免疫耐受-臨床完整

免疫耐受-臨床完整課件第十五章 免疫耐受 免疫耐受的形成 免疫耐受機制 免疫耐受與臨床醫(yī)學 在一定條件下機體免疫系統(tǒng)接1觸某種抗原刺激后所表現(xiàn)出的特異性免疫無應答或者低應答狀態(tài)，稱為免疫耐受(immunologicaltolerance)。免疫耐受包括天然免疫耐受和獲得性免疫耐受。耐受原(Tolerogen):指誘導免疫耐受形成的抗原。2同一種抗原物質(zhì)既可以是耐受原，也可以是免疫原，主要取決于抗原的理化性質(zhì)、劑量、進入途徑、機體遺傳背景和生理狀態(tài)等因素。免疫耐受具有高度特異性，不同于免疫抑制或者免疫缺陷所致的非特異性的低反應或者無反應狀態(tài)。3第一節(jié) 免疫耐受的形成4在胚胎發(fā)育期所形成的免疫耐受，通常長期持續(xù)，不易被打破。后天形成的免疫耐受，能持續(xù)一段時間，但可能隨誘導因素的消失而逐漸消除。一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受51.胚胎期嵌合體形成中的耐受2.在胚胎期人工誘導的免疫耐受67二、后天接觸抗原所致的免疫耐受8(一)抗原因素1.抗原劑量(1)低帶耐受及高帶耐受低帶(lowzone)耐受：抗原劑量過低，不足以激活T、B細胞。421.口服或者靜脈注射抗原2.使用可溶性抗原或者自身抗原肽的拮抗肽3.阻斷共刺激信號4.誘導免疫偏離5.骨髓和胸腺移植6.過繼輸入抑制性免疫細胞二、打破免疫耐受43在慢性感染和腫瘤患者中，常因缺乏活化型共刺激份子或者Treg水平的異常升高導致病理性免疫耐受。針對這種份子或者細胞的措施有可能打破免疫耐受，恢復免疫應答。441.阻斷免疫抑制份子2.激活共刺激信號3.減少Treg的數(shù)量或者抑制Treg的功能4.增強DC的功能5.細胞因子及其抗體的合理使用高帶(highzone)耐受：抗原劑量過高，則誘導應答細胞凋亡，或者可能誘導Treg活化。9 低帶與高帶耐受的主要特征低帶耐受 高帶耐受參預細胞 T細胞T、B細胞產(chǎn)生速度快 慢持續(xù)時間 長短抗原種類 TD-Ag 任何抗原10(2)B細胞耐受及T細胞耐受11通常，TI-Ag需高劑量才干誘導B細胞耐受，而TD-Ag在低劑量與高劑量均可誘導耐受。低劑量TD-Ag可誘導T細胞耐受；高劑量TD-Ag同時誘導T、B細胞耐受。121314T細胞耐受：所需抗原劑量較B細胞低100~10000倍，且發(fā)生快，耐受持續(xù)時間較長(數(shù)月?數(shù)年)。B細胞耐受：需較大劑量抗原，且發(fā)生較慢，耐受持續(xù)時間較短(數(shù)周)。2.抗原類型及劑型15耐受原：小份子、可溶性、單體免疫原：大份子、顆粒性、聚體3.抗原免疫途徑腹腔注射皮下及肌肉注射易產(chǎn)生耐受最難產(chǎn)生耐受靜脈注射口服164.抗原持續(xù)存在17若無APC提供的共刺激信號，單純被自身抗原反復刺激的T細胞，易發(fā)生活化后凋亡，導致對自身抗原的特異耐受。5.抗原表位特點18以雞卵溶菌酶(HEL)蛋白免疫H-2b小鼠，可導致免疫耐受。原因是HEL的N端氨基酸構成的表位能誘導Treg活化，而其C端氨基酸構成的表位能誘導Th活化。耐受原表位(tolerogenicepitope)19(二)機體因素201.年齡及發(fā)育階段：免疫耐受的誘導普通在胚胎期最易，新生期次之，而成年動物最難且產(chǎn)生的耐受也不持久。.生理狀態(tài)：單獨應用抗原不易誘導成年個體耐受，與免疫抑制措施聯(lián)合則可誘導耐受。.遺傳背景第二節(jié) 免疫耐受機制 免疫耐受按其形成時期的不同，分為中樞耐受和外周耐受。21中樞耐受(centraltolerance)是指在胚胎期或者出生后T、B細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受(peripheraltolerance)是指成熟的T、B細胞,遇內(nèi)源性或者外源性抗原所形成的耐受。一、中樞耐受(centraltolerance)23(一)T細胞中樞耐受的建立(二)B細胞中樞耐受的建立陰性選擇 受體編輯克隆無能CentralTcelltolerance.StrongrecognitionofselfantigensbyimmatureTcellsinthethymusmayleadtodeathofthecells(negativeselection,ordeletion).Selfantigen3/8recognitioninthethymusalsomayleadtothedevelopmentofregulatoryTcellsthatenterperipheraltissues.242526ThefunctionofAIREindeletionofTcellsinthethymus.A,TheAIREproteinispartofacomplexthatregulatestheexpressionoftissue-restrictedantigens(TRAs)inmedullarythymicepithelialcells(MTEC).PeptidesderivedfromtheseantigensaredisplayedontheMTECandrecognizedbyimmatureantigen-specificTcells,leadingtothedeletionofmanyself-reactiveTcells.B,IntheabsenceoffunctionalAIRE,theseself-reactiveTcellsarenoteliminated;theycanentertissueswheretheantigenscontinuetobeproducedandcauseinjury.髓質(zhì)胸腺上皮細胞AIRE,autoimmuneregulator27CentraltoleranceinBcells.ImmatureBcellsthatrecognizeselfantigensinthebonemarrowwithhighavidity(e.g.,multivalentarraysofantigensoncells)diebyapoptosisorchangethespecificityoftheirantigenreceptors(receptorediting).Weakrecognitionofselfantigensinthebonemarrowmayleadtoanergy(functionalinactivation)oftheBcells.二、外周耐受28(一)克隆清除自身反應性淋巴細胞在外周遇自身抗原后，若自身抗原高表達，且與TCR具有高親和力，經(jīng)APC提呈后將為T細胞活化提供有效的第一信號，如果APC不能提供足夠強度的第二信號，T細胞不僅不能被活化，反而會被誘導凋亡。29同樣，若高水平的自身抗原導致BCR廣泛交聯(lián)，同時卻缺乏T細胞提供的輔助信號，B細胞也將發(fā)生凋亡。(二)免疫忽視30免疫系統(tǒng)對低水平抗原或者低親和力抗原不發(fā)生免疫應答的現(xiàn)象稱為免疫忽視(immunologicalignorance)o如果自身抗原水平或者共刺激信號強度發(fā)生顯著改變，潛伏的自身反應性細胞有可能從免疫忽視狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖邞馉顟B(tài)。(三)克隆失能31在外周，自身反應性T、B細胞常呈克隆失能(clonalanergy)狀態(tài)。其核心是T、B細胞不能被有效活化。T細胞克隆失能的最常見原因可能是由不成熟DC提呈自身抗原所致。止匕外，B細胞長期暴露于可溶性抗原時，也會成為失能的B細胞，因為可溶性抗原常以單體形式存在，不能使BCR發(fā)生交聯(lián)。(四)免疫調(diào)節(jié)細胞的作用321.接觸依賴性抑制作用2.分泌細胞因子(IL-10、TGF-等)抑制免疫應答Treg(CD4+CD25+Foxp3+)3334RegulatoryTcells.RegulatoryTcellsaregeneratedbyselfantigenrecognitioninthethymus(sometimescallednaturalregulatorycells)and(probablytoalesserextent)byantigenrecognitioninperipherallymphoidorgans(calledinducibleoradaptiveregulatorycells).ThedevelopmentandsurvivaloftheseregulatoryTcellsrequire5/8IL-2andthetranscriptionfactorFoxP3.Inperipheraltissues,regulatoryTcellssuppresstheactivationandeffectorfunctionsofotherself-reactiveandpotentiallypathogeniclymphocytes.35MechanismsofperipheralTcelltolerance.Thesignalsinvolvedinanormalimmuneresponse(A)andthethreemajormechanismsofperipheralTcelltolerance(B)areillustrated.36MechanismsofTcellanergy.TcellresponsesareinducedwhenthecellsrecognizeanantigenpresentedbyaprofessionalAPCandactivatingreceptorsontheTcells(suchasCD28)recognizecostimulatorsontheAPCs(suchasB7).IftheTcellrecognizesaselfantigenwithoutcostimulation,theTcellbecomesunresponsivetotheantigenbecauseofablockinsignalingfromtheTCRcomplexorengagementofinhibitoryreceptors(suchasCTLA-4andPD-1).ThesignalingblockmaybetheresultofrecruitmentofphosphatasestotheTCRcomplexortheactivationofubiquitinligasesthatdegradesignalingproteins.TheTcellremainsviablebutisunabletorespondtotheselfantigen.DC,dendriticcell.37MechanismsofactionofCTLA-4.A,EngagementofCTLA-4onaTcellmaydeliverinhibitorysignalsthatterminatefurtheractivationofthatcell(cell-intrinsicfunctionofCTLA-4).B,CTLA-4onregulatoryorrespondingTcellsbindstoB7moleculesonAPCsorremovesthesemoleculesfromthesurfaceoftheAPCs,makingtheB7costimulatorsunavailabletoCD28andblockingTcellactivation.CTLA-4mediatedinhibitionbyregulatoryTcellsisacell-extrinsicactionofthisinhibitoryreceptor(sincetherespondingTcellsaresuppressedbyanothercell). 38PeripheraltoleranceinBcells.Bcellsthatencounterselfantigensinperipheraltissuesbecomeanergicordiebyapoptosis.Insomesituations,recognitionofselfantigensmaytriggerinhibitoryreceptorsthatpreventBcellactivation.(