真正的基礎(chǔ)胰島素來得時(shí)

真正的基礎(chǔ)胰島素—來得時(shí)本文檔共42頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分病例解析89歲男性糖尿病15年平時(shí)拜唐平50mgtid意識(shí)模糊半天到急診血糖33mmol/L本文檔共42頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分血糖譜空腹早餐后中餐后晚餐后睡前用藥1719212418拜唐平50mgtid1821172219拜唐平50mgtid1116242217諾和平14U10.514172321諾和平18U8.51516.62421諾和平18U1214131412來得時(shí)22U10.51213.512.711.6來得時(shí)24U8.29.510.211.612.5來得時(shí)

26U地特胰島素:只管半天本文檔共42頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分基礎(chǔ)胰島素的種類和研發(fā)策略NPH：精蛋白鋅胰島素混懸液甘精胰島素：改變等電點(diǎn)澄清液在pH7.4時(shí)沉淀地特胰島素酰化脂肪酸側(cè)鏈澄清液

沉淀變異性問題沉淀-溶解-結(jié)晶皮下給藥后沉淀析出和再溶解本文檔共42頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分5目前臨床應(yīng)用的3種基礎(chǔ)胰島素地特胰島素A21位門冬氨酸被甘氨酸替代，B鏈羧基末端增加了兩個(gè)精氨酸去掉B鏈30位的氨基酸，在B鏈29位賴氨酸上接一個(gè)?；氖奶贾舅醾?cè)鏈中性低精蛋白鋅胰島素（NPH）甘精胰島素本文檔共42頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分6基礎(chǔ)胰島素：控制全天基礎(chǔ)血糖正常人胰島素分泌與血糖的關(guān)系本文檔共42頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分7理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)具有的特點(diǎn)作用持續(xù)24小時(shí)，滿足一日一次使用作用平坦（無峰值），低血糖發(fā)生率低變異度低，能較好地適應(yīng)患者的生活習(xí)慣ArnoldsS,etal.IntJClinPract.2010,64:1415-1424本文檔共42頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分真正的基礎(chǔ)胰島素—來得時(shí)一天一次注射，作用持續(xù)時(shí)間24小時(shí)個(gè)體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小體重增加少來得時(shí)?-原研制劑品質(zhì)保證本文檔共42頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分藥效動(dòng)力學(xué)：甘精胰島素是“唯一真正的24小時(shí)”基礎(chǔ)胰島素地特胰島素：1、作用峰值：相對(duì)較明顯2、作用時(shí)間：較大劑量時(shí)維持24h，較小劑量時(shí)不足24h3、注射16h后：不論何種劑量及糖尿病類型，作用降低顯著HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2007;9:648-659注射16h后甘精胰島素：1、作用峰值：相對(duì)不明顯2、作用時(shí)間：維持至少24h，與劑量無明顯關(guān)系3、注射16h后：仍保持較強(qiáng)作用多項(xiàng)鉗夾實(shí)驗(yàn)中甘精或地特的藥效學(xué)曲線本文檔共42頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分?TimewhenPGwas>6.5mmol/Linabsenceofglucoseinfusion;*p<0.05vsinsulinglargine;GIR=glucoseinfusionrate甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的頭對(duì)頭比較24名T1DM患者中進(jìn)行的隨機(jī)，雙盲，交叉試驗(yàn)比較了甘精胰島素和地特胰島素.皮下分別注射0.35IU/kg甘精胰島素或0.35U/kg地特胰島素，血漿葡萄糖鉗夾：5.5mmol/L,持續(xù)24小時(shí)葡萄糖輸注率前12h，兩者相似12-24h，地特的GIR降低速率顯著快于甘精(P<0.001)PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.本文檔共42頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分11甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的頭對(duì)頭比較：胰島素活性更優(yōu)AUCGIR0-24h(mg/kg)P<0.050-24hAUCGIR0-12h(mg/kg)AUCGIR12-24h(mg/kg)0-12h12-24hP=NSP=0.000PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.甘精胰島素活性足以覆蓋24小時(shí)，顯著優(yōu)于地特胰島素本文檔共42頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分12甘精胰島素與地特胰島素之間藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的頭對(duì)頭比較：作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)有效作用持續(xù)時(shí)間(PG>118mg/dl)作用結(jié)束時(shí)間(PG>150mg/dl)P<0.001P=0.000小時(shí)PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.

本文檔共42頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分地特胰島素：劑量依賴型作用曲線地特胰島素的作用時(shí)間依賴于其注射劑量：在治療劑量（0.4U/kg）下，作用在注射16小時(shí)后明顯減弱，多數(shù)患者不能覆蓋24小時(shí)PlankJ,etal.DiabetesCare2005;28:1107–12.86420403020100Glucoseinfusionrate(mg/kg/min)μmol/kg/minTime(hours)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Insulindetemir

1.6U/kgInsulindetemir0.8U/kgInsulindetemir0.4U/kgInsulindetemir0.1U/kgInsulindetemir0.2U/kgNPH

0.3IU/kg本文檔共42頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分地特胰島素：16小時(shí)后，血糖水平逐漸升高僅33%的患者完成研究(血糖<180mg/dl)甘精胰島素：24小時(shí)血糖水平始終穩(wěn)定于103±3.6mg/dl全部受試者完成研究14甘精胰島素vs.地特胰島素：血糖控制更佳PorcellatiF,etal.DiabetesCare2007;30:2447–2452.本文檔共42頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分在2型糖尿病患者中進(jìn)行的來得時(shí)與地特胰島素頭對(duì)頭比較研究顯示：與地特胰島素一天一次相比，來得時(shí)一天一次注射能更好的控制全天血糖，幫助更多患者A1c達(dá)標(biāo)。EFFICACY研究顯示：一天一次注射，來得時(shí)相較地特胰島素，療效更好/website/search/trial-result-details.aspx?id=1780&p=1&search=t./ct2/show/NCT00909480.本文檔共42頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分甘精vs地特：基礎(chǔ)＋OADs方案中不同時(shí)間注射的空腹血糖控制-4.25-4.48-5-4-3-2-10FPGmmol/LP=0.08-0.23mmol/L甘精胰島素n=143n=149早餐前注射睡前注射在歐洲和美國(guó)91個(gè)中心進(jìn)行的、為期20周的多中心、隨機(jī)、開放、3臂、平行試驗(yàn)在血糖控制不佳的T2DM患者中使用地特加OAD評(píng)估不同時(shí)間注射地特的療效為期24周的多國(guó)、開放、隨機(jī)研究624例OAD控制不佳的T2DM患者接受清晨或睡前甘精加格列美脲治療比較不同時(shí)間給藥后FBG水平-2.84-3.73-5-4-3-2-10FPGmmol/L-0.89mmol/L地特胰島素n=170n=168早餐前注射睡前注射P<0.001EberhardStandl,etal.DiabetesCare.2005;28:419-420.Philis-TsimikasA,etal.ClinTher.2006;28:1569-1581.甘精胰島素：每天固定時(shí)間一次注射地特胰島素：每日一次時(shí)，需睡前注射本文檔共42頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416Rosenstock研究：為了達(dá)到甘精胰島素組相同的療效，55%地特胰島素患者需要每日注射2次在582名未使用胰島素的T2DM中進(jìn)行的為期52周隨機(jī)研究比較了甘精和地特胰島素55%使用地特胰島素患者每天需要注射兩次本文檔共42頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分Rosenstock研究：為了達(dá)到甘精胰島素組相同的療效，需要注射更高劑量的地特胰島素RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416為了達(dá)到相同的降糖療效，地特胰島素組患者比甘精胰島素組需要多注射77%的胰島素量。本文檔共42頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分Dailey研究:為了達(dá)到甘精胰島素組相似的A1c降低，地特胰島素組需要使用顯著高劑量胰島素DaileyG,etal.ADA2009,abstractaccepted24項(xiàng)隨機(jī)研究的薈萃分析評(píng)價(jià)了甘精胰島素和地特胰島素使用地特胰島素的患者為了達(dá)到甘精胰島素組相似A1c水平需要使用顯著高劑量胰島素（41%）50%地特患者，每日需要兩次強(qiáng)化治療↑41%本文檔共42頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分L2T3研究：為了達(dá)到甘精胰島素組相同的療效，

地特胰島素需要多注射76%的劑量

L2T3=LantusLevemirTreat-To-TargetSwinnenSGH,etal.EASD2009(Abstract966).Dailyinsulindose(U)glargine

detemir43.576.50306090P<0.00176%EndpointHbA1c(%)glargine

detemir

7.27.16789本文檔共42頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分從PK/PD角度看，甘精胰島素作用時(shí)間真正達(dá)到24小時(shí)且平穩(wěn)無鋒值同樣一天一次注射，甘精胰島素血糖控制效果較地特更好達(dá)到相同療效，甘精胰島素所需劑量更少甘精胰島素在晚餐前后及夜間的血糖控制、注射次數(shù)、時(shí)間及劑量方面有一定優(yōu)勢(shì)小結(jié)本文檔共42頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分真正的基礎(chǔ)胰島素—來得時(shí)一天一次注射，作用持續(xù)時(shí)間24小時(shí)血糖變異度低，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小體重增加少來得時(shí)?-原研制劑品質(zhì)保證本文檔共42頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分英國(guó)THIN數(shù)據(jù)庫(kù)分析了接受甘精胰島素或地特胰島素治療的胰島素初治患者，比較兩者的低血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)英國(guó)THIN數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示：來得時(shí)平穩(wěn)無峰，低血糖事件發(fā)生危險(xiǎn)較地特胰島素減少25％基礎(chǔ)胰島素治療前，患者的低血糖發(fā)生危險(xiǎn)相似基礎(chǔ)胰島素治療后，低血糖事件發(fā)生危險(xiǎn)：甘精胰島素較地特胰島素顯著降低達(dá)25%甘精胰島素組患者：治療后低血糖風(fēng)險(xiǎn)較治療前顯著降低達(dá)30%25%低血糖事件/100患者年P(guān)=NSP＜0.05Diabetes,ObesityandMetabolism,10(Suppl.2),2008,24–34本文檔共42頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分L2T3研究顯示：甘精胰島素日間低血糖事件較地特胰島素更少SwinnenS.G.H.,etal.EASA2009abstract#966本文檔共42頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分血糖變異度：甘精較地特小*P=0.011.AbeS,etal.DiabetesMetabSyndrObes.2011;4:283-8.隨機(jī)、交叉、開放、單中心研究11名使用NPH-餐時(shí)治療的糖尿病患者（6名T1DM，5名T2DM），將NPH等劑量隨機(jī)轉(zhuǎn)換為甘精或地特睡前注射，然后交叉。期間胰島素劑量及其它降糖治療不變72h血糖監(jiān)測(cè)比較降糖效力及血糖變異度本文檔共42頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分甘精胰島素控制血糖更平穩(wěn)與地特相比，低血糖事件無增加，甚至更少小結(jié)本文檔共42頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分真正的基礎(chǔ)胰島素—來得時(shí)一天一次注射，作用持續(xù)時(shí)間24小時(shí)個(gè)體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小體重增加少來得時(shí)?-原研制劑品質(zhì)保證本文檔共42頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分Rosenstock研究：一天一次甘精胰島素和一天兩次地特胰島素體重增加相似RosenstockJ,etal.Diabetologia2008;51(3):408–416在582名未使用胰島素的T2DM中進(jìn)行的為期52周隨機(jī)研究比較了甘精和地特胰島素?p<0.012+2.3Kg+3.7Kg+3.0Kg+3.9Kg55%使用地特胰島素患者每天需要注射兩次NS本文檔共42頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分一項(xiàng)包含24個(gè)對(duì)照研究顯示、涉及5397例未接受胰島素治療的T2DM同樣降低1%的A1C，甘精胰島素的體重變化與地特胰島素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,即相似的“代價(jià)/收益”比（即體重增加kg/HbA1c的降低）包含24個(gè)對(duì)照研究的分析Dailey顯示：來得時(shí)體重增加地特胰島素相似

每降低1%的A1C的體重變化(kg)P=NSDailey,etal.ADA2009Dailey,etal,ADA2009;AbstractNumber:480-P本文檔共42頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分ORIGIN研究：甘精胰島素治療6.2年期間僅增加體重1.6kgTheORIGINTrialInvestigators.NEnglJMed.2012Jun11.[Epubaheadofprint]NicholsGA,etal.DiabetesObesMetab.2007Jan;9(1):96-102

+Company_TITLEORIGIN研究隨訪：體重：6.2年1.6kg一項(xiàng)大型的國(guó)際性、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，甘精胰島素替代治療達(dá)到空腹血糖正?；?≤5.3mM或95mg/dL)是否能進(jìn)一步減少心血管事件及低血糖，體重改變情況本文檔共42頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分甘精胰島素治療體重增加不明顯小結(jié)本文檔共42頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分真正的基礎(chǔ)胰島素—來得時(shí)一天一次注射，作用持續(xù)時(shí)間24小時(shí)個(gè)體內(nèi)變異性低，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小體重增加少來得時(shí)?-原研制劑品質(zhì)保證本文檔共42頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分生物制劑不簡(jiǎn)單等同于傳統(tǒng)化學(xué)藥物Kr?mer.JEndocrinolInvest2008:31;479–488仿制藥品牌化學(xué)藥品生物制劑如胰島素原研生物制劑生物仿制藥化學(xué)合成復(fù)雜的生產(chǎn)流程不同的生產(chǎn)流程可能導(dǎo)致不同的產(chǎn)品化學(xué)藥品如阿司匹林?本文檔共42頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分權(quán)威機(jī)構(gòu)：引入生物仿制藥的概念，

傳統(tǒng)仿制藥的規(guī)則不適用于生物制劑的仿制EMEAFDA生物仿制藥不同于傳統(tǒng)低分子仿制藥物，目前用于批準(zhǔn)仿制藥的規(guī)則不適用于生物仿制藥由于兩者存在明顯差異，EMEA和FDA一致認(rèn)為：已確立的“本質(zhì)相似”（EU）和“生物等效性”（USA）法規(guī)不適用于生物仿制藥JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.生物仿制藥Biosimilar在原研生物制劑保護(hù)期過后，參考現(xiàn)有的生物制劑并按照市場(chǎng)授權(quán)法規(guī)，需要單獨(dú)申請(qǐng)?jiān)S可的一類生物藥品制劑本文檔共42頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分生物仿制品和傳統(tǒng)仿制品是否一樣？外源序列或抗原表位的存在抗原抗體反應(yīng)速發(fā)型胰島素過敏反應(yīng)療效降低、劑量增加自身抗原免疫耐受的破壞產(chǎn)生中和抗體導(dǎo)致內(nèi)源蛋白失效免疫性胰島素抵抗完全失去療效機(jī)制免疫反應(yīng)結(jié)果不一樣，傳統(tǒng)藥物容易精確復(fù)制，而生物制劑結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)過程復(fù)雜，難以精確復(fù)制，而生產(chǎn)過程中的任何細(xì)微變異都會(huì)影響藥品的完整功能。免疫原性是人體在使用生物技術(shù)制劑后產(chǎn)生的抗體反應(yīng)，會(huì)影響胰島素長(zhǎng)期的療效與安全性本文檔共42頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\18點(diǎn)1分來得時(shí)?原研產(chǎn)品，精湛工藝生產(chǎn)過程中超過2000項(xiàng)測(cè)試和監(jiān)控以確保來得時(shí)?的質(zhì)量、療效和安全性MartinKuhlmann,etal.BrJDiabetesVasc