調(diào)血脂與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥課件

調(diào)血脂藥學(xué)習(xí)目標(biāo)1、掌握他汀類藥物藥理作用、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)2、理解貝特類藥物的作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用及藥物相互作用3、了解膽汁酸結(jié)合樹脂、煙酸類藥物的作用、機(jī)制、調(diào)脂特點(diǎn)；其他抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的作用及應(yīng)用一、概述

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)是心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)。AS主要發(fā)生在大及中動(dòng)脈，特別是冠狀A(yù)、腦A和主A。此時(shí)，動(dòng)脈壁硬化，內(nèi)膜增厚，脂質(zhì)沉著、纖維組織增生、可形成脂肪條紋及斑塊、使管腔狹窄、阻塞甚至形成栓塞。動(dòng)脈彈性減弱易于破裂而造成出血,可能發(fā)展為急性心腦血管事件。防治動(dòng)脈粥樣硬化則是防治心腦血管疾病的重要措施，糾正病人脂代謝異常具有重要意義。㈠AS危險(xiǎn)因素傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素血脂代謝障礙高血壓糖尿病肥胖非傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素高同型半胱氨酸血癥雌激素減少慢性感染內(nèi)分泌平衡失調(diào)（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能1.膽固醇（Ch）：占大約體重的2%，主要在肝臟和腸粘膜合成，有近30步酶促反應(yīng)，其中HMG-CoA還原酶為合成的限速酶。

膽固醇的生理功能：轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氫膽固醇，繼而可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3；轉(zhuǎn)變?yōu)轭惞檀技に?，?gòu)成細(xì)胞膜并維持其生理功能。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能2.甘油三酯（TG)：內(nèi)源性TG可由肝臟和腸粘膜合成，其主要生理作用是在線粒體里被氧化分解，供給機(jī)體能量。TG還是機(jī)體儲(chǔ)存能量的方式，有助于脂溶性維生素A、D、E、K的吸收利用，TG還可以保持機(jī)體體溫，對重要器官起支持和固定作用。（二）血脂和脂蛋白成分及生理功能3.磷脂（PHL）：為人體所有細(xì)胞膜和血液的重要組成物質(zhì)，對保證生物膜良好的流動(dòng)性和特殊通透性，維持神經(jīng)組織正常興奮性，乳化脂肪,促進(jìn)脂肪吸收發(fā)揮重要作用。還是血漿脂蛋白的重要成分，對膽固醇和甘油三酯在血液中運(yùn)輸是必不可少的物質(zhì)。

4.脂肪酸(FA)：可由體內(nèi)合成和從食物中供給。按其是否含有雙鍵結(jié)構(gòu)分為飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，因雙鍵數(shù)目的不同還可分為單不飽和和多不飽和脂肪酸（多烯脂肪酸）。甘油三酯（triglyceride,TG）膽固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游離脂肪酸(freefattyacid,FAA)特點(diǎn)：不溶于水(二)血脂和脂蛋白成份及其生理功能載脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+（溶于血漿，并能運(yùn)輸和代謝）膽固醇酯（CE）游離膽固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

脂蛋白

血漿主要脂蛋白特征

類型電泳比重主要載脂蛋白

CM原點(diǎn)＜1.006B-48,E,A-IVLDL前-β

＜1.006B-100,E,CIDLβ1.006~1.02B-100,CLDLβ1.02~1.063B-100HDLα1063~1.21A-Ⅰ,A-ⅡC,E

脂蛋白的蛋白質(zhì)部分是一種特殊球蛋白，基本組成分為載脂蛋白(apo)A、B、C、D、E，主要與脂質(zhì)結(jié)合形成水溶性物質(zhì)，為轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)的載體。脂蛋白的運(yùn)輸功能及其異同點(diǎn)

分類生成部位運(yùn)輸功能CM腸壁脂質(zhì)/腸內(nèi)→外周組織、肝臟組織VLDL肝臟內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟→肝外組織LDL肝臟內(nèi)源性脂質(zhì)/肝臟→肝外組織HDL肝臟、腸壁膽固醇/外周組織→肝臟組織（膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)）血脂的轉(zhuǎn)運(yùn):(1).血脂與載脂蛋白（apo）結(jié)合→形成脂蛋白（LP）→才能溶于血漿，并進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝；(2).

脂蛋白是由蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂等組成的復(fù)合體;(3).含膽固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高;(4).由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常，稱為高脂血癥,也稱為高脂蛋白血癥;（三）脂蛋白代謝⑴脂蛋白的正常代謝⑵脂蛋白的代謝異常與心腦血管疾病高脂蛋白血癥↓

AS↓

心血管疾病

(冠心病)膽固醇的循環(huán):

膽固醇在肝臟合成→釋放入血→與載脂蛋白（apo）結(jié)合→形成低密度脂蛋白（LDL）;

多余的膽固醇則由高密度脂蛋白（HDL）轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟;膽固醇在有病變的血管中,如缺氧、血管內(nèi)皮損傷、吸煙等刺激→產(chǎn)生的氧自由基→使膽固醇游離，并沉積在血管內(nèi)膜細(xì)胞下層→形成動(dòng)脈粥樣硬化（AS）。

AS的危險(xiǎn)因子---促進(jìn)、加重AS的；(1).血漿中濃度高于正常值為高脂蛋白血癥→易致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)者；

極低密度脂蛋白（VLDL）;

中間密度脂蛋白（IDL）;

低密度脂蛋白（LDL）;

載脂蛋白(apo)B

∵VLDL(極低密度脂蛋白)中含有較多載脂蛋白(apo)B-;

(2).血漿中濃度低于正常者，也是AS的危險(xiǎn)因子;

包括：

高密度脂蛋白(HDL)；載脂蛋白(apo)A；∵高密度脂蛋白(HDL)中含有較多載脂蛋白(apo)-A;有抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用：(1).高密度脂蛋白HDL水平升高、載脂蛋白(apo)↑濃度→有利于促進(jìn)外周組織移除膽固醇→從而防止動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生。

(2).總之：凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（總膽固醇）、TG（甘油三酯）降低的藥物;

使HDL、apoA升高的藥物；

均有抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用。

（2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病

高脂血癥血漿膽固醇水平增高，是冠心病發(fā)病的重要原因:正常人血總膽固醇

＜200mg/dl(5.2mmol/L)臨界高膽固醇血癥

200-219mg/dl(5.2-5.69mmol/L)高膽固醇水平＞220mg/dl(5.72mmol/L)低HDL水平:

HDL－C若＜35mg/dl(0.91mmol/L)HDL－C應(yīng)＞40mg/dl(1.04mmol/L)

（2）脂蛋白代謝異常和心血管疾病

正常人血LDL-C＜120mg/dl(3.12mmol/L)臨界LDL-C121~139mg/dl(3.15~3.61mmol/L)增高LDL-C

＞140mg/dl(3.64mmol/L)正常人血TG＜150mg/dl(1.70mmol/L

）血TG增高＞150mg/dl(1.70mmol/L)分型血脂蛋白變化血脂變化TGTCⅠCM↑↑↑↑↑ⅡaLDL↑↑↑ⅡbVLDL及LDL↑↑↑↑↑ⅢIDL↑↑↑↑↑ⅣVLDL↑↑↑ⅤCM及VLDL↑↑↑↑↑高脂蛋白血癥的分型

促進(jìn)動(dòng)脈硬化因素

TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB↑HDL、apoA↓

調(diào)血脂藥的作用：

1．↓LDL、VLDL、TC、TG、apoB2．↑HDL、apoA二、調(diào)血脂藥物的分類調(diào)血脂藥抗氧化劑多烯脂肪酸類血管內(nèi)皮保護(hù)藥主要降低總膽固醇和LDL的藥物主要降低TG和VLDL的藥物其他調(diào)血脂藥物

他汀類:洛伐他汀(Lovastatin)

辛伐他汀(simvastatin)

普伐他汀(pravastatin)

氟伐他汀(fluvastatin)

阿伐他汀(atorvastatin)

第1節(jié)主要降低TC和LDL的藥物

1.HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類的體內(nèi)過程

口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多數(shù)藥物首關(guān)消除作用明顯。洛伐他汀和辛伐他汀均為前體藥物，需在肝臟內(nèi)將內(nèi)酯打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。除普伐他汀外，大多數(shù)他汀類與血漿蛋白結(jié)合率較高。藥物大多經(jīng)肝臟肝藥酶代謝轉(zhuǎn)化，主要經(jīng)膽汁從糞便排泄，少量經(jīng)腎臟排泄。作用機(jī)制：

抑制HMG-CoA還原酶膽固醇LDL受體表達(dá)LDL，IDL入肝apoB-100VLDL合成【治療AS的機(jī)制】

他汀類調(diào)節(jié)血脂和非調(diào)脂機(jī)制LDL↓、Ch↓

促進(jìn)LDL受體的轉(zhuǎn)錄

肝cell表面LDL-R↑LDL向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移↑他汀類競爭性（－）HMG-CoA還原酶Ch合成↓VLDL代謝加速VLDL↓

肝內(nèi)ApoB-100合成(－)VLDL合成↓TG↓IDL↓LDL↓抑制血小板聚集和提高纖溶活性防止血栓形成穩(wěn)定或縮小AS斑塊減輕AS過程的炎性反應(yīng)減輕或逆轉(zhuǎn)增厚的血管壁改善血管內(nèi)皮ApoB-100↓代謝加速HDL↑【臨床應(yīng)用】Ⅱa、Ⅱb高Ch血癥、Ⅱ型糖尿病及腎病綜合癥所致高Ch血癥Ⅲ型高脂蛋白血癥有劑量依賴性【降脂作用特點(diǎn)】LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓強(qiáng)LDL↓VLDL↓→TG↓TC↓

LDL↓IDL↓→TG↓TC↓HDL↑（VLDL代謝↑）→TC↓弱

【不良反應(yīng)】⒈副作用很少，偶見胃腸道反應(yīng)。⒉大劑量可出現(xiàn)皮膚潮紅、頭痛。⒊偶有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶↑，約1%致肌酸磷酸激酶（CPK）↑,停藥2～3個(gè)月可恢復(fù)。⒋＜1%發(fā)生橫紋肌溶解癥

以辛伐他汀、西立伐他?。ò菟雇ぃ┒嘁?。表現(xiàn)為肌痛、肌酸激酶(CPK↑,CPK升高是RL的標(biāo)志)

嚴(yán)重者可因橫紋肌溶解而致急性腎衰，甚至死亡。注意①定期血清和尿中肌紅蛋白，有助于RL的早期診斷②肌痛應(yīng)查CPK③與貝特類、煙酸、環(huán)孢素、紅霉素等慎合用。2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。橫紋肌溶解癥(rhahdomyolysis，RL)是指橫紋肌細(xì)胞受損后使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿色異常(黑紅或可樂色)，血清肌酸激酶(CK)顯著增高，超過正常10倍以上，血、尿肌紅蛋白陽性，甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。拜斯亭事件對他汀類藥物的評價(jià)

許多大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能顯著降低冠心病病人的心臟病事件發(fā)生率和總死亡率，在冠心病一級、二級預(yù)防中發(fā)揮重要作用。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明這類藥物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的處方量最大，相關(guān)的臨床試驗(yàn)依據(jù)也最多?？紒硐┌?膽汁酸→膽汁酸重吸收↓→肝內(nèi)Ch轉(zhuǎn)化↑→肝內(nèi)Ch↓→LDL-R活性↑→LDL-Ch經(jīng)受體進(jìn)入肝細(xì)胞↑→血漿TC和LDL–Ch↓2.膽汁酸結(jié)合樹脂考來烯胺(cholestyramine，消膽胺）

考來替泊（colestipol，降膽寧）【治療AS的機(jī)制】（見圖）Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶膽固醇7α羥化酶膽汁酸門靜脈經(jīng)膽道膽汁酸樹脂類＋螯合劑×活性分解膽汁酸結(jié)合樹脂作用示意圖【作用特點(diǎn)】LDL-R↑→LDL↓(25%)→↓TC(20%)對VLDL和TG影響小對HDL無影響，還能有所提高?！九R床應(yīng)用】

（1）主要治療Ⅱa型高脂蛋白血癥，與他汀類藥物合用，作用顯著增強(qiáng)。（2）考來烯胺與普羅布考合用：協(xié)同降低TC和LDL-C，還可互相減輕不良反應(yīng)。（3）Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用?！静涣挤磻?yīng)】胃腸道反應(yīng)應(yīng)用劑量較大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少數(shù)患者可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)如惡心、腹脹、消化不良、便秘等（一般2w內(nèi)可消失）。大劑量可致脂肪痢（影響脂肪吸收所致），減少脂溶性維生素、鐵、鎂、鋅及葉酸的吸收。藥物相互作用：易影響多種藥物尤其是弱酸性藥物吸收。第2節(jié)

主要降低三酰甘油和

極低密度脂蛋白的藥物【藥物品種】

氯貝丁酯（clofibrate，安妥明）易出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病死亡率，少用。新型的貝特類：

非諾貝特（fenofibrate，立平脂）

苯扎貝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎貝特脂）

吉非貝齊（gemfibrozil，諾衡、吉非羅齊）

環(huán)丙貝特（ciprofibrate，環(huán)丙降脂酸）1.貝特類（苯氧芳酸類）（1）抑制Ac-CoA羧化酶→FAA從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG↓、VLDL↓（2）增強(qiáng)LPL活性→加速CM、VLDL的分解，增加HDL的合成，促進(jìn)Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)和糞便Ch的排泄。（3）促進(jìn)LDL顆粒的清除【機(jī)制】調(diào)脂機(jī)制和非調(diào)脂機(jī)制（一）調(diào)脂機(jī)制（二）非調(diào)脂機(jī)制⑴降低某些凝血因子的活性⑵減少纖溶酶原激活物抑制劑的產(chǎn)生。⑶降低血小板的反應(yīng)性和聚集性【作用特點(diǎn)】VLDL分解↑合成↓→VLDL↓↓→TG↓↓、

TC↓VLDL↓→IDL↓LDL↓LDL-R表達(dá)↑→LDL↓→TC↓HDL↑→TC↓血栓溶解治療AS【臨床應(yīng)用】

Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血癥，尤其是VLDL↑TG↑，同時(shí)HDL↓的脂蛋白異常。

苯扎貝特：能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高TG者。吉非貝齊：主要用于Ⅳ型高脂蛋白血癥非諾貝特：為血清高TG血癥的首選藥，可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血癥的患者。

環(huán)丙貝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血癥

【不良反應(yīng)】⒈胃腸道反應(yīng)（5%）：最常見，但患者可以耐受。⒉乏力、頭痛、失眠、皮疹、視物模糊等。⒊偶有肌痛、尿素氮↑、轉(zhuǎn)氨酶↑，停藥可恢復(fù)。⒋氯貝丁酯不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，如膽襄炎、膽石癥、心律失常、增加胃腸腫瘤的發(fā)生率。注意：①肝腎功能障礙、妊娠、哺乳婦女、兒童禁用。②避免與他汀類合用（增加橫紋溶解癥的發(fā)生率）③避免與口服抗凝藥合用（增強(qiáng)抗凝活性→出血傾向）

【機(jī)制】減少游離脂肪酸向肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低VLDL的產(chǎn)生和分泌，進(jìn)而降低血漿內(nèi)IDL、LDL水平。激活LPL,增加VLDL的清除率，引起TG↓引起HDL分解減少→HDL↑抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集并擴(kuò)張血管。2、煙酸（nicotinicacid，VitB3）食物脂肪小腸脂肪↓CM合成脂肪

脂肪細(xì)胞合成、儲(chǔ)存、動(dòng)員脂肪心、肌、腎VLDLCM煙酸（－）脂肪酶FAAIDL↓LDL↓

肝糖→脂肪→VLDL產(chǎn)生和分泌

煙酸作用機(jī)制①VLDL↓→TG↓、Ch↓②IDL↓→TG↓、Ch↓③LDL↓→Ch↓慢而弱【臨床應(yīng)用】

廣譜調(diào)血脂藥，對Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型高脂血癥均有效。與他汀類、貝特類或膽汁酸結(jié)合樹脂合用作用更好。

④HDL↑→Ch↓【降脂特點(diǎn)】

【不良反應(yīng)】治療量有明顯副作用

①血管擴(kuò)張↑

(PGI2↑)②胃腸反應(yīng)甚至胃潰瘍。③肝功能障礙、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不宜在糖尿病患者中使用煙酸。皮膚潮紅和瘙癢低血壓（與降壓藥合用癥狀加重）

煙酸+阿司匹林緩解煙酸所致血管擴(kuò)張延長煙酸t(yī)?防止煙酸所致高尿酸血癥

阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪)

為煙酸衍生物，能強(qiáng)而持久地抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，抑制VLDL及LDL的合成，明顯降低TG在血漿中的濃度。可改善糖尿病病人空腹血糖和糖耐量，且不引起血尿酸水平的升高。適用于Ⅱ～Ⅴ型高脂蛋白血癥，及伴有2型糖尿病的高脂血癥病人。不良反應(yīng)較少較輕。

第3節(jié)其他調(diào)血脂藥(一)抗氧化劑血管平滑肌C增殖遷移

促進(jìn)內(nèi)皮cell釋放PL衍化生長因子（PDGF）OFR

損傷血管內(nèi)皮

氧化LDL產(chǎn)生ox-LDL

AS

促進(jìn)MC向內(nèi)皮粘附移向內(nèi)皮下（形成Mφ）泡沫細(xì)胞

PL聚集和血栓形成×××LP（a）VLDLHDL氧化

普羅布考（probucol,丙丁酚）

【治療AS的機(jī)制】1．抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止OX-LDL形成。

2．調(diào)血脂：

TC↓10%～20%，LDL-C↓10%～15%HDL↓↓及apoAI↓↓，不影響TG、VLDL3.抗AS病變:阻止AS發(fā)展和促消退,縮小或消除黃色瘤。普羅布考與脂蛋白結(jié)合，

阻滯細(xì)胞對LDL的氧化修飾

【臨床應(yīng)用】可用于各型高Ch血癥，但主要用于Ⅱ型特別是Ⅱa型高脂蛋白血癥的治療。繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型高脂蛋白血癥。因HDL下降，只作為第二線或第三線治療藥在雜合子高Ch血癥中，普羅布考是唯一降Ch和使黃色瘤消退的降血脂藥?！静涣挤磻?yīng)】少而輕⒈胃腸反應(yīng)⒉偶有肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、PL減少、肌痛、感覺異常⒊可能導(dǎo)致QT間期延長，近期有心肌損害者禁用。注意事項(xiàng):因可降低HDL，長期治療過程中應(yīng)密切觀察HDL的變化。經(jīng)治療3個(gè)月后仍無Ch降低者，應(yīng)停藥。為了避免心臟