑制血小板ADP受體而有效地減少血小板的激活和聚集。第二代ADP受體拮抗劑波立維優(yōu)于抵克力得，無(wú)減少白細(xì)胞和血小板的副作用且起作用快，頓服300mg后2h，則能達(dá)到(dádào)有效血濃度。劑量和用法：75mg/片，75mgQd第三十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗血小板治療

（抑制血小板的粘附(zhānfù)和聚集功能）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑阿昔單抗（Reopro,Abciximab)替羅非班（Tirofiban)整合素（Intergrilin)

主要用于介入(jièrù)治療的患者，特別是用于ACS患者急診介入(jièrù)治療術(shù)后，可明顯減少急性和亞急性血栓形成的發(fā)生率。第三十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptSitesofAnti-ThromboticDrugsTissuefactorPlasmaclottingcascadeProthrombinThrombinFibrinogenFibrinThrombusPlateletaggregationConformational

activationofGPIIb/IIIaCollagenThromboxaneA2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitorsBivalirudinHirudinArgatrobanFactorXaLMWHHeparinThrombo-lytics第三十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt防治(fángzhì)血栓形成的戰(zhàn)略溶栓治療-----溶解已形成的血栓(xuèshuān)抗凝治療預(yù)防新的血栓形成抗血小板治療3個(gè)環(huán)節(jié)同時(shí)進(jìn)行最為理想第三十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptPCI后的血小板激活(jīhuó)

早期和長(zhǎng)期缺血事件的危險(xiǎn)

24小時(shí)內(nèi)發(fā)病率:0.6%1急性血栓形成亞急性血栓形成

4周內(nèi)發(fā)病率:0.5%-5.7%1死亡或心梗

1年發(fā)病率:15.8%21.MakK-Hetal.JAmCollCardiol.1996;27:494-5032.

SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18(suppl):I-380.Abstract1993支架(zhījià)植入的并發(fā)癥動(dòng)脈(dòngmài)粥樣血栓形成性疾病的并發(fā)癥第三十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptCREDO研究(yánjiū)背景早期預(yù)先治療的需要波立維負(fù)荷劑量提供早期益處如果在操作前就給予負(fù)荷劑量，這種早期益處將被增強(qiáng)長(zhǎng)期治療的需要接受PCI治療的患者是長(zhǎng)期心臟事件(shìjiàn)的高危人群在PCI后1年和3年，死亡，心梗和血管再建的發(fā)生率增加(15%)較高的事件發(fā)生率代表在冠狀血管中其他部位有動(dòng)脈血栓形成的發(fā)生也有在其它動(dòng)脈血管（腦血管和周圍血管）中預(yù)防動(dòng)脈血栓形成的需要SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第三十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptCREDO目的(mùdì)在接受標(biāo)準(zhǔn)治療（包括阿司匹林）的患者中，評(píng)價(jià)波立維75mg與安慰劑長(zhǎng)期（1年）治療的長(zhǎng)期療效在接受PCI的患者中，評(píng)價(jià)預(yù)先給予300mg負(fù)荷劑量治療對(duì)28天時(shí)死亡（所有原因），心梗（Q或非Q波）或UTVR聯(lián)合終點(diǎn)的影響(yǐngxiǎng)評(píng)價(jià)波立維的安全性，尤其是大出血事件的發(fā)生及被迫停用研究藥物的頻率UTVR=UrgentTargetVesselRevascularization

SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptCREDO終點(diǎn)(zhōngdiǎn)1年終點(diǎn)到1年時(shí)首次(shǒucì)出現(xiàn)下列的任何事件：死亡，心?；蛑酗L(fēng)28天終點(diǎn)到28天時(shí)首次出現(xiàn)下列癥狀群的任何事件：死亡，心?；蚣毙訲VRSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt1年CREDO

波立維在PCI患者(huànzhě)中的療效和安全性A組B組n=2116患者(huànzhě)PCI28天安慰劑負(fù)荷(fùhè)劑量

+ASA325mg安慰劑+ASA81–325mg波立維75mg+ASA81–325mgPCI前3–24小時(shí)波立維負(fù)荷劑量

300mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg第四十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt需要PCI的臨床(línchuánɡ)診斷 波立維* 安慰劑*

(n=1,053) (n=1,063)

不穩(wěn)定性心絞痛(%) 52.5 53.1近期心梗(%) 14.3 13.1穩(wěn)定性心絞痛和其它(%) 32.8 32.8 *OntopofstandardtherapyincludingASASteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptPCI病人長(zhǎng)期(chángqī)波立維治療的益處27%RRRp=0.02波立維*安慰劑*#心梗，中風(fēng)(zhòngfēng)或死亡(%)隨機(jī)化后的月數(shù)0369128.5%11.5%*OntopofstandardtherapyincludingASA#Allpatientsreceived波立維postPCIuptoday28051015teinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

見(jiàn)效(jiànxiào)早

受益隨著時(shí)間增加良好治療的病人第四十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt波立維的長(zhǎng)期統(tǒng)一(tǒngyī)效果0.60.81.01.2GPIIb/IIIa抑制劑是 (N=826)否 (N=1289)ACS是 (N=1407)否 (N=694)糖尿病是 (N=560)否 (N=1556)支架是 (N=1616)否 (N=500)男性 (N=1510)女性 (N=606)總數(shù) (N=2116)28.826.527.622.711.232.828.819.024.532.1 26.90.4Hazardratio(95%CI)安慰劑*較好波立維*較好RRR(1年時(shí)的效果，中風(fēng)或死亡)SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420*OntopofstandardtherapyincludingASA第四十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptCREDO-1年結(jié)果(jiēguǒ)1年的長(zhǎng)期結(jié)果顯示心梗，中風(fēng)和死亡的聯(lián)合終點(diǎn)RRR減少了27％(p=0.02)這種益處在所有的病人亞組均一致CREDO研究的患者接受了全美最好(zuìhǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療：幾乎半數(shù)患者接受了GPIIb/IIIa抑制劑治療，波立維在GPIIb/IIIa的基礎(chǔ)上顯示出進(jìn)一步的益處從用藥到行PCI的時(shí)間很短:3~24小時(shí)(遵循方案);平均=9.8小時(shí)SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt1年CREDO

A組B組n=2116病人(bìngrén)PCI28天安慰劑負(fù)荷(fùhè)劑量

+ASA325mgPCI前3–24小時(shí)(xiǎoshí)波立維負(fù)荷劑量

300mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg波立維75mg

+ASA325mg第四十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt波立維預(yù)先(yùxiān)治療的早期療效*FromPCIto28days,ontopofstandardtherapyincludingASA(325mgfromrandomizationtoDay28)PT=Pretreatment

UTVR:UrgentTargetVesselRevascularizationSteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–242038.6%RRRp=0.05隨機(jī)化后天數(shù)10987654321007142128PT-波立維<6h死亡，心梗,UTVR(%)No-PT波立維*5.8%8.3%28天結(jié)果7.9%PT-波立維6-24h第四十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptCREDO-28天結(jié)果(jiēguǒ)28天的結(jié)果顯示波立維預(yù)先治療有帶來(lái)益處的趨勢(shì)(300mg負(fù)荷劑量):RRR=18.5%;p=0.23

資料(zīliào)顯示PCI的時(shí)間很重要(>6h和<24h);負(fù)荷劑量要盡可能早在靜脈用GPIIb/IIIa基礎(chǔ)上加用波立維有進(jìn)一步的益處，安全性相似SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420第四十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt波立維的超過(guò)28天的持續(xù)治療可以使死亡，心梗和中風(fēng)的聯(lián)合終點(diǎn)(zhōngdiǎn)的RRR進(jìn)一步降低37.4%。SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–2420

從29天到1年波立維治療(zhìliáo)所增加的益處第五十頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt安全性指標(biāo)(zhǐbiāo):大出血事件

28天的結(jié)果ITT

*OntopofstandardtherapyincludingASAITT=Intent-to-treatpopulationPP=PerProtocolpopulation

SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002–Vol288,No19:2411–24200.347(1.3%)11(2.3%)>0.999(2.3%)9(2.1%)0.1236(3.4%)50(4.7%)0.374(0.4%)1(0.1%)0.2440(3.8%)51(4.8%)P-value主要出血所有狀況未進(jìn)行介入治療進(jìn)行介入治療應(yīng)用GPIIb/IIIa(n=823)(n=991)波立維先期治療(n=1,053)無(wú)先期治療(n=1,063)第五十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗凝血藥物(yàowù)低分子量肝素(lowmolecularweightheparin，LMWH)以普通肝素為原料(yuánliào)，通過(guò)層析、化學(xué)修飾和酶解等方法制成的普通肝素由兩類分子組成：Ⅰ類和Ⅱ類(ⅡA、ⅡB)Ⅰ類與AT-Ⅲ親和力較弱ⅡA與AT-Ⅲ親和力極強(qiáng)，并具有抗Ⅹa活性ⅡB與AT-Ⅲ親和力極強(qiáng)，具有抗Ⅱa活性LMWH含有75％Ⅰ類，25％ⅡA，而ⅡB含量極少因此，LMWH有很強(qiáng)的抗Ⅹa活性和AT-Ⅲ親和力，而抗Ⅱa活性則較低第五十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt普通(pǔtōng)肝素與低分子肝素的比較低分子肝素(ɡānsù)2:1-4:12000－12000>24h＋高無(wú)需＋＋抗Xa:IIa活性比值分子量作用持續(xù)時(shí)間與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合能力生物(shēngwù)利用度需aPTT監(jiān)測(cè)致出血傾向?qū)ρ“逡种谱饔闷胀ǜ嗡?:13000－500004－5h＋＋＋＋低需要＋＋＋＋＋＋＋＋Antman1998第五十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt生產(chǎn)制造過(guò)程肝素的來(lái)源鹽的性質(zhì)平均(píngjūn)分子量，分子量分布分子鏈末端的結(jié)構(gòu)硫酸化程度抗Xa:IIa活性比值藥代動(dòng)力學(xué)，藥效學(xué)特性臨床循證低分子(fēnzǐ)肝素之間的不同點(diǎn)第五十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt

克賽Clexane

速碧林Fraxiparine

法安明Fragmin不同低分子(fēnzǐ)肝素的分子(fēnzǐ)鏈末端結(jié)構(gòu)不同第五十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt通用名

Dalteparin達(dá)肝素

Enoxaparin依諾肝素

Nadroparin納屈肝素Parnaparin*Reviparin

Tinzaparin制造工藝硝酸解聚

肝素苯甲基酯堿性解聚

硝酸解聚

過(guò)氧化氫和銅氧化解聚

硝酸解聚酶法解聚(肝素酶)商品名Fragmin法安明

Clexane克賽

Fraxiparine速碧林

Fluxum栓復(fù)欣

Clivarin諾易平LogiparinInnohep鹽

鈉

鈉鈣

鈉鈉鈉公司

法瑪西亞普強(qiáng)

安萬(wàn)特

賽諾菲

OpocrinKnoll

Novo-NordiskLeo*來(lái)源為牛+豬肝(zhūɡān)素；其他均為豬肝(zhūɡān)素不同低分子肝素的制備：

降解方法和精確的制造過(guò)程(guòchéng)決定不同的分子量分布

第五十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptJ.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin 速碧林Enoxaparin 克賽Dalteparin 法安明Parnaparin 栓復(fù)欣ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM) 普通(pǔtōng)肝素%片段>7500道爾頓%片段介于2500&7500道爾頓之間%片段<2500道爾頓低分子肝素的分子量分布(fēnbù)不同第五十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptR.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645產(chǎn)品(通用名，商品名)平均分子量（道爾頓）梯度法Ardeparin阿地肝素6460Dalteparin達(dá)肝素法安明6100Enoxaparin依諾肝素克賽4170Nadroparin那屈肝素速碧林4470Parnaparin帕肝素栓復(fù)欣6610Tinzaparin亭扎肝素6100低分子肝素(ɡānsù)的平均分子量不同第五十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt低分子量肝素(ɡānsù)(LMWH)

Anti-XaAnti-IIa 比率(bǐlǜ)

(IU/mg干質(zhì))(IU/mg干質(zhì))Enoxaparin1依諾肝素(克賽)

102.8 24.9 4.1Nadroparin1那屈肝素(速碧林)

103.6

29.9 3.5Reviparin2

瑞肝素

127 363.5Dalteparin1達(dá)肝素(法安明)

167.2 64.2 2.4Certoparin1舍托肝素 106.4 44.7 2.4Tinzaparin1亭扎肝素

99.6 53.71.9UFH3 肝素193 1931.01.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S4.BergqvistD,etal.BrJSurg1995;82:496-501Anti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4LMWH,low-molecular-weightheparinUFH,unfractionatedheparin第五十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt低分子肝素(ɡānsù)治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗

研究名稱 低分子肝素 vs.對(duì)照組 結(jié)果(jiēguǒ)FRISC 法安明vs.安慰劑 +/-FRISC-II 法安明vs.安慰劑/介入vs.非介入 -FRIC 法安明vs.普通肝素 +/-TIMI-11A 克賽(1.0mgvs.1.25mg/kg) 劑量范圍研究FRAXIS 速避凝vs.普通肝素 -ESSENCE 克賽vs.普通肝素 ++TIMI-11B 克賽vs.普通肝素 ++第六十頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt速避凝0.1ml/10kgq12H皮下1-6天速避凝0.1ml/10kgq12H皮下速避凝0.1ml/10kgq12H皮下7-14天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗低分子(fēnzǐ)肝素安慰劑普通肝素(ɡānsù)靜脈FRAXIS低分子(fēnzǐ)肝素安慰劑N=3,46817國(guó)家179中心設(shè)計(jì)：隨機(jī)，三盲，安慰劑對(duì)照，平行組，多中心主要臨床終點(diǎn):14天時(shí)的心因死亡，心梗和再梗/再發(fā)心絞痛第六十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptFRAXIS有效性：死亡(sǐwáng)，心?；蛟侔l(fā)心絞痛18.1%

0246810121416182004812169014天速避凝6天速避凝20.0%%天17.8%普通(pǔtōng)肝素26.2%22.2%22.3%MCE第六十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選pptFRAXIS(速避凝Nadroparin)

結(jié)果(jiēguǒ)主要臨床終點(diǎn)(心因死亡，心梗，再發(fā)心絞痛)在6天和14天時(shí)，三個(gè)治療組之間沒(méi)有顯著差異但是速避凝14天治療組在第3個(gè)月時(shí)，明顯較差延長(zhǎng)至14天的速避凝治療，非但沒(méi)有取得附加的臨床收益，而且增加病人(bìngrén)出血的危險(xiǎn)第六十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt試驗(yàn)(shìyàn)設(shè)計(jì)克賽1mg/kgq12H皮下+阿司匹林(āsīpǐlín)普通(pǔtōng)肝素靜脈，調(diào)整劑量+阿司匹林14天14天30天30天不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗治療期至少48小時(shí),最長(zhǎng)8天隨訪期N=3,171ESSENCE1年1年MI,myocardialinfarctionASA,acetylsalicylicacidUFH,unfractionatedheparinIV,intravenousCohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52?GoodmanSG,etal.JAmCollCardiol2000(inpress)第六十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt25201510502468101214161820222426283030普通肝素克賽入組后天數(shù)發(fā)生心臟事件(shìjiàn)的病人%14天,30天的事件累計(jì)(lèijì)：死亡，心?；驈?fù)發(fā)心絞痛p=0.019p=0.016ESSENCECohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52第六十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt結(jié)論

ESSENCE克賽明顯減少不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者14-天時(shí)三重終點(diǎn)事件(死亡,心肌梗塞,復(fù)發(fā)性心絞痛)發(fā)生率,并持續(xù)下降到第30天這種優(yōu)越性是在沒(méi)有增加(zēngjiā)嚴(yán)重出血事件發(fā)生率的前提下取得的,但輕微出血事件發(fā)生率增加(zēngjiā)了，主要是由于注射部位淤斑造成的CohenM,etal.NEnglJMed1997;337:447-52第六十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt普通肝素克賽治療藥物事件(shìjiàn)累積發(fā)生率(%)02468101214月0510152025303540P=0.022ESSENCE-1年隨訪(suífǎnɡ)P=0.0161年時(shí)的心臟事件(shìjiàn)的累計(jì):死亡,心梗,再發(fā)心絞痛

克賽的治療優(yōu)勢(shì)在1年時(shí)依然存在第六十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt結(jié)論(jiélùn)在1年時(shí),同普通肝素治療組相比，克賽組患者死亡、心肌梗塞或復(fù)發(fā)性心絞痛事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯下降(P=0.022)ESSENCE研究中克賽相對(duì)于普通肝素在第14天和30天的顯現(xiàn)的早期治療優(yōu)勢(shì)可保持到1年在1年時(shí)，同普通肝素組相比，克賽組患者醫(yī)療花費(fèi)明顯減少克賽組患者持續(xù)減少了住院時(shí)間、心臟手術(shù)率和30天住院治療和占用醫(yī)生時(shí)間花費(fèi)美國(guó)(měiɡuó)對(duì)患者統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，克賽治療組患者每人可節(jié)約超過(guò)US$1000ESSENCE-1年隨訪(suífǎnɡ)第六十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt克賽固定(gùdìng)劑量<65kg >65kg40mg 60mgq12h試驗(yàn)(shìyàn)設(shè)計(jì)克賽30mg靜注+1.0mg/kgq12h皮下普通肝素(ɡānsù)70U/kg靜注+15U/Kg/h靜脈不穩(wěn)定性心絞痛非Q波心梗急性期最短72h,最長(zhǎng)8天慢性期固定劑量安慰劑皮下q12h43天N=3,910TIMI-11B延長(zhǎng)35天第六十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt發(fā)生(fāshēng)第一次事件的時(shí)間(三重終點(diǎn)):急性期

克賽組48小時(shí)事件發(fā)生率明顯下降10–8–6–4–2–08163240485672普通(pǔtōng)肝素克賽隨機(jī)(suíjī)后小時(shí)發(fā)生事件病人%7.3%5.5%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低：23.8%P=0.029Tripleendpoint,death/myocardialinfarction/urgentrevascularizationUFH,unfractionatedheparinAntmanEM,etal.Circulation

1999;100:1593-1601TIMI-11B第七十頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt死亡(sǐwáng)，心?；蚣痹\血運(yùn)重建246810121416182002468101214P=0.029

RRR15%普通肝素克賽16.7%14.2%%天14.5%12.4%P=0.048

RRR15%TIMI-11B第七十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt主要臨床終點(diǎn)(zhōngdiǎn):43天

死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建02468101214161820048121620242832364043P=0.048

RRR12%普通肝素克賽19.7%17.3%%天TIMI-11B第七十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt結(jié)論(jiélùn)：急性期克賽在急性期治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗，減少死亡和嚴(yán)重心臟缺血事件方面，明顯優(yōu)于普通肝素具有這樣的優(yōu)越性的同時(shí)，克賽并不增加嚴(yán)重出血TIMI11B研究的結(jié)果肯定了克賽治療不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心肌梗塞患者(huànzhě)的優(yōu)越性與克賽初始的臨床優(yōu)勢(shì)一直維持到第43天，可是并未觀察到慢性期治療有關(guān)的心臟事件的進(jìn)一步降低慢性期治療中，克賽組的主要出血（病人自發(fā)的和與治療有關(guān)的）較安慰劑組有增加，但總數(shù)值仍然很低TIMI-11B結(jié)論(jiélùn)：慢性期第七十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt抗凝血酶抗血小板低分子(fēnzǐ)肝素-克賽口服(kǒufú)GPIIbIIIa直接(zhíjiē)抗凝血酶藥物普通肝素靜脈GPIIbIIIa阿司匹林克賽-治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的新標(biāo)準(zhǔn)噻氯吡啶氯吡格雷理想的聯(lián)合治療Beta阻滯劑第七十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。精選ppt華法令(fǎlìng)(Warfarin)1.維生素K依賴性凝血因子ⅡⅦ