進(jìn)展期胃癌個(gè)體化藥物治療

進(jìn)展期胃癌個(gè)體化藥物治療第一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五目前胃癌化療藥物氟脲嘧啶類包括口服藥：5-FU,capecitabine,S-1

紫杉醇類：紫杉醇、多稀紫杉醇。鉑類：DDP、OXA（oxaliplatin）蒽環(huán)類：EPI

拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：Irinotecan(CPT-11),HCPT靶向治療藥物:Herceptin，AVASTIN,C225,…..第二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五RandomizedPhaseIIIStudyInFirstLineForAGC

StudyRegimenNRR(%)pOSpV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m

8.5m.0064KangY2006XPFP16015641290.0310.5m

9.3m0.27S.Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0m.04JAjani5FU+PDDS-1+PDD50852124.222.5NS7.9m8.6mNSCunningham2008

ECFECXEOFEOX24924123523940.746.442.447.9NS9.9m9.9m9.3m11.2mNS

第三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五胃癌化療存在的臨床問(wèn)題三藥同時(shí)聯(lián)合高效、高毒！氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合成為共識(shí)方案，是靶向藥物聯(lián)合基礎(chǔ)以及對(duì)照方案療效提升空間仍然很大，一線方案仍待優(yōu)化但個(gè)體化進(jìn)程較慢第四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五方案的改良減少藥物組合——三藥變兩藥改變給藥方法——三周變兩周或一周更換藥物——新藥換老藥目的：保證療效，減低毒性！第五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五如何優(yōu)化方案1+1=21+1>2?從臨床到基礎(chǔ)序貫一線選擇第六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五NNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5’-DFUR5-FUTP:ThymidinephosphorylaseDPD:DihydropyrimidinedehydrogenaseFUPAFBALFUH2(inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOOFactorsthataffectXelodaEfficacy

TheefficacyofCapecitabinecorrelatedwiththeratioofTP/DPD.DPDexistsinvarioustypesofhumancancers第七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五0 5 10 15 200 50 100 150 200*(mg/kg)Exp.1

ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycinCDoxorubicinCDDPExp.2

ControlMethotrexateCPA100151.53557.51050200DPD

(pmol/mgprotein/min)

*

P<0.05vs.ControlbytheStudent’st-test********InductionofTPbyantitumoragents

(HumanWiDrcoloncancerxenograft)CombinationwithTPup-regulatorsExp.3

oxaliplatin*第八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五Taxol:TPInductionandEnhancementofantitumoractivityofXeloda0 2

4 6

8 1020151050Daysaftertaxoladministration(iv)Taxoli.v.(U/mgprotein)

TPactivityintumorControl100mg/kg15mg/kgTaxol+5-FU0.80.60.40.20-0.215 20 25 30 35

40

45 15 20

25 30

35

40 45ControlTaxol(qw)Taxol+XelodaControlTaxol5-FUXeloda5-FUTumorvolumechangeDaysaftertumorinnoculation(cm3)Xeloda(qd)Humancolorectaltumor,WiDr(refractorytocapecitabine:duetolowTP/DPDratio)SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013CombinationwithTaxol第九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五如何優(yōu)化方案1+1>2?從基礎(chǔ)到臨床多個(gè)小樣本臨床研究顯示了紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用在胃癌一二線中都顯示出很好的前景第十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五AphaseIIstudyofCapecitabineincombinationwithpaclitaxelsequencedwithcapecitabinemaintenance

as1stlinetherapyinadvancedorrecurrentgastriccancer

ML20312(ongoing)PTX＋CAPECAPEPathologicallyconfirmed，unrectable，measurablelesionsFirstlineKPS>704-6cysRR+SDUntillthepatientsintoleranceorPDCape1000mg/m2bidd1-14PTX80mg/m2d1,8,Q3wCape1000mg/m2bidd1-14第十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五Primaryresults---PTX+CapesequencedwithCape192patiens，158evaluated

CR2cases，PR61cases(RR39.9%)

SD74cases（46.8%）

PD21cases（13.3％）

DCR86.7%同樣是病理明確的胃腺癌，同樣的分期，接受同樣的藥物、同樣的劑量化療，取得的療效不同。臨床特點(diǎn)相同的個(gè)體，腫瘤分子生物學(xué)特性大不相同，導(dǎo)致治療效果的差異個(gè)體化？第十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五β-tubulinⅢ、TP、TS表達(dá)與XPa有效率的相關(guān)性

36例XPa方案化療患者臨床療效

有效無(wú)效有效率P值

TSmRNA

低表達(dá)10758.8%

高表達(dá)71236.8%0.187

TPmRNA

低表達(dá)51529.4%

高表達(dá)12763.2%0.043

β-tubulinⅢ

低表達(dá)11761.1%

高表達(dá)61233.3%0.095TP和β-tubulinⅢ表達(dá)

TP高/β-tubulinⅢ低表達(dá)7187.5%

TP高/β-tubulinⅢ高表達(dá)5645.5%0.147*TP低/β-tubulinⅢ高表達(dá)4640%0.066*TP低/β-tubulinⅢ高表達(dá)1614.3%0.01*

實(shí)驗(yàn)結(jié)果注：*為與第一組比較結(jié)果第十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五實(shí)驗(yàn)結(jié)果33例接受卡培他濱+紫杉醇化療患者中β-tubulinIII表達(dá)與療效及預(yù)后的關(guān)系：β-tubulinIII

表達(dá)分組+-+++++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRP值TTP(d)P值OS(d)P值β-tubulinIII組化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064結(jié)論：β-tubulinIII低表達(dá)患者接受紫杉醇治療的療效及預(yù)后較好。第十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五Analysistherelationshipofβ－tubulinIIIexpressionandPFS、OSinAGCpatientswithCAPE+PTXβ-tubulinIII-++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRPTTP(d)POS(d)Pβ-tubulinIII組化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064Patientscangotmorebenefitinβ-tubulinIIIlowexpresionsgroupOSTTP第十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五TS、DPYD、MTHFR基因分型與療效、TTP及OS的相關(guān)性：結(jié)論：在所檢測(cè)病例中未檢測(cè)到DPYD基因IVS14+1G>A突變；

TS基因5’端UTR區(qū)3R/3R基因型的療效、TTP及OS均較2R/3R基因型高；

3’端+6/+6基因型的療效及總生存期最高。

MTHFR不同基因型中，TT型的有效率及OS＞CC型＞CT型實(shí)驗(yàn)結(jié)果GenotypeCR+PRSD+PDPValueTTP(d)PValueOS(d)PValueTS-VNTR+G/CSNP*GroupAGroupB124120430.2741291490.9512052610.372TS-VNTR(28bprepeat)2/33/3233036270.1401291780.2572472500.869TS-1494del6+6/+6+6/-6-6/-672422732240.8311491221520.2792611702050.076MTHFR-C677TCCCTTT1419201334160.143179158970.2352502072730.947注：GroupA:2R/2R+2R/3C+3C/3C；GroupB:2R/3G+3G/3C+3G/3G第十六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五胃癌藥物治療的個(gè)體化選擇TS、TP、DPD?β－tubulinIII？SNP？預(yù)測(cè)療效、預(yù)后標(biāo)志物？分子標(biāo)志物第十七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五18ML22697---III期多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究隨機(jī)1:1紫杉醇＋卡培他濱

順鉑＋卡培他濱4周期直到進(jìn)展或至少6周期卡培他濱直到進(jìn)展A組B組晚期/復(fù)發(fā)胃或胃食管結(jié)合部腺癌未接受過(guò)化療，或經(jīng)新輔助、輔助化療結(jié)束超過(guò)6個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展N=320第十八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五胃癌靶向藥物治療

——個(gè)體化治療的體現(xiàn)第十九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五ProtocoldesignofToGAHER2-positive

advancedGC

(n=584)5-FUorcapecitabinea

+cisplatin(n=290)R

aChosenatinvestigator’sdiscretion

GEJ,gastroesophagealjunction5-FUorcapecitabinea

+cisplatin+trastuzumab(n=294)StratificationfactorsadvancedvsmetastaticGCvsGEJmeasurablevsnon-measurableECOGPS0-1vs2capecitabinevs5-FUPhaseIII,randomized,open-label,international,multicenterstudy

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807patientsscreened1810HER2-positive(22.1%)第二十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五HER2-positivityrate

Europe(23.6%)

Asia(23.5%)

Taiwan5.9%

(n=34)

Australia32.8%

(n=61)

China22.6%±

（n=590）PositiveratioofHER2issimilarinEurope/Asiaarea,butdifferentamongcountries第二十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五patientsofourcenterenrolledinToGAstudy104AGCptswithoutpreviouschemotherapyscreenedHER2positivein33pts(31.7%)19ptsbyFISH,2byIHC(3+),11ptsbybothmethods,1ptsunknown,25ptsrandomized：20ptsofXP，5ptsofXP+HResponserate：PR11/2544%in5ptsofXP+H:2PR,1perforation，2SD，2PD,oneptscontinuedtreatmentof36cyc（SDafter6cycofXP----30cycofmaintainedherceptinwithSD,thelastadministrationwas2weeksago）第二十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五113OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120

136HR0.6595%CI0.51,0.83Median

OS16.0

11.8Event0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122

96100758453653951281000No.

atrisk39202813第二十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期五2023/6/25InvestigatorinitiatedstudiesinAGCEXTRAstudyAphaseIIstudyofcetuximab(Erbitux?)withcisplatina