全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用

關(guān)于全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用第1頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三理論依據(jù)：

－急性發(fā)作期：全身性＋氣道炎癥－全身激素：起效迅速

全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的必要性第2頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三全身性糖皮質(zhì)激素

在哮喘急性發(fā)作中的作用2008GINA推薦，除非是很輕的發(fā)作，否則都應(yīng)該使用全身性糖皮質(zhì)激素（證據(jù)級(jí)別：A級(jí)）

有助于控制哮喘癥狀的進(jìn)一步惡化有助于減少急診就診和住院率有助于預(yù)防早期復(fù)發(fā)有助于減少并發(fā)癥GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.第3頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素的分類(lèi)

臨床應(yīng)用內(nèi)容提要第4頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的新認(rèn)識(shí)基因組機(jī)制非基因組機(jī)制第5頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCS

GRE:糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)元件糖皮質(zhì)激素的基因組機(jī)制第6頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的基因組機(jī)制激素胞內(nèi)受體核內(nèi)影響基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成、激活或抑制特點(diǎn)：起效慢作用消減慢小劑量即可引起第7頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的非基因組機(jī)制分類(lèi)分子效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)特異作用與胞漿GR結(jié)合與膜GR結(jié)合與其他受體結(jié)合cPLA2細(xì)胞凋亡，改變IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK非特異性作用溶于胞膜中膜理化特性和膜相關(guān)蛋白活性變化(Zock,etal.CinPharmacokinet，2005，44（1）：74)第8頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三效應(yīng)產(chǎn)生迅速（15分）需較大劑量產(chǎn)生解釋沖擊劑量治療時(shí)的臨床效應(yīng)解釋糖皮質(zhì)激素應(yīng)用緊急：大劑量慢性：小劑量糖皮質(zhì)激素的非基因組機(jī)制第9頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程抑制過(guò)敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提高2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能其它糖皮質(zhì)激素的平喘藥理第10頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素。。。。。炎癥細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞Ｔ-淋巴細(xì)胞肥大細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞

數(shù)量（凋亡）細(xì)胞因子數(shù)量細(xì)胞因子數(shù)量結(jié)構(gòu)細(xì)胞上皮細(xì)胞細(xì)胞因子介質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞滲漏氣道平滑?。彩荏w腺體腺體分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子第11頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程抑制過(guò)敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提高2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能糖皮質(zhì)激素平喘的的藥理學(xué)作用第12頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三早期使用全身性糖皮質(zhì)激素減少

急性哮喘的住院率資料來(lái)自一篇對(duì)12項(xiàng)有關(guān)成人和兒童急性哮喘治療的臨床研究薈萃分析（N=863）結(jié)果顯示：患者急診室1小時(shí)內(nèi)早期應(yīng)用靜脈，肌肉注射或口服糖皮質(zhì)激素，最多可降低60%的住院率SlamleyBetal.JournalofAshma.2006;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev2001:CD002178(24)第13頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三全身性糖皮質(zhì)激素可降低哮喘復(fù)發(fā)率

資料來(lái)自一篇對(duì)7項(xiàng)有關(guān)成人和兒童哮喘急性發(fā)作激素治療研究薈萃分析。結(jié)果顯示：予以短期口服或肌肉注射糖皮質(zhì)激素治療，可使第二周哮喘的復(fù)發(fā)率下降65%。SlamleyBetal.JournalofAshma.2006;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev2001:CD000195(25)第14頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素的分類(lèi)臨床應(yīng)用內(nèi)容提要第15頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三緩解藥物速效吸入型2受體激動(dòng)劑口服速效2受體激動(dòng)劑抗膽堿能藥物茶堿全身性糖皮質(zhì)激素

控制藥物吸入型糖皮質(zhì)激素吸入長(zhǎng)效2激動(dòng)劑色甘酸鈉和奈多羅米鈉白三烯調(diào)節(jié)劑茶堿

全身性糖皮質(zhì)激素抗IgE藥物口服抗過(guò)敏藥物哮喘的治療藥物2008GINA第16頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異(以甲基強(qiáng)的松龍為例)HO第17頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松（短效）FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松（長(zhǎng)效）CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基強(qiáng)的松龍（中效）第18頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲基強(qiáng)的松龍甲強(qiáng)龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍氫化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松提高抗炎活性減弱水鈉潴留第19頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸鈉HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸鹽F電活性減弱親脂性增加對(duì)HPA軸抑制

肌肉毒性甲強(qiáng)龍迅速穿透細(xì)胞膜；迅速到達(dá)靶器官地塞米松甲基強(qiáng)的松龍第20頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲強(qiáng)龍C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無(wú)需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第21頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三激素血漿半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可的松氫化可的松30908-128-12中效(12-36h)潑尼松潑尼松龍甲強(qiáng)龍6020018012-3612-3612-36長(zhǎng)效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮質(zhì)激素的半衰期

中效糖皮質(zhì)激素(如甲強(qiáng)龍)是合適的選擇人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289第22頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三抗炎活性受體親和力及起效時(shí)間對(duì)HPA軸的抑制強(qiáng)度水鈉潴留作用常見(jiàn)糖皮質(zhì)激素的比較第23頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素抗炎強(qiáng)度等效劑量氫化可的松120強(qiáng)的松45強(qiáng)的松龍45甲強(qiáng)龍54氟羥強(qiáng)的松龍54倍他米松250.75地塞米松250.75糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289第24頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力氫化可的松100強(qiáng)的松5強(qiáng)的松龍220甲強(qiáng)龍1190氟羥強(qiáng)的松龍190倍他米松540地塞米松710BaxterRousseau-Humanf?tallung糖皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力比較第25頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三0102030405060708002.557.51012.515強(qiáng)的松龍甲強(qiáng)龍血漿藥物濃度ng/尿液藥物濃度ug支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug甲強(qiáng)龍?jiān)诜尾繚舛雀遃ichyanond,1989治療濃度的甲強(qiáng)龍，支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強(qiáng)的松龍藥物濃度的5倍第26頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素起效時(shí)間比較達(dá)峰時(shí)間(分)肺部檢測(cè)到時(shí)間(分)起效時(shí)間(小時(shí))氫化可的松60－>6強(qiáng)的松－－－甲強(qiáng)龍5<201地塞米松60(磷酸鹽)180(醋酸鹽)180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapy2004P.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)第27頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時(shí)間(天)氫化可的松11.25–1.50強(qiáng)的松41.25–1.50強(qiáng)的松龍41.25–1.50甲強(qiáng)龍51.25–1.50氟羥強(qiáng)的松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的抑制人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289第28頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天用美卓樂(lè)地塞米松正常生物?18-36h生物?36-54h第29頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素樣作用氫化可的松1強(qiáng)的松0.8強(qiáng)的松龍0.8甲強(qiáng)龍0.5氟羥強(qiáng)的松龍0貝他米松0地塞米松0糖皮質(zhì)激素水鈉潴留作用潴鈉

高血壓

水腫

心衰排鉀

肌無(wú)力代謝性堿中毒FlowerRJ，Thepharmacologyoftheglucocorticoids.Corticosteroidsinthe21stCentury.pp5-12

第30頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素-如何選擇？應(yīng)考慮以下因素:－抗炎作用－起效和達(dá)峰時(shí)間－藥物半衰期－醫(yī)療費(fèi)用

第31頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲基潑尼松龍氫化可的松潑尼松龍2008GINA支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185指南推薦使用的全身性糖皮質(zhì)激素第32頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素的分類(lèi)臨床應(yīng)用內(nèi)容提要第33頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三應(yīng)用指征：中重度哮喘發(fā)作輕度發(fā)作，經(jīng)初始吸入速效β2激動(dòng)劑療效欠佳者全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185第34頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三掌握指征合適劑量及療程

全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則六字原則：適時(shí)足量短程第35頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三9個(gè)中心參與的隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照的臨床研究127例急性中重度急性發(fā)作哮喘患者兩組：觀察指標(biāo)：肺功能（PEFR）、哮喘癥狀和體征的改善不良事件發(fā)生率甲強(qiáng)龍/美卓樂(lè)序貫治療

急性中重度哮喘的臨床研究甲強(qiáng)龍(第1－2天)美卓樂(lè)(第3－7天)高劑量組80mgbid16mgbid低劑量組80mgbid8mgbid程齊儉、鄧為吾、許文兵等，甲強(qiáng)龍序貫治療急性中、重度哮喘的多中心臨床研究.中國(guó)新藥臨床雜志2002;21(2):85-88第36頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三甲強(qiáng)龍/美卓樂(lè)可顯著緩解

患者急性發(fā)作癥狀喘息咳嗽痰量哮鳴音*:P0.05：P0.01

*治療前后癥狀評(píng)分迅速下降第37頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三喘息分?jǐn)?shù)正常

+

++

+++

++++總有效率：96％甲強(qiáng)龍/美卓樂(lè)顯著改善喘息

第38頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三高劑量

低劑量*******高、低劑量組治療前后PEFR評(píng)分P0.01總有效率：96％

PEFR在用藥第2天即有顯著增高，并在整個(gè)治療期繼續(xù)改善高、低劑量組間無(wú)顯著差異甲強(qiáng)龍/美卓樂(lè)顯著改善肺功能第39頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三喘息改善率＝（治療后數(shù)值－治療前數(shù)值）/治療前數(shù)值

不同劑量組對(duì)喘息的改善率無(wú)差異第40頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三高劑量；低劑量喘樂(lè)寧

同時(shí)合并平喘藥物的用量分析氨茶堿

沙丁胺醇日用量減少40.4%.第41頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三組別癥狀例數(shù)開(kāi)始時(shí)間持續(xù)時(shí)間與藥物關(guān)系高劑量胃部不適135有關(guān)高劑量失眠112無(wú)高劑量頭暈112無(wú)不良事件發(fā)生率為2.4％高、低劑量?jī)山M之間無(wú)顯著性差異第42頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三療效哮喘癥狀、肺功能和動(dòng)脈血氧分壓可明顯改善安全性不良事件發(fā)生率為2.4%經(jīng)濟(jì)性急診留觀和住院時(shí)間減少總醫(yī)療費(fèi)用降低該項(xiàng)序貫治療方案研究總結(jié)第43頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三是一種療效顯著的治療方案起效迅速顯著的改善發(fā)作癥狀和肺功能，減少平喘藥物的用量減少住院時(shí)間，降低總醫(yī)療費(fèi)用具有良好的安全性甲強(qiáng)龍/美卓樂(lè)序貫治療

中重度哮喘急性發(fā)作第44頁(yè)，講稿共49頁(yè)，2023年5月2日，星期三2008GINA推薦：社區(qū)治療：吸入快速?2激動(dòng)劑等處理無(wú)效的患者：應(yīng)予口服強(qiáng)的松龍0.5-1.0mg/kg/24小時(shí)或相