免疫治療預(yù)后因素

XXXXXXXXXXXXX成都市第三人民醫(yī)院腫瘤科周從明2018-1-8免疫治療療效預(yù)測(cè)1本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分近年來(lái)，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法正在顛覆著整個(gè)癌癥治療領(lǐng)域，目前已經(jīng)在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結(jié)直腸癌、胃癌等眾多癌癥類型中取得了非常好的治療效果。但遺憾的是，只有約25%的患者能夠從這類免疫療法中獲益。本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分影響免疫治療療效的因素療效1、PD-L1的表達(dá)水平2、腫瘤突變負(fù)荷TMB3、EGFR突變狀態(tài)4、病理類型5、吸煙6、腸道菌群7、MSI8、TP539、廣譜抗菌素使用10、突變狀態(tài)11、放療13、其他12、化療本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分CM012：ORR與PD-L1表達(dá)有關(guān)LancetOncology20174本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分PD-L1表達(dá)與5年生存率5本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分6ＴＭＢ的定義是全基因組中計(jì)入胚系ＤＮＡ變體后體細(xì)胞突變數(shù)目，具體是指腫瘤組織內(nèi)所評(píng)估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換、插入、缺失突變的總數(shù)。本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分PD-L1>50%+高TMB7本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分PD-L1陰性肺腺癌患者一次PD-1治療腫瘤消失8IwataT,etal.,CompleteResponseAchieved1YearafteraSingleAdministrationofNivolumabinaPatientwithLungAdenocarcinomawithNegativeExpressionofPD-L1.JThoracOncol.2017Dec;12(12):e205-e207.本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分存在EGFR突變者效果差9本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分KRAS突變10本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分病理類型11本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分12本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分MSI13本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分14D.T.Le,etal.PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed2015本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分TMB與MSI15ZacharyR.Chalmers,etal.Analysisof100,000humancancergenomesrevealsthelandscapeoftumormutationalburden.GenomeMedicine2017本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分放療16Shaverdian,N.,etal.,Previousradiotherapyandtheclinicalactivityandtoxicityofpembrolizumabinthetreatmentofnon-small-celllungcancer:asecondaryanalysisoftheKEYNOTE-001phase1trial.LancetOncol,2017在第一次使用PD-1抗體治療前，一半以上的患者是在9.5個(gè)月之前接受的放療，最短的是1個(gè)月，最長(zhǎng)的是106個(gè)月。A、C圖是接受任一形式放療的患者，B、D圖是接受顱外放療的患者。OS：10.7月vs5.3月PFS：4.4月vs2.1月本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分放療17YuanZ,FrommA,AhmedKA,etal.Radiotherapyrescueofanivolumab-refractoryimmuneresponseinapatientwithPD-L1negativemetastaticsquamouscellcarcinomaofthelung[J].JournalofThoracicOncology,2017.本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分放療18YuanZ,FrommA,AhmedKA,etal.Radiotherapyrescueofanivolumab-refractoryimmuneresponseinapatientwithPD-L1negativemetastaticsquamouscellcarcinomaofthelung[J].JournalofThoracicOncology,2017.本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分化療19LangerCJetal.Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-021study.LancetOncol.(2016)Keytruda聯(lián)合化療的有效率是55%，單獨(dú)化療的有效率是29%，聯(lián)合治療的有效率更高。Keytruda聯(lián)合化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期是13個(gè)月，單獨(dú)化療組的PFS是8.9個(gè)月，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分化療20LangerCJetal.Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-021study.LancetOncol.(2016)Keytruda聯(lián)合化療的有效率是55%，單獨(dú)化療的有效率是29%，聯(lián)合治療的有效率更高。Keytruda聯(lián)合化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期是13個(gè)月，單獨(dú)化療組的PFS是8.9個(gè)月，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分K藥聯(lián)合化療的有效率是55%，單獨(dú)化療的有效率是29%，聯(lián)合治療的有效率更高。K藥聯(lián)合化療的中位無(wú)進(jìn)展生存期是13個(gè)月，單獨(dú)化療組的PFS是8.9個(gè)月，聯(lián)合治療能降低47%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。21本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分22患者大便中Akkermansiamuciniphila影響PD-1抑制劑治療療效GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science腸道菌群本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分23對(duì)PD-1療法有反應(yīng)的30名患者與沒(méi)有反應(yīng)的13名患者的腸道菌群明顯不同。GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分研究人員以112例接受過(guò)抗PD-1免疫療法的致命性皮膚癌-晚期黑色素瘤患者為研究對(duì)象，通過(guò)16SRNA與全基因組測(cè)序，統(tǒng)計(jì)了患者糞便中微生物的多樣性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)PD-1療法有反應(yīng)的30名患者與沒(méi)有反應(yīng)的13名患者的腸道菌群明顯不同。V.Gopalakrishnanetal.Gutmicrobiomemodulatesresponsetoanti-PD-1immunotherapyinmelanomapatients.Science.2November2017Science本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分25CommensalBifidobacteriumpromotesantitumorimmunityandfacilitatesanti–PD-L1efficacy.SivanA.Science.

2015Nov27;350(6264):1084-9黑色素瘤老鼠移植后給與PD-L1治療Science本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分TP53----------NSCLC+pembrolizumabPotentialPredictiveValueofTP53andKRASMutationStatusforResponsetoPD-1BlockadeImmunotherapyinLungAdenocarcinoma.DongZYetal.,ClinCancerRes.2017Jun15;23(12):3012-3024.本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分27RET：黑色素瘤；ATB：廣譜抗菌素(氨芐青霉素+鏈霉素+多粘菌素)MCA-205：肉瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.

BertrandRouty.

science.2November2017.Science使用抗菌素本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分28NSCLC非小細(xì)胞肺癌；ATB(β-內(nèi)酰胺類+/-抑制劑、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類)；RCC腎癌；UC尿路上皮癌臨床研究PD-1/PD-L1抗體GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分29本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分30ResponsesofGutMicrobiotaandGlucoseandLipidMetabolismtoPrebioticsinGeneticObeseandDiet-InducedLeptin-ResistantMice.AmandineEverard,etal.DIABETES,VOL.60,NOVEMBER20112775GLP-1：胰高血糖素樣肽-1本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分31比利時(shí)的研究人員于2013年研究發(fā)現(xiàn)Akkermansia細(xì)菌，能夠幫助減肥、改善肥胖，同時(shí)還能夠降低血糖、改善糖尿病，是非常重要的一種益生菌。它的工作方式是：調(diào)節(jié)腸道內(nèi)黏液厚度和維持腸道屏障完整性，減少糖分吸收。減肥細(xì)菌目前已經(jīng)知道艾克曼菌跟很多健康問(wèn)題有反向關(guān)系。也就是艾克曼細(xì)菌越少的個(gè)體，越容易發(fā)胖、出現(xiàn)炎癥和2型糖尿病。反過(guò)來(lái)，如果腸道內(nèi)的艾克曼細(xì)菌越多，那么動(dòng)物就有越少的肥胖、炎癥和2型糖尿病。本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分32研究人員給比正常老鼠的脂肪多兩至三倍的老鼠喂了一種被稱為Akkermansiamuciniphila的細(xì)菌，在不改變其飲食的情況下，它們的多余體重減少了近一半，且胰島素抗體水平也降低了。并且發(fā)現(xiàn)在患有遺傳性肥胖的小鼠的腸道中Akk菌的含量相較于瘦小鼠而言極少，還有，長(zhǎng)期高熱量飲食的肥胖小鼠，腸道內(nèi)Akk菌含量也非常低。研究發(fā)現(xiàn)，人類同樣如此，身材好的人，腸道中Akk菌含量較為豐富（達(dá)到3-5%甚至更多），而肥胖人群的腸道中Akk菌相較于身材好的人來(lái)說(shuō)含量則很低，兩類人群差異巨大。本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分33TheAkkermansia-muciniphilaisagutmicrobiotasignatureinpsoriasis.LiRongTan.ExpDermatol.2017Nov11銀屑病患者腸道內(nèi)菌群與正常人間的差異預(yù)防銀屑病？本文檔共38頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期二\9點(diǎn)52分34Ht:H.typhloniusAm:A.muciniphila腸道同時(shí)存在H.typhlonius和A.muciniphila的小鼠比只有H.typhlonius而沒(méi)有A.muciniphila的小鼠腸道腫瘤的發(fā)生率低50%(11.7個(gè)VS23.4個(gè))。AkkermansiamuciniphilaandHelicobactertyphloniusmodulateintestinaltumordevelopmentin

mice.Celia

Dingemanse,