第二十章靶向制劑學(xué)生用

本章學(xué)習(xí)要求：掌握靶向制劑的概念。掌握靶向制劑的作用機制。掌握靶向制劑的優(yōu)化及評價。靶向制劑

1本文檔共27頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\11點17分第一節(jié)概述1.基本概念和分類1）靶向制劑（targeteddrugdeliverysystem,TDDS）又稱為靶向藥物輸送系統(tǒng)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。

理想的靶向制劑應(yīng)具備：定位濃集、控釋、無毒可生物降解。本文檔共27頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\11點17分2）分類：按制劑：被動靶向——自然靶向（微粒吞噬，生理特征）肝、脾等主動靶向——配體修飾等(導(dǎo)彈定位）物理化學(xué)靶向——如磁性脂質(zhì)體按靶區(qū)：靶組織靶向器官靶向細(xì)胞靶向細(xì)胞內(nèi)靶向一級靶向制劑二級靶向制劑三級靶向制劑本文檔共27頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\11點17分第二節(jié)被動靶向制劑(passive

targetingpreparation)被動靶向制劑(passivetargetedpreparation)是利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交換，通過毛細(xì)血管截留，或利用病變組織的毛細(xì)血管高通透性特征，而傳遞至靶區(qū)的制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞(尤其是肝的Kupffer細(xì)胞)攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制劑。

取決于微粒的粒徑大小。

小于10nm骨髓

200～400nm肝中迅速被清除

2.5～10μm巨噬細(xì)胞小于7μm肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取大于7μm肺的最小毛細(xì)血管床本文檔共27頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\11點17分一、脂質(zhì)體（liposome）定義：指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體，亦稱為類脂小球或液晶微囊。

分類：小單室脂質(zhì)體(SUV)：粒徑約<200nm

大單室脂質(zhì)體(LUV）：粒徑在0.2～lμm

多室脂質(zhì)體(MLV)：粒徑在1～5μm本文檔共27頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\11點17分脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖本文檔共27頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\11點17分2.特征：★脂質(zhì)雙分子膜基本組成：磷脂、膽固醇等。理化性質(zhì)：

相變溫度：即脂質(zhì)體膜由“膠晶態(tài)”向“液晶態(tài)”轉(zhuǎn)變時的溫度，此時水分子層厚度減小，膜流動性增加。

荷電性：

酸性脂質(zhì)（如磷脂酸等）——帶負(fù)電；含堿基（如十八胺）脂質(zhì)——帶正電；不含離子的脂質(zhì)——顯中性。本文檔共27頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\11點17分3.特點靶向性和淋巴定向性

被動靶向:靜注的基本特征。

主動靶向：常見的配體如抗體、糖、蛋白質(zhì)等。

物理化學(xué)靶向性：較成功的粒子為溫度敏感脂質(zhì)體。緩釋作用——長循環(huán)與脂質(zhì)體的膜材和類型有關(guān)。如神經(jīng)鞘髓磷脂和二硬脂酰磷脂酰膽堿為主要膜材制備的脂質(zhì)體，體內(nèi)存留時間較長?！@也與藥物的緩慢釋放有關(guān)。如阿霉素制成脂質(zhì)體后，其消除半衰期由17.3h延長至69.3h。本文檔共27頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\11點17分降低藥物毒性（如阿霉素脂質(zhì)體和兩性霉素B脂質(zhì)體可降低心臟毒性）提高穩(wěn)定性（口服給藥時避免被胃腸道環(huán)境破壞，如胰島素、疫苗等脂質(zhì)體可提高主藥的穩(wěn)定性）細(xì)胞親和性和組織相容性本文檔共27頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\11點17分脂質(zhì)體靶向性主要通過①巨噬細(xì)胞吞噬；②血流動力學(xué)；③病變組織對脂質(zhì)體的親和性；④病變組織的通透性等機理實現(xiàn)。本文檔共27頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\11點17分（1）通過巨噬細(xì)胞的吞噬而靶向

激活巨噬細(xì)胞，防止腫瘤轉(zhuǎn)移。載藥脂質(zhì)體被吞噬，而靶向釋藥。本文檔共27頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\11點17分脂質(zhì)體在流經(jīng)血栓部位時，相對于流經(jīng)其他非血栓部位時所受的壓力不同，從而使包入脂質(zhì)體內(nèi)部的物質(zhì)優(yōu)先釋放出來，集中在血凝塊周圍，形成局部高濃度。（2）利用血流動力學(xué)靶向釋藥：

本文檔共27頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\11點17分正常大鼠心肌細(xì)胞與脂質(zhì)體以四種方式作用，即融合(fusion)、內(nèi)吞(endocytosis)、吸附(adsorption)和磷脂分子交換(exchange)，而缺氧改變了心肌細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝取方式，并增加其攝取能力。缺血心肌組織對脂質(zhì)體，尤其對帶正電荷脂質(zhì)體的攝取顯著增加，其攝取量按序為：缺血-再灌注區(qū)>梗塞邊緣區(qū)>非缺血區(qū)>梗死區(qū)。（3）缺血心肌的靶向

本文檔共27頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\11點17分腫瘤組織和炎癥組織的通透性均較正常組織的通透性高，脂質(zhì)體可以穿過血管內(nèi)皮間隙而靶向病變組織。提高脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性，則有可能提高其靶向性。提高脂質(zhì)體的體內(nèi)穩(wěn)定性有多種途徑，如增加雙分子層膜中膽固醇比例、減小粒徑和進行表面修飾等。（4）利用病變組織的通透性：

本文檔共27頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\11點17分二、靶向乳劑（淋巴系統(tǒng)親和性）O/W型：iv→濃集于肝、脾W/O型：（肌注、腹腔和皮下注射）→

淋巴靶向W/O/W和O/W/O型（口服或注射）→

淋巴（親和性）影響靶向的因素：粒徑、乳化劑、乳劑類型及其他。本文檔共27頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\11點17分3）微球和微粒靶向治療：動脈栓塞（常見微球，如白蛋白微球）和利用毛細(xì)血管床的機械濾過或巨噬細(xì)胞吞噬。常用材料：白蛋白，明膠，聚乳酸（已被美國FDA批準(zhǔn)）溶蝕溶蝕作為靶向制劑的微球(microsphere)與微囊(microcapsule)，其粒徑相似，一般控制在1～250μm之間，但結(jié)構(gòu)上略有差異。微球系一微小球狀實體，為基質(zhì)型骨架微粒；而微囊屬薄殼型微粒制劑。本文檔共27頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\11點17分4）納米球（囊）定義：10～1000nm,活性成分溶解、夾嵌、包裹在其中和/或吸附與連接其上的固態(tài)膠體顆粒。根據(jù)構(gòu)建顆粒的骨架是連續(xù)的實體還是殼狀壁膜，可將其分為納米球(nanospheres)和納米囊(nanocapsules)。特點：主要分布于肝、脾和肺靶向性（淋巴定向）和緩釋作用保護藥物，提高療效，降低毒性電鏡圖本文檔共27頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\11點17分第三節(jié)

主動靶向制劑(active

targetingpreparation)分為：免疫載體（抗體或抗原技術(shù)）——如免疫脂質(zhì)體配體介導(dǎo)載體（糖基）——半乳糖殘基→肝實質(zhì)細(xì)胞；轉(zhuǎn)鐵蛋白（葉酸）——腫瘤

PEG修飾（長循環(huán)）——增加親水性或立體位阻修飾的藥物載體前體藥物如前列腺素Ｅ1（ＰＧＥ1）與酰肼半乳糖苷聚谷氨酸結(jié)合，經(jīng)靜注后,ＰＧＥ1共扼物可快速聚集于肝臟實質(zhì)細(xì)胞中

主動靶向制劑不同于被動靶向制劑，是一類經(jīng)過特殊和周密的生物識別(如抗體識別、配體識別等)設(shè)計，將藥物導(dǎo)向至特異性的識別靶區(qū)，實現(xiàn)預(yù)定目的的靶向制劑。包括修飾的藥物載體和前體藥物兩大類。本文檔共27頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\11點17分作為抗體載體的脂質(zhì)體PEG修飾載體的主要目的，是為了延長載體的體內(nèi)循環(huán)時間，增大載體的尋靶機會，故而亦稱為長循環(huán)載體(longcirculationcarriers)或PEG化載體(pegylatedcarriers)。本文檔共27頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\11點17分d.熱敏感靶向制劑是指利用外部熱源對靶區(qū)進行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區(qū)，實現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，故而該類制劑從理論上講可以達(dá)到隨時進行，也可以達(dá)到根據(jù)腫瘤生長狀況，進行控制治療的理想狀態(tài)。至今，熱敏脂質(zhì)體是一類被研究較多的熱敏靶向制劑。在相變溫度時，脂質(zhì)體中的磷脂雙分子層從膠晶態(tài)過渡到液晶態(tài)，從而大大增加脂質(zhì)體膜的通透性，加速藥物的釋放。本文檔共27頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\11點17分Magneticthermosensitiveliposomes,MTSLs本文檔共27頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\11點17分將兩種或兩種以上功能集于一體的靶向制劑叫多功能靶向制劑，如：熱敏磁性脂質(zhì)體、熱敏長循環(huán)脂質(zhì)體、光敏長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫磁性微球、免疫長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫熱敏長循環(huán)脂質(zhì)體等。

五、多功能靶