ICH指南指導(dǎo)原則Q8(R2)藥品研發(fā)

Q8（R2）

藥品研發(fā)Q目錄1.指2導(dǎo).X原X則X的X目的ICH

Q8旨在對藥物研發(fā)和生產(chǎn)尋求一種預(yù)期的狀態(tài)，即：123通過有效的生產(chǎn)工藝設(shè)計，達到并保證產(chǎn)品質(zhì)量和性能；產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)基于對配方設(shè)計和工藝因素如何影響產(chǎn)品性能的機制化的理解；影響持續(xù)改進和連續(xù)“實時”確保質(zhì)量的能力。達到藥品預(yù)期用途、滿足患者用藥需求↓1、歷史經(jīng)驗整合已有知識以及實驗設(shè)計研究的結(jié)果；2、系統(tǒng)性方法→質(zhì)量源于設(shè)計｛運用質(zhì)量風(fēng)險管理以及知識管理↓達到藥品的預(yù)期質(zhì)量，產(chǎn)品質(zhì)量有更高水平的保障對藥品及其工藝的認(rèn)知不斷更新為行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)節(jié)約成本并提高效率1.指2導(dǎo).X原X則X的X目的1.指2導(dǎo).X原X則X的X目的藥品質(zhì)量控制模式的變遷質(zhì)量源于檢驗（QbT）第1階段質(zhì)量源于生產(chǎn)（QbP）第2階段質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）第3階段2.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）什么是質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）？ICH第II部分：藥品研發(fā)–附加文本質(zhì)量源于設(shè)計（Quality

by

Design

,QbD）是一套系統(tǒng)的、基于充分的科學(xué)知識和質(zhì)量風(fēng)險管理的研發(fā)方法，從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，強調(diào)對產(chǎn)品和工藝的理解以及工藝控制。系統(tǒng)性的研發(fā)方法基于預(yù)先確定的目標(biāo)基于科學(xué)知識和質(zhì)量風(fēng)險管理QbD可用于API工藝開發(fā)、處方研發(fā)、工藝開發(fā)和分析方法開發(fā)質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的要素有哪些？目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（Quality

Target

Product

Profile，QTPP）關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CriticalQuality

Attributes，CQAs）風(fēng)險評估（Risk

Assessment）設(shè)計空間（Design

Space）控制策略（Control

Strategy）產(chǎn)品生命周期的管理和持續(xù)改進（Product

Lifecycle

Management

andContinual

Improvement）2.質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）2.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）QTPP是藥品研發(fā)的基礎(chǔ)，能滿足藥物制劑安全性、有效性的質(zhì)量特征。預(yù)期的臨床用途，給藥途徑，劑型，給藥系統(tǒng)；劑量和規(guī)格；包裝容器密閉系統(tǒng)；藥物釋放和藥代動力學(xué)的屬性；藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）CQAs是為了保證藥品質(zhì)量，在適宜限度、范圍或者分布之內(nèi)的物理、化學(xué)、生物學(xué)或者微生物學(xué)特性。例如:用于生產(chǎn)口服固體制劑的A原料藥，對晶型和粒度有明確要求，在生產(chǎn)過程中不使用金屬催化劑。根據(jù)ICH-Q6要求，確定的A原料藥質(zhì)量屬性包括以下項目:性狀

、鑒別、含量測定、雜質(zhì)(包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)和溶劑殘留)、粒度、晶型。2.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）2.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical

ProcessParameter,CPP）是指其波動會影響到產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性而應(yīng)該被監(jiān)測或控制的工藝參數(shù)，以確保能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。通常情況下,關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究應(yīng)當(dāng)包括以下3方面:定義產(chǎn)品與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs);確定對關(guān)鍵質(zhì)量屬性會產(chǎn)生潛在影響的工藝參數(shù);研究潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍,結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備的控制能力確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）風(fēng)險評估（Risk

Assessment）采用風(fēng)險評估工具（見ICH

Q9），根據(jù)以往的經(jīng)驗和初始實驗數(shù)據(jù)對CQAs進行風(fēng)險評估并進行風(fēng)險等級分類，從而將原料屬性、工藝參數(shù)與制劑產(chǎn)品的CQAs進行關(guān)聯(lián)1。風(fēng)險評估是一個對影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料屬性和工藝參數(shù)進行鑒別和排序的過程，從而確定重要參數(shù)，加深對工藝的理解。通常，風(fēng)險評估在藥品研發(fā)的早期進行，而隨著所獲得的信息和知識的增加，該評估還需反復(fù)進行。21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）風(fēng)險評估（Risk

Assessment）21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）設(shè)計空間控制空間1設(shè)計空間（Design

Space）設(shè)計空間是已被證明能保證產(chǎn)品質(zhì)量的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用的范圍。知識空間在申報并被批準(zhǔn)的設(shè)計空間內(nèi)所進行的生產(chǎn)工藝改進無需再進行注冊評審。21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）設(shè)計空間（Design

Space）變量選擇:工藝參數(shù)、物料屬性在申報資料中對設(shè)計空間的介紹：數(shù)學(xué)關(guān)系式、相關(guān)函數(shù)、變量組合等單元操作設(shè)計空間：獨立操作、覆蓋多個操作設(shè)計空間與設(shè)計規(guī)模之間的關(guān)系：是否與生產(chǎn)規(guī)模相關(guān)設(shè)計空間與證明了的可接受范圍的比較設(shè)計空間與失敗邊緣設(shè)計空間（Design

Space）21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）控制策略（Control

Strategy）控制策略(ControlStrategy)：根據(jù)當(dāng)前對產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計劃進行的一系列控制。物料屬的控制，以其對工藝性能或產(chǎn)品質(zhì)量的影響為基礎(chǔ)；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對下游操作或成品質(zhì)量有影響的單元操作的控制；替代成品檢驗的過程控制或?qū)崟r放行檢驗；確認(rèn)多變量預(yù)測模型的監(jiān)控程序（如定期的全面產(chǎn)品檢測）。21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術(shù)過程分析技術(shù)(Process

Analytical

Technology,PAT)：通過實時測定（如在工藝過程中測定）原料、中間體和過程中的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性，建立一個設(shè)計、分析及生產(chǎn)控制體系，以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量。21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術(shù)近線檢測（at-line）、在線檢測（on-line）、線內(nèi)檢測（in-line）↓生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)探頭與轉(zhuǎn)向的物量流連接實時，探頭直接接觸物量流21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術(shù)PAT方法介紹1、光譜法：紅外光譜法、拉曼光譜、紫外-可見吸收光譜法、原子發(fā)射光譜法等2、色譜法：氣相色譜、液相色譜等3、質(zhì)譜法：有機質(zhì)譜儀、無機質(zhì)譜儀、同位素質(zhì)譜儀等21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術(shù)NIR技術(shù)：

NIR技術(shù)利用生產(chǎn)過程中實時采集的近紅外光譜圖，建立定性及定量模型，預(yù)測或?qū)崟r監(jiān)測藥品生產(chǎn)過程關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化。

如圖，采用在線NIR技術(shù)，對生產(chǎn)過程中主成分（API）及輔料的含量進行實時定量研究。21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術(shù)NIR技術(shù)與光學(xué)成像技術(shù)的結(jié)合：

光學(xué)成像技術(shù)：在線監(jiān)測流化床造粒過程NIR技術(shù)：圖像提供實時信息實現(xiàn)了實時在線監(jiān)測流化床造粒21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）控制策略（Control

Strategy）——過程分析技術(shù)PAT的優(yōu)勢：在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生更多數(shù)據(jù)來改善工藝；在生產(chǎn)過程中加強監(jiān)測，提高對產(chǎn)品和工藝的理解；實現(xiàn)了非破壞性檢測，從而提高了生產(chǎn)和庫存效率。實現(xiàn)實時放行檢測成品最終檢驗的可選擇性不能代替GMP要求的批放行檢驗基于科學(xué)和風(fēng)險評估的設(shè)計空間（處方和工藝）?輸入控制原料藥的粒度原料藥的單個雜質(zhì)和總雜質(zhì)輔料的藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)終產(chǎn)品控制性狀膜衣片的鑒別采用HPLC法進行薄膜衣片的含量測定和含量均勻度崩解時間21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）控制策略（Control

Strategy）例：對膜衣片劑的整體控制策略過程控制制粒前混合的均勻度條狀物厚度和密度片芯的重量和硬度片芯的效價和含量均勻度21.質(zhì)2量.X源X于X設(shè)X計（QbD）產(chǎn)品生命周期的管理和持續(xù)改進2.質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）傳統(tǒng)和QbD方法的比較方面?zhèn)鹘y(tǒng)研發(fā)策略QbD策略整個藥物研發(fā)主要根據(jù)經(jīng)驗研究通常每次只針對一個變量

對物料屬性和工藝參數(shù)與藥品CQA間關(guān)系的系統(tǒng)化、相關(guān)機理的理解通過多元實驗來理解產(chǎn)品和工藝建立設(shè)計空間利用PAT工具生產(chǎn)工藝固定的主要依據(jù)初始的全規(guī)模進行工藝驗證注重工藝優(yōu)化和重現(xiàn)性在設(shè)計空間內(nèi)可調(diào)節(jié)在生命周期內(nèi)進行驗證，更理性的是采取持續(xù)性的工藝驗證注重控制策略和穩(wěn)健性采用統(tǒng)計學(xué)過程控制方法工藝控制進行過程中檢驗主要是為了決定工藝是否繼續(xù)離線分析采用PAT工具，并結(jié)合適當(dāng)?shù)那梆伩刂坪头答伩刂乒に嚥僮髦С峙鷾?zhǔn)的持續(xù)改進2.質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）傳統(tǒng)和QbD方法的比較方面?zhèn)鹘y(tǒng)研發(fā)策略QbD策略產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為主要的控制方式以注冊時的批次數(shù)據(jù)為依據(jù)作為總體質(zhì)量控制策略的一部分以所需的產(chǎn)品性能和相關(guān)支持?jǐn)?shù)據(jù)為依據(jù)控制策略主要通過中間體（過程中物質(zhì)）或成品檢驗控制藥品質(zhì)量在充分了解產(chǎn)品和工藝的基礎(chǔ)上，通過風(fēng)險控制策略來確保藥品的質(zhì)量質(zhì)量控制向上游移動，有進行實時放行檢驗或減少成品檢驗的可能性生命周期內(nèi)管理被動的（即：解決問題，采取糾正措施）預(yù)防措施鼓勵持續(xù)改進3.影2響.X藥X品X質(zhì)X量的因素原料藥的選擇

在進行原料藥的選擇時，需要詳細(xì)考慮原料藥的溶解性、水分、粒度、結(jié)晶性、生物活性及滲透性等可能影響生物利用度的特征。

例如，傾向于口服給藥的藥品，應(yīng)該考慮選擇水溶性好、晶型穩(wěn)定、吸濕性低及化學(xué)穩(wěn)定性較好的化合物，從而降低開發(fā)風(fēng)險。3.影2響.X藥X品X質(zhì)X量的因素輔料的選擇

藥用輔料是生產(chǎn)藥物制劑時所使用的賦形劑或或附加劑，是出活性成分外，含在藥物制劑中的所有物質(zhì)。

藥用輔料的用途很多，如：溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、重色劑、粘合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、

穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗粘著劑、抗氧劑、螯合劑、促滲透劑、pH調(diào)節(jié)劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑和反絮凝劑、助濾劑等。3.影2響.X藥X品X質(zhì)X量的因素輔料的選擇

根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（bioavailabilityclassificationsystem，BCS）輔料進行選擇可以大大提高輔料選擇的科學(xué)性和藥品研發(fā)的成功率。參考：①王明娟,胡曉茹,戴忠,等.新型的藥品質(zhì)量管理理念“質(zhì)量源于設(shè)計”[J].中國新藥雜志,2014(8):948-954.3.影2響.X藥X品X質(zhì)X量的因素輔料的選擇

選擇輔料時，不僅要考慮輔料和活性成分的配伍，還要考慮輔料和輔料之間的配伍。硬脂酸鎂與阿司匹林有配伍禁忌；羥甲淀粉鈉與抗壞血酸有配伍禁忌；聚維酮K30與硫柳汞（抑菌防腐劑）可形成復(fù)合物，降低硫柳汞抑菌能力；

羧甲基纖維素鈉與ft梨醇（吸濕性輔料）合用可使羧甲基纖維素鈉的崩解效率降低。獲得給藥途徑、劑型、劑量等信息→

處方形貫徹QbD理念

體現(xiàn)在所提交的文件中提供體內(nèi)（生物等效性）外（溶出度）比較研究數(shù)據(jù)提供臨床安全性、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究批次的綜述，明確擬上市處方與關(guān)鍵臨床批次、初始穩(wěn)定性研究批次之間的任何變更，同時提供變更理由。影2響.X藥X品X質(zhì)X量的因素原、輔料選擇完成→成處方的形成

在工藝研發(fā)的過程中，由于當(dāng)時知識和技術(shù)水平的限制，對關(guān)鍵工藝參數(shù)的設(shè)計和控制，應(yīng)該在后期的持續(xù)改進中進行優(yōu)化。

對工藝能力的評估：不同的操作條件、不同的規(guī)模或不同的設(shè)備條件下的生產(chǎn)工藝的表現(xiàn)，闡明工藝是否能可靠的生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的產(chǎn)品。使用質(zhì)量風(fēng)險管理工具，體現(xiàn)持續(xù)改進的原則。3.影2響.X藥X品X質(zhì)X量的因素生產(chǎn)工藝研究符合預(yù)期的臨床用途保護作用安全性和有效性相容性3.影2響.X藥X品X質(zhì)X量的因素包裝容器系統(tǒng)提取實驗遷移實驗相容性實驗包裝研發(fā)不能晚于藥品研發(fā)2-2.5年4.總2.結(jié)XXXXXX藥品質(zhì)量管理模式已經(jīng)從生產(chǎn)與檢驗相結(jié)合的模式發(fā)展成為設(shè)計研發(fā)模式。質(zhì)量源于設(shè)計從源頭開始抓最終質(zhì)量，強調(diào)過程控制和風(fēng)險評估，注重控制策略和持續(xù)改進。這些理念和方法對于提高我國藥品質(zhì)量、真正實現(xiàn)藥品的有效、安全和穩(wěn)定，都有著十分重要的借鑒和引導(dǎo)作用。目錄QbD理念的應(yīng)用以“自制樣品A仿制的工藝過程”①為例目錄QbD

2理.X念X的X應(yīng)X用自制樣品A仿制的工藝過程①基本情況：

速釋片（以下簡稱：自制樣品A）規(guī)格20mg，為仿制藥，采用原料藥A經(jīng)干法制粒工藝裝備而成，未包衣。

被仿產(chǎn)品（以下簡稱：對照藥A）為已上市原研產(chǎn)品，也為速釋片，規(guī)格、外觀和大小等與自制樣品A相同，無刻痕，也未包衣。1.確2定.XQTXPXPX和X產(chǎn)品CQA自制樣品A的QTPP要素目標(biāo)合理性說明適應(yīng)癥穩(wěn)定型心絞痛參照對照藥A說明書已提供的信息劑型片劑藥學(xué)等效性要求：相同的劑型劑型設(shè)計速釋片，片重200mg，無刻痕，未包衣，圓形片（直徑8mm）速釋設(shè)計需符合說明書的描述處方組成原料藥A、一水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂藥學(xué)等效性要求：相同的處方組成給藥途徑口服藥學(xué)等效性要求：相同的給藥途徑規(guī)格和劑量20mg藥學(xué)等效性要求：相同的規(guī)格和劑量藥代動力學(xué)速釋，tmax為2.5h或更短；與對照藥A生物等效性（空腹和進食條件下，自制樣品A和對照藥A的AUC比和Cmax比應(yīng)在0.9-1.1之間）藥學(xué)等效性要求：需確?？焖倨鹦Ш团R床有效自制樣品A的QTPP1.確2定.XQTXPXPX和X產(chǎn)品CQA要素目標(biāo)合理性說明有效期室溫下有效期至少24個月等于或優(yōu)于對照藥A有效期藥品質(zhì)量屬性藥學(xué)等效性要求：符合藥典片劑項下及與對照藥A的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、殘留溶劑、水分、微生物限度和含量）包裝系統(tǒng)適合該藥品的合格包裝系統(tǒng)（高密度聚乙烯瓶，瓶蓋有防兒童開啟功能）與對照藥A相似，要達到預(yù)定有效期，并確保制劑在運輸過程中的完整性給藥方式與說明書的一致性與對照藥A類似，服用藥片時不必考慮食物的影響參照對照藥A說明書已提供的信息可以替代的給藥方式無對照藥A說明書中未列出中CQA目標(biāo)合理性說明鑒別確定為原料藥A雖然對于有效性和安全性來說，鑒別項是關(guān)鍵指標(biāo)，但可通過質(zhì)量體系得到有效控制，并會在藥品放行時進行監(jiān)測。處方和工藝變量不大會影響鑒別項。因此，在產(chǎn)品研發(fā)過程中無需對該CQA進行風(fēng)險評估，也無需進行深入探究含量標(biāo)示量的100%含量變化會影響有效性和安全性。處方和工藝變化可能影響藥品的含量。因此，對含量的評價貫穿于產(chǎn)品研發(fā)的整個過程中含量均勻度符合藥典標(biāo)準(zhǔn)含量均勻度會影響有效性和安全性。處方和工藝變量會對含量均勻度造成影響。因此，在產(chǎn)品研發(fā)的整個過程中都需要對該CQA進行評價國藥科大學(xué)ICH政策研究中心溶出度在900mL含2.0%SLS的0.1mol/LHCl溶出介質(zhì)中，采用USP二法，轉(zhuǎn)速為

75r/min，30min溶出度不低于80%溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)將影響藥品的生物利用度、處方和工藝變量會對影響溶出度曲線。在產(chǎn)品研發(fā)的整個過程中，都需對該CQA進行研究1.確2定.XQTXPXPX和X產(chǎn)品CQA自制樣品A的CQA1.確2定.XQTXPXPX和X產(chǎn)品CQA自制樣品A的CQACQA目標(biāo)合理性說明有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A：不超過0.5%；單

個未知雜質(zhì)：不超過0.2%；總雜質(zhì)：不超過1.0%有關(guān)物質(zhì)會影響安全性，必須進行控制以減少對患者的影響。雜質(zhì)A是一種降解產(chǎn)物，其目標(biāo)值是由臨近有效期的對照藥A中的含量來確定的?？傠s質(zhì)限度也是基于對對照藥A的分析。任何單個

雜質(zhì)的目標(biāo)值基于該藥品的ICH鑒定限設(shè)定。處方和工藝變量會影響有關(guān)物質(zhì)。因此，在產(chǎn)品研發(fā)過程中要對其進行評價殘留溶劑符合藥典標(biāo)準(zhǔn)殘留溶劑會影響安全性。然而，溶劑殘留已在原料藥A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進行控制。在制劑制備過程中也沒有使用有機溶劑。因此，處方和工藝變量不大可能影響該CQA微生物限度符合藥典標(biāo)準(zhǔn)

不符合微生物限度要求將會影響患者的用藥安全。然而，在本實例中，原料藥A符合藥典微生物限度要求，制劑采用干法制粒，微生物生長風(fēng)險極低，GMP也能對其進行適當(dāng)控制。因此，在產(chǎn)品研發(fā)過程中不必對該CQA詳細(xì)研究2.產(chǎn)2品.X開X發(fā)X和X理解一、處方前研究二、處方開發(fā)和理解一、處方前研究（一）對照藥A分析與測試（二）原輔料性質(zhì)和風(fēng)險評估（三）包材選擇（四）處方變量初始風(fēng)險評估2.產(chǎn)2品.X開X發(fā)X和X理解中國藥科大學(xué)ICH政策研究中心（一）對照藥A分析與測試1、臨床應(yīng)用：治療穩(wěn)定性心絞痛項目外觀白色圓形片，到凹印K字樣批號有效期2、藥代動力學(xué)：口服后吸收良好，半衰期約規(guī)為格6（hmg）201011012012年11月28日208.02-8.05片徑（mm

）厚度（mm

）2.95-3.08物

雜最大未知單個雜質(zhì)（%）0.06-0.083、藥物溶出：BCS

Ⅱ類化合物成分4、理化特性原料藥A活性成分平均作片作重用（mg

）用量（mg）

2含01量.2（

%）10一水乳糖填充劑2064-8632-43微晶纖維素（MCC）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCS）硬脂酸鎂體積填（充m劑m3

）硬度（kP）崩解劑崩解時潤限滑（劑mi

n）72-922-102-6采用圖像3分6析-4法6

測平均為150.03量，7.4-110.-151.4-1.-63滑石粉含助量流（劑%）1-109.7-10.05.-52總重

有關(guān)質(zhì)2：確定為質(zhì)A(%2)00.35-01.03081、原料藥A：物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)特征、風(fēng)險評估2、輔料：原輔料相容性研究一、處方前研究2.產(chǎn)2品.X開X發(fā)X和X理解（二）原輔料性質(zhì)和風(fēng)險評估藥品

CQA原料藥A屬性晶型粒度分布吸濕性溶解度水分殘留溶劑工藝雜質(zhì)降解產(chǎn)物流性含量低中低低低低低高含量均勻度低高低低低低低低溶出度高高低高低低低低有關(guān)物質(zhì)中低低低低低低高（三）包材選擇自制樣品A選擇與對照藥A相同的包裝材料：-白色不透明高密度聚乙烯（HDPE）瓶，并帶感應(yīng)密封墊圈和兒童安全蓋。一、處方前研究2.產(chǎn)品開發(fā)和理解包裝HDPE瓶瓶蓋30片/瓶40cm333mm白色兒童安全蓋帶紙漿襯墊90片/瓶60cm338mm白色兒童安全蓋帶紙漿襯墊含量均勻度和溶出度是與處方關(guān)系最為密切的片劑CQA一、處方前研究2.產(chǎn)2品.X開X發(fā)X和X理解（四）處方變量初始風(fēng)險評估藥品CQA處方變量原料藥粒度分布MCC/乳糖比CCS用量滑石粉用量硬脂酸鎂用量含量中中低低低含量均勻度高高低低低溶出度高中高低高有關(guān)物質(zhì)

低

低低

低中（一）原料藥A粒度分布和內(nèi)加輔料用量的影響（二）外加輔料用量的影響（三）人體生物等效性預(yù)試驗（四）處方變量風(fēng)險評估更新二、處方開發(fā)和理解2.產(chǎn)品開發(fā)和理解（一）原料藥A粒度分布和內(nèi)加輔料用量的影響1、對片劑溶出度的影響2、對片劑含量均勻度的影響3、對混粉流動性的影響4、對片劑硬度的影響5、對片劑崩解時限的影響6、對片劑含量的影響7、對片劑脆碎度的影響二、處方開發(fā)和理解2.產(chǎn)品開發(fā)和理解成分 作用 組成（mg/片）

（%）原料藥A

活性成分

20.0

10.0內(nèi)加輔料一水乳糖填充劑79.039.5MCC填充劑79.039.5CCS崩解劑10.05.0滑石粉助流劑5.02.5- 8、對片劑穩(wěn)定性的影響外加輔料硬脂酸鎂潤滑劑2.01.0滑石粉助流劑5.02.5總重200.0100.0在原輔料相容性研究中發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂與原料藥A會產(chǎn)生加合物二、處方開發(fā)和理解2.產(chǎn)2品.X開X發(fā)X和X理解（二）外加輔料用量的影響成分作用 組成（mg/片）（%）原料藥A活性成分20.010.0內(nèi)加輔料一水乳糖填充劑79.039.5MCC填充劑79.039.5CCS崩解劑10.05.0滑石粉助流劑5.02.5外加輔料硬脂酸鎂滑石粉助流劑5.82.9潤滑劑1.20.6（三）人體生物等效性預(yù)試驗BSCⅡ類化合物→低溶解性藥物3批自制樣品A，粒度分布分別為：20μm、30μm、45μm6例健康受試者對平均粒度的一般要求是：受試藥品和參照品的平均粒度差異所引起的這兩個藥品的Cmax比值和AUC比值應(yīng)該在0.9-1.11之間。自制樣品A與對照藥A藥動學(xué)參數(shù)比值30min溶出度組別

AUC

0-24比值A(chǔ)UC

0-∞比值C

（%）自制樣品A批號#18（原料藥d90=20μm）比值1.030max1.0281.06590.5自制樣品A批號#18（原料藥d90=30μm）0.9880.9880.97580.8自制中樣國品A藥科批大號學(xué)#IC1H8政策研究中心中國藥科大學(xué)ICH政策研究中心二、處方開發(fā)和理解2.產(chǎn)品開發(fā)和理解（四）處方變量風(fēng)險評估更新完成處方的開發(fā)和理解后，要對處方變量風(fēng)險評估進行更新。二、處方開發(fā)和理解2.產(chǎn)品開發(fā)和理解藥品CQA處方變量原料藥粒

MCC/度分布

乳糖比CCS用量 硬脂酸鎂用量含量低低低低含量均勻度低低低低溶出度低低低低有關(guān)物質(zhì)低低低低一、工藝變量初始風(fēng)險評估二、預(yù)混工藝開發(fā)和理解三、干法制粒和整粒工藝開發(fā)和理解四、終混工藝開發(fā)和理解五、壓片工藝開發(fā)和理解六、中試放大研究七、人體生物等效正式試驗八、工藝變量風(fēng)險評估更新3.工藝開發(fā)和理解終混3.工藝開發(fā)和理解自制樣品A工藝步驟預(yù)混干法制粒整粒壓片確定可能被工藝步驟影響的成品CQA確定可影響在第1步中確定的CQA的中間體CQA尋找可影響在第2步中確定的中間體

CQA的高風(fēng)險工藝變量（輸入物料屬性和工藝參數(shù)），進行進一步研究一、工藝變量初始風(fēng)險評估3.工藝開發(fā)和理解成品CQA工藝步驟預(yù)混干法制粒整粒終混壓片含量中低中低中含量均勻度高高高低高溶出度中高中高高有關(guān)物質(zhì)低低低低低工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性預(yù)混混合機類型加料順序混合機裝料水平轉(zhuǎn)速（如可變）轉(zhuǎn)數(shù)增強桿（開/關(guān)）存放時間從貯料桶到進料斗轉(zhuǎn)移環(huán)境（溫度和相對濕度）原料藥粒度分布原料藥粘結(jié)性原料藥流動性輔料粒度分布輔料流動性輔料松密度輔料水分輔料批間差異二、預(yù)混工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解混合均勻度混粉含量混粉松密度混粉流動性混粉可壓性小結(jié):根據(jù)預(yù)混研究結(jié)果，采用在線NIR法確定混合終點。達到混合終點需要的混合轉(zhuǎn)數(shù)不同，取決于原料藥A的d90（10-30μm）混合裝料水平在35%-75%之間不會對混合均勻度產(chǎn)生負(fù)面影響。二、預(yù)混工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解原料藥A的d9

0混合終點10μm368轉(zhuǎn)20μm285轉(zhuǎn)30μm234轉(zhuǎn)風(fēng)險評估更新：初始評估中的高風(fēng)險變量二、預(yù)混工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解變量風(fēng)險評估風(fēng)險降低的合理性說明原料藥A粒度分布低為了使預(yù)混工藝足夠可靠，以容納不同的原料藥A粒度分布，在線NIR法被用于確定混合終點。該風(fēng)險從高將至低。轉(zhuǎn)數(shù)低為了使預(yù)混工藝足夠可靠，以容納不同的原料藥A粒度分布，在線NIR法被用于確定混合終點。該風(fēng)險從高將至低?；旌涎b料水平低混合裝料水平在35%-75%之間不會對混合終點無影響，該風(fēng)險等級從高將至低。工藝參數(shù)

輸入物料屬性三、干法制粒和整粒工藝開發(fā)和理解工藝步驟

輸出物料屬性干法制粒干法制粒前混粉存放時間干法制粒機型號進料螺桿轉(zhuǎn)速脫氣輥面設(shè)計輥壓

輥速

輥隙環(huán)境（溫度和相對濕度）混粉含量混合均勻度混粉松密度混粉流動性混粉可壓性薄片厚度薄片密度3.工藝開發(fā)和理解整粒整粒機類型刀片構(gòu)造整粒速度整粒機篩網(wǎng)類型整粒篩目孔徑物料回收數(shù)量環(huán)境（溫度和相對濕度）薄片厚度薄片密度顆粒均勻度

顆粒粒度分布顆粒流動性顆粒松密度顆

粒含量工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性終混混合機類型加料順序混合機裝料水平轉(zhuǎn)速（如可變）轉(zhuǎn)數(shù)增強桿（開/關(guān)）存放時間出料方法從貯料桶到進料斗轉(zhuǎn)移環(huán)境（溫度和相對濕度）顆粒均勻度顆粒粒度分布顆粒流動性顆粒松密度顆粒含量硬脂酸鎂比表面積混料含量混料均勻度混料松密度混料流動性混料可壓性四、終混工藝開發(fā)和理解3.工藝開發(fā)和理解輸出物料CQA：片劑溶出度工藝參數(shù)輸入物料屬性工藝步驟輸出物料屬性壓片壓片機類型和沖頭數(shù)沖模設(shè)計飼粉器槳速飼粉器裝料深度預(yù)壓片力主壓片力壓片速度料斗設(shè)計和振動

料斗裝料水平成品片劑的掉落高度運行時間環(huán)境（溫度和相對濕度）混料含量混

料均勻度顆

粒粒度分布

混料流動性

混料松密度