第三章 藥物代謝動力學(xué)

藥物代謝動力學(xué)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

藥物的體內(nèi)過程

藥物的速率過程本文檔共56頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\9點54分藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）研究藥物的體內(nèi)過程及藥物在體內(nèi)濃度隨時間變化的動態(tài)規(guī)律。

藥物

機體藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)本文檔共56頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\9點54分一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的體內(nèi)過程：指藥物由進(jìn)入體內(nèi)到藥物從體內(nèi)消除的過程，包括吸收、分布、代謝、排泄四個部分。藥物的吸收、分布、排泄需要通過體內(nèi)的生物膜，這個過程稱為藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。本文檔共56頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\9點54分一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運吸收被動轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運

分布方式藥排泄

主動轉(zhuǎn)運物轉(zhuǎn)化

代謝本文檔共56頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\9點54分被動轉(zhuǎn)運簡單擴散濾過易化擴散本文檔共56頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\9點54分一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運是藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差，從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴散滲透，直到兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡簡單擴散是被動轉(zhuǎn)運的主要形式，也是最重要的一種轉(zhuǎn)運方式。特點:是在轉(zhuǎn)運過程中不消耗能量；

不需載體，無飽和性；本文檔共56頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\9點54分濾過藥物分子借助流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜的水性通道，由細(xì)胞膜的一側(cè)到達(dá)另一側(cè)稱為濾過（filtration）本文檔共56頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\9點54分易化擴散易化擴散又稱載體轉(zhuǎn)運。指一些不溶于脂質(zhì)而與機體生理代謝有關(guān)的物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶而擴散。特點：①不耗能；②載體具有高度特異性；

③飽和現(xiàn)象；本文檔共56頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\9點54分易化擴散本文檔共56頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\9點54分一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運影響藥物被動轉(zhuǎn)運的因素藥物脂溶性高低；藥物分子量大??；極性大小；藥物的解離度。本文檔共56頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\9點54分一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運即逆濃度或電位梯度的轉(zhuǎn)運，藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。特點:1.在轉(zhuǎn)運過程中消耗能量；

2.需要載體轉(zhuǎn)運，載體對藥物有特異的選擇性。3.有飽和現(xiàn)象4.如果兩個藥物均由相同的載體轉(zhuǎn)運，則它們之間存在競爭性抑制現(xiàn)象（activetransport）本文檔共56頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程影響藥物吸收的因素藥物的理化性質(zhì)及劑型；給藥途徑；吸收環(huán)境吸收藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。（absorption）本文檔共56頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\9點54分給藥途徑1.口服給藥（小腸是口服給藥的主要吸收部位）口服藥物在胃腸粘膜吸收后，首先經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，當(dāng)通過腸粘膜及肝臟時部分藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少，這種現(xiàn)象稱首關(guān)消除。2.舌下給藥3.直腸給藥（直腸給藥是指通過肛門將藥物送入腸管，通過直腸粘膜的迅速吸收進(jìn)入大循環(huán)，發(fā)揮藥效以治療全身或局部疾病的給藥方法。其主要方法有三：①保留灌腸法，②直腸點滴法，③栓劑塞入法。）4.注射給藥（靜脈iv、肌內(nèi)注射im、皮下SC）5.吸入給藥（支氣管哮喘）6.皮膚黏膜給藥本文檔共56頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程分布機體有關(guān)部位和組織器官的過程（distribution）藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)本文檔共56頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程影響藥物分布的因素1

藥物與血漿蛋白的結(jié)合2

藥物與組織的親和力3

體液的PH值4組織器官血流量5體內(nèi)屏障本文檔共56頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\9點54分藥物與血漿蛋白的結(jié)合本文檔共56頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\9點54分人體甲狀腺細(xì)胞內(nèi)碘的濃度比血液高20～25倍，但仍然不斷吸收碘本文檔共56頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\9點54分腦的重量占體重的2%-3%，但其所需要的血流量則占心輸出量的15%-20%在一定單位時間內(nèi)流經(jīng)雙側(cè)腎臟的血量稱腎血流量。腎血流量占安靜狀態(tài)下心輸出量的25%本文檔共56頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程（體內(nèi)屏障）血腦屏障，胎盤屏障，血眼屏障血腦屏障腦組織內(nèi)的毛細(xì)血管外表面被星形膠質(zhì)細(xì)胞包繞，其內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連之間無間隙，由此構(gòu)成血漿與腦脊液之間的特殊屏障。分子量較大、血漿蛋白結(jié)合率較高、極性較大、脂溶性較小的藥不易透過此屏障。本文檔共56頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期三\9點54分大腦動脈本文檔共56頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期三\9點54分大腦靜脈本文檔共56頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期三\9點54分腦脊液本文檔共56頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程有些藥物通過胎盤代謝減低活性，但有些藥物則增加活性。試驗證明，天然或人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素，如皮質(zhì)醇及潑尼松通過胎盤轉(zhuǎn)化為失活的11-酮衍生物；而地塞米松通過胎盤不經(jīng)代謝進(jìn)入胎兒體內(nèi)。因此治療孕婦疾病,可用潑尼松；治療胎兒疾病宜用地塞米松。胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障，其通透性與一般生物膜（毛細(xì)血管）無顯著差別。注意：幾乎所有藥物都能穿透胎盤屏障進(jìn)入胚胎循環(huán)。故孕婦用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，防止造成胎兒中毒或致畸。本文檔共56頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期三\9點54分胎盤屏障本文檔共56頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期三\9點54分血眼屏障循環(huán)血液與眼內(nèi)組織間的屏障。藥物很難從血液中進(jìn)入房水、晶狀體、玻璃體

眼部疾病需全身給藥結(jié)合局部滴眼和眼周邊注射本文檔共56頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其它組織，如腸腎肺血漿代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化稱為代謝，又稱生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。（matabolism）本文檔共56頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期三\9點54分代謝的結(jié)果滅活：有活性無活性活化：無活性有活性有活性仍然有活性有毒無毒無毒有毒本文檔共56頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期三\9點54分代謝方式氧化，還原，水解，結(jié)合本文檔共56頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程藥酶藥物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化需要酶的參與，簡稱藥酶。藥酶分微粒體酶和非微粒體酶兩類。（biotransformation）本文檔共56頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程

是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，又稱肝藥酶。其中主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450非微粒體酶系（血液、線粒體）微粒體酶肝藥酶的特點特異性不高活性和含量是不穩(wěn)定且個體差異大藥物可影響其活性。本文檔共56頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期三\9點54分藥酶誘導(dǎo)劑凡能使肝藥酶的活性增強或合成加速的藥物。它可加速藥物自身和其它藥物的代謝。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。藥酶抑制劑凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。它能減慢其他藥物的代謝，使藥效增強。如：氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼。本文檔共56頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程藥物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，經(jīng)排泄器官和分泌器官自體內(nèi)徹底消除的過程稱排泄。排泄揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出，多數(shù)藥物主要由腎排泄，有的也經(jīng)膽道、乳腺、汗腺、腸道等排泄。（excretion）本文檔共56頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程

腎是藥物排泄最重要的器官。藥物及其代謝物經(jīng)腎排泄，包括腎小球濾過、腎小管分泌及腎小管重吸收三種方式。腎排泄影響藥物排泄因素：尿量尿液pH值

尿液pH值的改變可影響藥物排泄。尿液偏酸性時，弱堿性藥物解離型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性藥物則相反。本文檔共56頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程許多藥物及其代謝物可經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸道，某些藥物在腸道內(nèi)又被重吸收，形成肝腸循環(huán)(enteral-hepatocirculation)。膽汁排泄本文檔共56頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期三\9點54分本文檔共56頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程

有些藥物可自簡單擴散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排出。

故哺乳期婦女用藥應(yīng)慎重，以免對嬰幼兒引起不良反應(yīng)。乳汁排泄本文檔共56頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期三\9點54分二、藥物的體內(nèi)過程其他

全身麻醉藥可通過肺呼氣排出體外，有些藥物還可以從唾液、汗液、淚液等排出。

近年來發(fā)現(xiàn)某些藥物在唾液中的濃度與血藥濃度有一定相關(guān)性，故唾液可作為無痛性采樣藥檢的手段。本文檔共56頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期三\9點54分三、藥物的速率過程藥時曲線一般可分為三期：潛伏期、持續(xù)期和殘留期。本文檔共56頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期三\9點54分三、體內(nèi)藥量變化的時間過程潛伏期指用藥后到開始出現(xiàn)作用的時間。它主要反映藥物的吸收、分布過程。在處理急癥時尤須考慮藥物的起效時間。持續(xù)期指藥物維持有效濃度的時間，這與藥物的吸收及消除速度有關(guān)。從給藥時至峰值濃度的時間稱為達(dá)峰時間(peaktime,Tpeak)，在應(yīng)用須密切觀察和控制最大作用的藥物（如降血糖藥）時，更應(yīng)注意這一參數(shù)。本文檔共56頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期三\9點54分三、體內(nèi)藥量變化的時間過程殘留期

指藥物濃度已降至最小有效濃度以下，但尚未自體內(nèi)完全消除的時間。此期的長短與消除速度有關(guān)。如在此時間內(nèi)第二次給藥，則需考慮前次用藥的殘留作用。一次用藥的時效曲線提供的信息可作為制定臨床用藥方案的參考(用量、給藥時間及兩次給藥間隔等)。本文檔共56頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期三\9點54分

一、一級消除動力學(xué)（恒比消除）(first-ordereliminationkinetics)1.定義：體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)按恒定的比例消除。恒比消除是指單位時間內(nèi)消除的藥物量與血中藥物濃度呈正比血中藥物濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物量多。本文檔共56頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期三\9點54分二、零級消除動力學(xué)

zero-ordereliminationkinetics1.定義:藥物在體內(nèi)以恒定的數(shù)量消除。即單位時間內(nèi)消除的藥物量不變。用量過大，藥物在體內(nèi)的消除能力達(dá)到飽和所致。本文檔共56頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期三\9點54分藥-時曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)

AUC是一個可用實驗方法測定的藥動學(xué)指標(biāo)。它反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。它是評