各類抗菌藥物臨床的合理應(yīng)用

2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵御耐藥性”2在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面3新藥數(shù)量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–813.BoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分中國(guó)是世界細(xì)菌耐藥最嚴(yán)重的國(guó)家之一中國(guó)是世界細(xì)菌耐藥率增長(zhǎng)最快的國(guó)家年平均增長(zhǎng)率為22%LANCET2009VOL373本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分抗生素選擇時(shí)需考慮的因素微生物學(xué)抗菌機(jī)制抗菌譜藥物藥代動(dòng)力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(xué)時(shí)間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時(shí)效結(jié)果感染部位濃度對(duì)細(xì)菌MIC臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生藥物本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分PK/PD研究目的大量研究顯示：抗菌素療效與PK/PD有關(guān)

PK/PD參數(shù)可以更準(zhǔn)確的反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時(shí)間過程

根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高病原菌清除率提高臨床治療效果防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分●藥動(dòng)學(xué)定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內(nèi)過程，。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系?！袼巹?dòng)學(xué)參數(shù)：通過血藥濃度-時(shí)間曲線可計(jì)算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對(duì)新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測(cè)定，個(gè)體與群體藥代動(dòng)力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料?？咕幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)5本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分評(píng)價(jià)抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peakmg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡(jiǎn)稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，簡(jiǎn)稱達(dá)峰時(shí)間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2h：藥物的消除半衰期，簡(jiǎn)稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時(shí)曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）6本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分抗菌藥物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)●藥效學(xué)定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系?！窨股氐乃幮W(xué)包括體內(nèi)外MIC、MBC、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI）等。7本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分時(shí)間（h）（μg/mL）CmaxTimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC抗生素血藥濃度PK/PD參數(shù)MICAUCCmax與MIC的比值血藥峰濃度AUC與MIC的比值有效濃度維持時(shí)間藥時(shí)曲線下面積本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分時(shí)間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點(diǎn)抗菌藥物大致分為兩大類Cmax/MICAUC/MIC與有效性相關(guān)藥效學(xué)參數(shù)%T>MIC氨基糖苷類氟喹諾酮類藥阿奇霉素酮內(nèi)脂類

藥物碳青霉烯類頭孢菌素類青霉素類依賴于濃度殺菌性依賴于時(shí)間作用量達(dá)到最大治療目標(biāo)獲得最適宜的作用時(shí)間本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分時(shí)間（h）%T>MIC的公式TimeaboveMIC=血清中抗生素濃度高于MIC的時(shí)間段,用%表示本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125

SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用提高臨床有效性3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性(MIC90値低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每天的用藥次數(shù)4.增加每次的使用劑量Duration5.延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分細(xì)菌學(xué)治愈:97%臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播細(xì)菌學(xué)清除規(guī)范的給藥方式意味著足夠的抗生素治療規(guī)范的給藥方式--足量抗生素治療敏感菌耐藥菌Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC>40-50%本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分細(xì)菌學(xué)治療失敗：63%

臨床治愈臨床癥狀消退緩慢臨床治療失敗危險(xiǎn)性增加臨床并發(fā)癥危險(xiǎn)耐藥菌的產(chǎn)生耐藥菌的傳播敏感菌耐藥菌不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖不規(guī)范的給藥方式--不足量抗生素治療

Daganetal.PediatrInfectDisJ1998;17:776–782T>MIC<30-40%臨床顯效不等于細(xì)菌學(xué)治愈本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分藥效評(píng)估

最小抑菌濃度；最小殺菌濃度；藥時(shí)曲線；藥時(shí)曲線下面積；胞內(nèi)濃度；組織濃度；藥物后效作用。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分藥代動(dòng)力學(xué)/PK>PD1g亞胺培南和美羅培南靜滴藥時(shí)曲線024681101001000imipenem(9例病人)meropenem(10例病人)mg/l小時(shí)本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類氨基糖苷類制霉菌素兩性毒素B時(shí)間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應(yīng)T＞MICβ內(nèi)酰胺類、紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯伊曲康唑時(shí)間依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)四環(huán)素類萬古霉素氟康唑本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分關(guān)鍵是維持藥物濃度高于MIC的時(shí)間

T>MICorAUC>MICAUCCmax對(duì)時(shí)間依賴性抗生素(β—內(nèi)酰胺類抗生素)T>MICorAUC>MIC本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分MPCMIC防突變濃度最小抑菌濃度突變選擇窗1010CFU/ml本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分一、β內(nèi)酰胺類抗生素

β內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有β內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，這一大類抗生素具有抗菌活性強(qiáng)、毒副反應(yīng)少、臨床療效好的共同特點(diǎn)。目前在臨床上已廣泛的應(yīng)用。近年來，這一類抗生素中新藥不少，但細(xì)菌的耐藥性的問題也日益嚴(yán)重。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分1．青霉素類

本類藥物是由青霉菌分泌物中分離而得的殺菌劑。青霉素和（PenicillinG,Benzylpenicillin）和芐星青霉素（長(zhǎng)效西林，BenzathinePenicillinG,Bicillin）的特點(diǎn)：①窄譜：革蘭陽性球菌、嗜血桿菌屬和致病螺旋體；②不耐酸、不耐β-內(nèi)酰胺酶，金黃色葡萄球菌（下稱金葡菌）和表皮葡萄球菌（下稱表葡菌）對(duì)其普遍耐藥；③腎小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺藥、阿司匹林可與該藥競(jìng)爭(zhēng)而延緩其排泄；④變態(tài)反應(yīng)反生率高，用藥前必須作過敏原皮試；本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分⑤青霉素可肌注或靜脈給藥，芐星青霉素僅供肌注。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分耐酶青霉素的特點(diǎn)：

①耐青霉素酶、耐酸②窄譜；③限用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染；④組織滲透性好，能穿過胎盤，氟氯西林能滲入骨組織，但均難以透過血-腦屏障和眼玻璃體液。⑤同類藥物間的比較。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分表耐酶青霉素類藥物間比較苯唑(Oxacillin,P12)氯唑(Cloxacillin)氟氯(Flucloxacillin)雙氯唑(Dicloxacillin)抗菌活性11:1.51:1.81:2半衰期(hr)11.51.82蛋白結(jié)合率(%)93949597血濃度(mg/l)16.7181823組織濃度較高者體液(除外腹水、痰、胎盤)胸水、骨、關(guān)節(jié)、胎盤、乳汁均衡骨、關(guān)節(jié)、胎盤本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分廣譜青霉素

1）氨芐青霉素類：包括氨芐青霉素（Ampicillin）和羥氨芐青霉素（阿莫西林,Amoxycillin）的特點(diǎn)：①?gòu)V譜、不耐酶、對(duì)銅綠假單胞菌無效；②對(duì)腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對(duì)梭狀芽胞桿菌屬、棒狀桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似，對(duì)多數(shù)克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱類桿菌耐藥；本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分2）抗假單胞菌青霉素類：包括羧芐青霉素（Carbenicillin）、氧哌嗪青霉素（Piperacillin）、替卡西林（Ticacillin）和呋芐青霉素（Furbenicillin）等的特點(diǎn)：①?gòu)V譜、不耐酶、對(duì)銅綠假單胞菌有效，主要用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致感染；②抗菌活性比較：氧哌嗪青霉素＞呋芐青霉素＞替卡西林＞羧芐青霉素。因?yàn)轸绕S青霉素為雙鈉鹽，大劑量應(yīng)用時(shí)可能加重心衰或引起低鉀血癥；③替卡西林在腦膜炎病人的腦脊液中的濃度可達(dá)血藥濃度的30%～50%；④氧哌嗪青霉素與氨基糖苷類合用對(duì)銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細(xì)菌有協(xié)同作用。⑤哌拉西林與替卡西林的比較本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分表哌拉西林與替卡西林的比較替卡西林（羧噻吩青霉素納）哌拉西林（氧哌嗪青霉素）抗菌活性羧芐青霉素替代藥，對(duì)G—比羧芐強(qiáng)數(shù)倍（對(duì)銅綠假單胞菌強(qiáng)2～4倍）抗菌譜與抗菌作用比替卡西林廣和強(qiáng)指征主要用于銅綠假單胞菌及敏感的G—菌感染對(duì)G+、G—、厭氧菌均有效包括銅綠、腸桿菌科、沙雷菌有強(qiáng)活性血藥濃度靜注3g達(dá)239mg/L靜注1g達(dá)142mg/L組織濃度胸水（30～60%）csf（30%）膽汁為血濃度數(shù)倍膽汁（467mg/L）前列腺(71.5mg/L)csf（32%），皮下=血濃度蛋白結(jié)合率50—60%17～22%酶聯(lián)合制劑特美汀（替卡+克拉維酸）他唑西林（哌拉+他唑巴坦）本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分青霉素類藥物的共同特點(diǎn)：①繁殖期殺菌劑：對(duì)生長(zhǎng)旺盛的細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的交叉聯(lián)結(jié)有較好的抑制作用，而對(duì)靜止期細(xì)菌幾天抑制作用。因此，一般不宜與抑菌劑合用。②因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制在于抑制敏感菌細(xì)胞壁的合成，而人類的細(xì)菌無細(xì)胞壁；故對(duì)人類的毒副反應(yīng)小。其殺菌作用與組織中藥物濃度有關(guān)，因此必要時(shí)可適當(dāng)?shù)卦黾佑盟巹┝亢?或給藥次數(shù)。③較易引起變態(tài)反應(yīng)，甚至可發(fā)生致死性的過敏性休克；為避免藥物引起的變態(tài)反應(yīng)，用藥前應(yīng)常規(guī)做皮試（除了少數(shù)經(jīng)有關(guān)部門批準(zhǔn)可免做皮試的口服青霉素制劑外）。④易被β-內(nèi)酰胺酶所水解、滅活。⑤臨床常用青霉素類藥物的抗菌活性。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分2．頭孢菌素類

頭孢菌素類（Cephalisporins）是以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的天然頭孢菌素C為原料，經(jīng)半合成（改造其側(cè)鏈）后得到的一類抗生素。頭孢菌素類藥物與青霉素類藥物相比，具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較少（與青霉素約有10%的交叉過敏反應(yīng)）等特點(diǎn)，在臨床得到了廣泛的應(yīng)用。隨著年代發(fā)展，至目前開發(fā)的頭孢菌素分一、二、三、四代，針對(duì)不同細(xì)菌其抗菌活性均有差異。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分頭孢菌素的分代及其抗菌活性比較分代臨床常用品種抗菌活性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性G+菌G—菌第一代頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒++++耐青霉素酶第二代頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特++++耐青霉素酶+頭孢菌素酶（除外孟多、替安、哌酮）第三代頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢咪唑++++第四代頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定++++++AMPc酶+部分ESBLs本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分表第一代頭孢菌素的特點(diǎn)比較品種別名抗陽性菌抗陰性菌耐青霉素酶血藥濃度蛋白結(jié)合率腎毒性其它頭孢噻吩(Cefalotin)頭孢Ⅰ++++中中中單用低體內(nèi)代謝頭孢噻啶(Cefalordin)頭孢Ⅱ++++++不耐高低明顯入CSF，毒性大，已不用頭孢氨芐(Cefalexin)頭孢Ⅳ+~+++耐低低低頭孢唑啉(Cefazolin)頭孢Ⅴ+++++耐高高輕度含鈉頭孢拉定(cefredin)頭孢Ⅵ+++耐低低低無鈉頭孢硫脒(cefathiamidine)++++耐高低用于抗腸球菌本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉第一代頭孢為廣。對(duì)耐藥葡萄球菌等革蘭陽性菌的作用稍次于第一次，但對(duì)革蘭陰性菌的作用更強(qiáng)，不僅對(duì)大腸埃希菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對(duì)部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛（cefuroxime）是較好的品種，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用良好；對(duì)細(xì)菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶極其穩(wěn)定；幾無腎毒性，能順利透過血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢替安（cefotiam）的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但對(duì)頭孢菌素酶不穩(wěn)定，主要作用于G—桿菌。頭孢替胺酯為其口服制劑。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分第三代頭孢菌素

第三代頭孢菌素的主要特點(diǎn)是對(duì)各種革蘭陰性桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的作用突出、毒性低、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。第三代頭孢菌素特點(diǎn)見表2-6。頭孢噻肟（cefotaxime）對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用優(yōu)于其它三代頭孢，但對(duì)綠膿桿菌的作用較差。嚴(yán)重感染時(shí)用藥劑量需增加。頭孢他啶（ceftazidime）是頭孢菌素中對(duì)綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優(yōu)的品種，對(duì)不動(dòng)桿菌屬、葡萄糖不發(fā)酵革蘭陰性桿菌也有一定作用，對(duì)免疫功能不全者感染具良好療效。頭孢曲松（頭孢三嗪，ceftriaxone）的抗菌作用介于上述兩品種之間。頭孢哌酮對(duì)銅綠假單胞菌作用僅次于頭孢他啶。除頭孢哌酮（cefoperazone）外，多數(shù)都能透入腦脊液，血藥濃度均高。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分第三代頭孢菌素比較頭孢他啶CAZ頭孢三嗪CTRX頭孢噻肟CTX頭孢哌酮CPZ靜注1g后血藥高峰濃度（mg/L）102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白結(jié)合率（%）10-179535-4590抗腸桿菌科+++++~++++++++抗銅綠假單胞菌++++++++++抗G+菌*++++++厭氧菌—+++排泄腎肝、膽體內(nèi)代謝和腎肝、膽組織濃度高部位骨、腹腔、皮膚、CSF皮膚、CSF、肝、膽、腹水骨、CSF肝、膽、子宮、副鼻竇影響菌群+++++++出血傾向±+±+對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性耐耐耐不耐本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分頭孢唑肟（ceftizoxime）類似頭孢噻肟，頭孢地嗪（cefodizime）類似頭孢三嗪，但具有促進(jìn)人體免疫功能作用。頭孢匹胺（cefpiramide）類似頭孢哌酮，對(duì)銅綠假單胞菌作用更強(qiáng)，半衰期達(dá)4.5小時(shí)。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分第四代頭孢菌素與第三代頭孢比較，以上藥物對(duì)廣譜β-內(nèi)酰胺酶和部分超廣譜酶穩(wěn)定，與酶親和力低（尤以AmpC酶），對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜穿透力強(qiáng)，并對(duì)青霉素結(jié)合蛋白親和力更強(qiáng)，作用快。與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥，毒副反應(yīng)少。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分表3各代頭孢菌素抗菌活性比較病原菌第一代藥第二代第三代第四代頭孢氨芐頭孢唑林頭孢克羅頭孢呋新頭孢西丁頭孢他定頭孢噻肟頭孢吡肟金葡萄++++++++++++++化膿鏈球菌+++++++++++++++肺炎鏈球菌+++++++++++++糞腸球菌－－－－－－－－大腸埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌屬++++++++++++++++腸桿菌屬－－－－－+++++粘質(zhì)沙雷氏菌－－－－+++++++流感嗜血桿菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不動(dòng)桿菌屬－－－－－+-+銅綠假單胞菌－－－－－++-+++嗜麥芽窄食單胞菌－－－－－+-+類桿菌－－－－++-+－本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分各種頭孢菌素的抗菌譜比較抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分頭霉素類有頭孢美唑（cefmetazole）、頭孢西丁（cefoxitin）和頭孢替坦（cefotetan）等。頭霉素的抗菌譜與第二代頭孢相似，頭孢米諾為頭霉素衍生物，抗菌譜類似第三代頭孢，但都對(duì)包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定；對(duì)ESBLs也較穩(wěn)定，對(duì)AmpC酶不穩(wěn)定，適用于需氧菌與厭氧菌的混合感染。也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢西丁與頭孢美唑相似，但二者相比，頭孢美唑的抗菌作用稍強(qiáng)，血藥濃度稍高。頭孢替坦（cefotetam）和頭孢拉宗（ceftuperazone）應(yīng)用較少，前者的半衰期較長(zhǎng)，每日給藥僅需2次，后者對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的作用優(yōu)于頭孢西丁。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分氧頭孢烯類

氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢（moxalactam,latamoxef,噻嗎靈）和氟氧頭孢（flomoxef，氟嗎靈）。均具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，但對(duì)G+菌有較強(qiáng)作用，且對(duì)各種厭氧菌具強(qiáng)的抗菌作用；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。拉氧頭孢通過引起凝血酶原缺少、血小板功能障礙以及較少見的免疫介導(dǎo)的血小板減少而影響凝血機(jī)制導(dǎo)致出血，嚴(yán)重者可造成患者死亡，經(jīng)控制劑量和加用vitk后，此反應(yīng)可減少。氟氧頭孢對(duì)金葡菌、鏈球菌屬的作用與頭孢唑啉相仿，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用與拉氧頭孢相似，對(duì)耐甲氧西林金葡菌、流感桿菌和脆弱類桿菌有高效。血藥濃度高，為拉氧頭孢的1.5倍。腎毒性比頭孢唑啉低，對(duì)凝血功能影響小，用于健康志愿者未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)或生物化學(xué)的異常。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分單環(huán)菌素類（單環(huán)β-內(nèi)酰胺類）氨曲南（Aztreonan,Azactam）抗菌譜狹窄，僅對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌（包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌等克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、變形桿菌屬、產(chǎn)氣桿菌、赫夫尼亞及普羅威登菌等）有很強(qiáng)的抗菌活性。與其它抗生素比較，對(duì)大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌的作用與第三代頭孢菌素相似或略優(yōu)，與拉氧頭孢相似，次于亞胺培南。對(duì)銅綠假單胞菌作用與頭孢哌酮、哌拉西林相似，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與含酶抑制劑的復(fù)合抗生素

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要包括克拉維酸（clavulanicacid）、舒巴坦（sulbactam）和他（三）唑巴坦（tazobactam）。其中他唑巴坦的抑酶作用最強(qiáng)，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時(shí)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺類藥物不被酶破壞（水解），起了擴(kuò)大抗菌譜和增強(qiáng)抗菌活性的作用本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分常用藥物誘酶能力大小對(duì)酶誘導(dǎo)力青霉素類

頭孢菌素類碳青霉烯類β－內(nèi)酰胺酶抑制劑替卡西林哌拉西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢西丁頭孢三嗪頭孢他定頭孢哌酮亞胺培南克拉維酸舒巴坦他唑巴坦具有高度誘導(dǎo)性輕中重本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分碳青霉烯類進(jìn)入臨床應(yīng)用的有亞胺培南（Imipenem）、美洛培南（Meropenem）和帕尼培南（Panipenem），共同特點(diǎn)：①抗菌譜極廣，抗菌活性極強(qiáng)。對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、需氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有抗菌作用。②亞胺培南可被腎去氫肽酶-Ⅰ所水解滅活，故應(yīng)與等量西司他丁合用，同時(shí)也影響其腎毒性。美洛培南可單獨(dú)應(yīng)用于臨床。③較易引起二重感染。④適用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染，也是對(duì)產(chǎn)ESBLs和AmpC酶菌株感染療效最佳的品種。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分碳青霉烯類藥物比較Imipenem(IP)Meropenem(MP)PaniPenem(PP)腎脫氫肽酶不穩(wěn)定穩(wěn)定穩(wěn)定聯(lián)合用藥加抑酶劑西司他丁無須用為減輕腎小管毒性配合使用倍他米?。╞etamipron）抗G+菌+++～++++～+++抗腸桿菌科++++++++++抗銅綠假單胞菌++～++++++++抗厭氧菌+++++++++腎毒、神經(jīng)毒＜4g每天則毒性降低小小酶誘導(dǎo)強(qiáng)弱本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分表4幾種強(qiáng)有力廣譜抗菌藥物的比較特點(diǎn)類型碳青霉烯類四代三代泰能美平克倍寧頭孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１２３G+＋＋＋<泰能>泰能＋＋＋＋G-＋＋＋＋>泰能<泰能＋＋＋＋＋不動(dòng)＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厭氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超廣譜酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特點(diǎn)血血肝膽肝膽毒副作用神經(jīng)、腎臟輕腎臟>美平輕出血肝損引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用劑量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分喹諾酮類1．藥物分類及抗菌活性據(jù)1997年Andriole提出，經(jīng)Schellhore整理的Andriole-Schellhore的分類，喹諾酮類藥物共分為四代。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分

喹諾酮類抗菌藥分類代別中文譯名英文名第一代奈啶酸西諾沙星吡哌酸NalidxicacidCinoxacinPipemidicacid第二代諾氟沙星o氧氟沙星o環(huán)丙沙星o培氟沙星o依諾沙星o氟羅沙星n洛美沙星n左氧氟沙星n蘆氟沙星nNorfloxacinoOfloxacinoCiprofloxacinoPefloxacinoEnoxacinoFleroxacinnLomefloxacinnLevofloxacinnRufloxacinn本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分代別中文譯名英文名第三代替馬沙星n那氟沙星n司帕沙星n托氟沙星n格帕沙星n加替沙星l帕珠沙星l伊洛沙星l阿拉曲沙星lTemafiloxacinn因毒性停用NadifloxacinnSparfloxacinnTosufloxacinnGrepafloxacinn停用GatifloxacinlPazufloxacinlIrofloxacinlAlatrafloxacinl第四代曲伐沙星l莫西沙星克林沙星du-6895aTrovafloxacinl因毒性停用MoxifloxacinClinafloxacin因毒性停用本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分第一代喹諾酮類，主要抗革蘭陰性桿菌，抗銅綠假單胞菌作用不強(qiáng)，主要用于治療泌尿道感染。但因其不良反應(yīng)嚴(yán)重，多已棄而不用。第二代氟喹諾酮類，目前仍在廣泛應(yīng)用，其抗菌活性見表。90年代上市的洛美沙星，體內(nèi)抗菌活性優(yōu)于環(huán)內(nèi)沙星，半衰期為8.5h。蘆氟沙星和氟羅沙星的半衰期分別為35h和12h，前者在前列腺中濃度較高，后者血藥濃度高且不影響茶堿代謝。左氧氟沙星為氧氟沙星的5型異構(gòu)體，作用強(qiáng)一倍，不良反應(yīng)少?？傊?，第二代喹諾酮類抗菌藥物擴(kuò)大了抗菌譜，不但對(duì)革蘭陰性桿菌有效，而且對(duì)革蘭陽性球菌也有抗菌活性，體內(nèi)分布較廣泛。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分

氟喹諾酮類藥物的抗菌作用比較細(xì)菌環(huán)丙沙星氧氟沙星諾氟沙星左氧氟沙星依諾沙星腸桿菌科細(xì)菌1）33333沙門氏菌/沙雷氏菌33333流感嗜血桿菌33333銅綠假單胞菌32222金黃色葡萄球菌(MSSA)22111鏈球菌(A族/肺炎鏈球菌)11000與茶堿的互相作用3）+±±±++1）腸桿菌科細(xì)菌包括大腸埃希菌、變形桿菌、腸桿菌、摩根菌、克雷柏菌2）0無抗菌活性，1抗菌活性弱；2抗菌活性中等；3抗菌活性強(qiáng)3）±作用微弱，+有作用，++有強(qiáng)作用本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分第三代氟喹諾酮類藥物除保持了第二代的抗菌譜廣、活性強(qiáng)、組織滲透性好的優(yōu)點(diǎn)外，還進(jìn)一步擴(kuò)大抗菌譜和抗菌活性，包括抗細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體（結(jié)核分枝桿菌、衣原體、支原體等），并且對(duì)革蘭陽性菌和厭氧菌的作用比環(huán)丙沙星等強(qiáng)得多。托氟沙星抗革蘭陽性菌和厭氧菌活性比第二代品種強(qiáng)，半衰期為4.17h，對(duì)金黃色葡萄球菌的活性是環(huán)丙沙星的8倍，諾氟沙星的32倍。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分第四代喹諾酮類抗感染藥物以Du-6859a為代表可稱是超廣譜抗感染藥物。Du-6859的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)中，半衰期為，血清蛋白結(jié)合率約50%，主要經(jīng)腎排泄，服藥48h內(nèi)尿中以原形藥排出69%—74%，耐受性良好。其對(duì)革蘭陰性桿菌（包括不動(dòng)桿菌和假單胞菌）的抗菌活性與環(huán)丙沙星相似或略優(yōu)，對(duì)甲氧西林敏感性和耐藥性金葡菌（MSSA,MRSA）、腸球菌的作用更強(qiáng)，對(duì)擬桿菌的作用則與司帕沙星、托氟沙星相似，對(duì)結(jié)核分枝桿菌和其它分枝桿菌、肺炎軍團(tuán)菌、幽門螺桿菌等亦具有良好的活性。但其作用機(jī)理值得進(jìn)一步研究。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分喹諾酮類藥物作用特點(diǎn)抗菌譜廣：除對(duì)G—桿菌有強(qiáng)大作用外，尚對(duì)部分G+菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體、分枝桿菌有較好抗菌活性，屬殺菌劑。體內(nèi)分布廣：其蛋白結(jié)合率低，能滲透入各組織和體液中，細(xì)胞內(nèi)濃度高，生物利用度高。適用于臨床各部位的感染。多數(shù)藥物既能口服，又能靜脈注射，可用于序貫療法。血漿消除半減期較長(zhǎng)，有后效作用，屬濃度依賴型抗菌藥物，每日僅需給藥1～2次，使用方便。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分喹諾酮:安全性與耐受性皮膚:光毒,

潮紅(LOM,SPX)跟腱:跟腱炎/

跟腱撕裂(all)CNS=centralnervoussystemGAT=gatifloxacin,GRX=grepafloxacin,LOM=lomefloxacin,LVX=levofloxacin,OFX=ofloxacin,SPX=sparfloxacin,TVA=trovafloxacin

BreenJ,etal.JRespirDis.1999;20(suppl11):S70-S76.CNS:眩暈

(TVA11%,GAT3%),

失眠(OFX),

中風(fēng)(LOM),

頭痛(GAT4%)Heart:QT間期延長(zhǎng)(SPX,GRX)胃腸道：

惡心(GAT8%,LVX1.3%),

腹瀉(GAT4%)本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分用藥注意事項(xiàng)不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于16歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。不宜與阿的平和H2受體阻滯劑同用。不宜與制酸劑同用。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類具有12～16碳內(nèi)酯環(huán)共同代學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。該類藥物作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，為快速抑菌劑。天然品種是一類難溶于水的鹼性藥物。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分大環(huán)內(nèi)酯類藥物

本類藥物新品種有阿齊、克拉、羅紅、地紅、氟紅、羅地、米歐卡霉素等。新品種優(yōu)點(diǎn)：①口服吸收完全，不受胃酸影響；②血藥及組織濃度增高；③半衰期長(zhǎng)；④主要抗G+菌加強(qiáng)，也對(duì)支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強(qiáng)；⑤副作用小。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分新大環(huán)內(nèi)酯類藥物比較本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分氨基糖苷類藥物來自鏈霉屬：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。來自小單胞菌屬：慶大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分作用特點(diǎn)水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，屬靜止期殺菌劑抗菌譜較廣，對(duì)葡萄球菌屬、需氧G—桿菌有良好抗菌作用。作用機(jī)制為抑制蛋白質(zhì)合成的殺菌劑。同類藥物間有交叉耐藥性。蛋白結(jié)合率低?？诜詹睿∽⑽蘸?，大部分以原形由腎臟排泄。主要不良反應(yīng)為腎毒性、耳霉性、神經(jīng)肌肉結(jié)頭阻滯作用。藥物胞內(nèi)濃度低，但有后效作用，屬劑量依賴型藥物。每日給藥1～2次即可。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分氨基苷類藥物的毒性比較(1)亞臨床耳毒性發(fā)生率約10～20%。(2)最近客觀比較慶大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以慶大最大，阿米卡星次之。(3)奈替米星的毒性低，尚無臨床資料。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分肽類抗生素1．萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）萬古霉素和去甲萬古霉素對(duì)各種革蘭陽性球菌與桿菌均有強(qiáng)大抗菌作用，MRSA、MRSE、腸球菌及耐青霉素的肺炎鏈球菌對(duì)本藥非常敏感。近年國(guó)內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌和腸球菌（VRE），國(guó)外有耐萬古霉素金葡菌（VRSA）報(bào)導(dǎo)?？诜灰孜?。主要由腎臟以原形排泄，腎功能不全者半衰期明顯延長(zhǎng)，易致毒性反應(yīng)。組織體液分布好，能進(jìn)入胎兒體內(nèi)，不易進(jìn)入房水與CSF中。腦膜有炎癥時(shí)藥物滲透增加，可達(dá)1.2～4.8mg/L。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分不良反應(yīng)與預(yù)防

不良反應(yīng):①耳毒性（耳鳴至耳聾）；②腎毒性（損傷腎小管）；③變態(tài)反應(yīng)如藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合癥；④其他：血栓性靜脈炎，口腔異味，粒細(xì)胞減少等。預(yù)防：①臨床密切觀察；②監(jiān)測(cè)血藥濃度以控制其峰濃度；③靜脈滴注給藥，1克藥物溶于500ml液體內(nèi)，滴注1小時(shí)以上；④藥物療程不超過10～14天。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分替考拉寧（Teicoplanin）替考拉寧結(jié)構(gòu)類似萬古霉素，但半衰期長(zhǎng)（47小時(shí)），可以每天給藥1次。與萬古霉素區(qū)別在于萬古霉素對(duì)葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉寧對(duì)某些腸球菌（VanB基因型）有更大活性。替考拉寧的不良反應(yīng)比萬古霉素小，可肌肉給藥，尚未有紅人綜合征報(bào)導(dǎo)，但與萬古霉素有交叉過敏反應(yīng)。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分林可霉素（Lincomycin）

和克林霉素（Clindamycin）

作用機(jī)制同紅霉素。林可霉素與克林霉素的抗菌譜相同，有完全交叉耐藥性，后者作用比前者強(qiáng)4～8倍。二藥對(duì)金葡萄（包括產(chǎn)酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對(duì)之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線菌也對(duì)之敏感。所有G—菌及腸球菌均對(duì)之耐藥。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。兩藥在骨組織中濃度高，均能透過胎盤，進(jìn)入乳汁，但不能透過腦膜。腦膜炎癥時(shí)，克林霉素可滲入CSF中或腦膿腫之膿液中，CSF中藥物濃度約為血濃度之40%。與林可霉素比較，克林霉素在休內(nèi)外的抗菌作用更強(qiáng)，骨中濃度更高。腎功能減退時(shí)其半衰期延長(zhǎng)不如林可霉素明顯。不良反應(yīng)有腹瀉，重者產(chǎn)生偽膜性腸炎。其他少見的不良反應(yīng)有一過性轉(zhuǎn)氨酶升高；白血球和血小板減少；大劑量快速靜脈滴注可引起心電圖變化甚至心跳停止。本文檔共79頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期二\11點(diǎn)26分磷霉素（Fosfomycin）本藥屬快效殺菌劑，通過關(guān)鍵性轉(zhuǎn)移酶減少肽糖合成，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成。對(duì)