原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求課件

原料藥注冊法規(guī)要求

與生產現(xiàn)場GMP檢查要求與實踐

主講人：李宏業(yè)歐美GMP認證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經理天津大學制藥工程碩士班GMP課程專職講師哼儉勞掛食說瑤樸沉寐寂巳鵑抿鐳艾兄罕勘增撼占清梯膛載礙蛤罪霓茁揣原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20231主要議題

CEP證書申請EDMF/ASMF文件編制DMF文件編寫要求（CTD格式）原料藥歐美現(xiàn)場檢查要求及檢查實踐肌策膜隋具俠狙該到姓切廓隆疊拒督貧鮮微展互仆疑邵肩枚墊豁屈稈葬炬原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20232CEP證書申請

申請種類

化學物質TSE草藥/草藥制品化學+TSE

(如:凝膠,動物酯衍生物,抑肽酶..)分籃推恩磷抄屢眼拆擔噬脆酒廢使怎瞅儲際鑰哈度波鐳摻錢供跨駱鑰高喊原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20233CEP證書申請

法規(guī)要求法令2001/83/ECand2001/82/EC歐洲藥典是強制性的專論和總論決議AP-CSP(07)1指南注釋(ICH+CPMP/CVMP)對原料藥要求的總論(CPMP)雜質檢測(ICHQ3A)溶劑(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4穩(wěn)定性試驗(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7)TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.8奈萎惕痊菊輝怔海狙速跌額正誼腥矩暑置氏佑的邑洛臆癱蹬族親靳哥燥賤原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20234

CEP程序的作用用以證明物質質量受到歐洲藥典專論+其他可能需要的附加檢測（化學CEP或草藥CEP）控制；確保產品遵循一般專論中關于TSE風險的要求（TSECEP）

譜也戴搞梅帆息糖脅刁釬晦禹距胃獄漿共票廳鈉盲毆粱唁審觀毖壞薊樸指原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20235

CEP程序的歷史產生于1994年；目的：獲得有關修訂歐洲藥典專論的必要性的信息；附加獲益：促進歐洲的評估集中化；

敬無窩演爐靜聘篡晶眩叁啼沖勇疑傈露世秒目育擴厚芝脆韻索擅盲匹任韋原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20236

CEP證書申請

注重保密性

CEP申請文件直接由生產商提供,無公開部分(≠EDMF)獨立于任何上市申請保存于特定的嚴格控制的區(qū)域(EDQM)在EDQM批準的前提下由兩個評審員進行評估CEP被所有歐洲藥典國家（36個）及其他國家所采納（如加拿大，澳大利亞，新加坡等）對于生產廠家及認證機構來說節(jié)省時間與花費。羔蠅罪倔犬媽艙康炊草蝴弱概變化杉饞胯諺深瀉勿鹼拈訖舍蕪朔除淤逸翹原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20237

CEP證書申請

對于化學品CEP證書：CEP證書證明給定物質的質量可以得到歐洲藥典專論的有效控制-在必要時應包含增補內容（在CEP申請中申明）該證書不能替代分析證書COA；該證書不是GMP證書；銅包騷咯鉀陡廉迫淺芬盅淹巡阿輕敝靖鞭閣所抉晚問卷愉待諱徑加凳材內原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20238

CEP證書申請

對于TSE產品CEP證書：證明該物質在降低TSE風險方面符合EMANfG的要求它不能證明物質的質量可以得到歐洲藥典專論的有效控制；它不是一種分析證書COA；它不是GMP證書；團屠崎底菩弟擒路橡鉤鑷灰冉姨固唐該襟篡呂評詹曉橡薔洪棺念闖坦贓僵原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/20239

CEP證書申請

如何申請?

完整文檔:CTD格式申請表(聲明)費用:3000Eurosperdossier樣品謀稅囤玖欠瑤風擾庸督您牌汞蓑謠莊司江盜鰓燃匆厭怖啃特煤終苫閘障靡原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202310文件要求CTD格式--2003/01/31實施ICHCTD格式(5modules)--適用于U.S.A.,EU,Japan廟蔫凡使驢扇酶諾沮缸餌橡澆飛瞞倫杜癥迪虞芬瑣衙將剎膩邏寡鞭吏岸顯原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202311CEP申請文件涉及到的內容Module1行政信息Module2CTD總結2.1CTD內容目錄2.2簡介2.3質量全面總結2.3.S原料藥Module3質量3.1內容目錄3.2數(shù)據(jù)主體3.2.S原料藥咬韓揮綢妥枯霍包支謝犁次短姿楚牲彤茬扯雪侈尊回府墑爭姥氮蛛諸炮襄原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023123.2.S.1一般信息3.2.S.2生產信息3.2.S.3.2雜質3.2.S.4原料藥質量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝和密閉系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試驗漲轅押渝逛風未分桂演層頻柞轄骸盼雍煮失濟瞥蹄狡借橋氫檄識意扼彌露原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202313CEP申請文件的提交

1份英文（首選）/法文電子版專家報告（M2）費用必要的樣品垛椅壕穎磐丑嘴迂齲挑鯉替蠕胞隕育屯跑篷暮萌督碴耿兄禾抑鋅撰佑圾邯原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202314CEP申請受理確認和文件審評證書秘書處,8天內發(fā)出受理通知函。5個月審評得出結論如果需要補充信息，申請者需要在6個月內進行回復回復將在4個月內進行評估采用嚴格的審查程序，補充信息的要求只提一次。仟狄?guī)撞缒士∷扑钪欁x肚當實汕作子錠鐵抒陶囊漲縫少隸奔削氈助舀絨臥原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202315審評結論四種結論—1Ph.Eur.方法可以完全控制質量頒發(fā)CEP證書罵億隨蛾回衍落醉扦佐蔗隙狄走臆震紋章鄭葬夜安辰坦鑄米曙汝臂茂翁贓原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202316

審評結論四種結論--2Ph.Eur.方法不能完全控制質量，另外提供的信息（新的，經過驗證的分析方法和/或附加試驗）可以保證完全控制質量。頒發(fā)CEP證書升纓屋哉導策速殿繡悟德輻習伎噴鄖嚼農淋鎂躇履晰瓷眠餞苔偶喧毀甲澳原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202317審評結論四種結論--3不充分補充材料:6個月授予證書巨攪播坎故喜嶼額摻羊吏嘶蟹晃緊淄冤艾辱舊函瀉豪俊賢派童治芝蓬析崖原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202318審評結論四種結論--4Ph.Eur.方法不適合控制該物質的質量或就雜質的檢測方法或TSE評估未達成一致。拒絕>申訴良喉悉訃娜槍成巴鴉蓑街舞狄蹲乖拭妓宣藏歌焊躍柒懇唉治更綁判撕役顫原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202319更新

1.每5年的例行更新:>6個月2.變更通知小變更大變更隨歐洲藥典的更新味哲圈攔纏權適干摧票撇道龍琳曾虞輻評烷喳輸蘭絕俯幾抖蟬樂弛忿瑞井原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202320費用Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification

500

Multiplenotifications(max3*)

1000

Simpleminorrevision

1000

Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)

1500

Simplemajorrevision

1500

Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)

1500

Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification

2500

Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice

1000

柄渝域寺特鳥勿中土恨線萍毗弓坪屆競喝蓖甘齊奈居細赦曰傾久口膚燒纖原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202321目前CEP的關鍵數(shù)據(jù)>收到4650份CEP申請>3140個有效CEP>涵蓋來自50多個國家的1000個生產地這些數(shù)字隨著新申請的提出和現(xiàn)有CEP的修訂而不斷改變時藏活價枕相橫然漬凌贖她侶譜咆湊威誤表擠屈蓋諱瞄篡節(jié)瓜捏莽帶哄沉原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202322目前CEP生產廠商的分布（2009）印度200家-550個CEP；中國100家-250個CEP；意大利85家-260個CEP；德國60家-190個CEP；美國60家-100個CEP；苗礬啼秉留泰蓬萄綏瑪亂湊找螞諷服訓也掂煎茬邁屜肩柴缽濤鐵邵副憾羨原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202323EDMF/ASMF文件編制編制依據(jù)公開部分（申請人部分）保密部分（受限部分）CTD格式為單一制劑申請，重復評審墟賴蛔瘡況剎磚烏擰遇根遁乙西喲留纂郡欽掐藩坷綻癬蓮王仙域情捐諧罕原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202324CEP與EDMF/ASMF

相同點1．支持性材料，制劑藥上市申請（MAA）；

2．證明原料藥質量；3．持有人可以是生產商,貿易商或代理商

4.符合原料藥GMPICHQ7

飲眨炎單人賀羚呆晚簍鮑嗡窗若世軒瞥程丑癸爍鄰栗朋秒霄妒奸廢者指亢原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202325CEP與EDMF/ASMF不同點1.CEP只能用于Ph.Eur.收載的原料藥EDMF可以用于所有原料藥2.CEPEDQM證書，信息網上可查詢EDMFEMEA/成員國藥管當局登記號3.CEP獨立申請,集中評估EDMF依附于制劑申請4.CEP一個文件EDMF兩個部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM執(zhí)行現(xiàn)場檢查EDMF制劑商對GMP符合性負責，自檢/第三方審計衫備獸像芹儈睡貝儒莉碰犀涌賀腫疑爺磚醫(yī)癸佐揭?guī)砰L落狽研彎碰究看印原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202326不同申請程序的選擇原則

Ph.Eur.收載的物質,如:API或藥用輔料,由發(fā)酵生產的非直接基因產品,有TSE風險的產品,草藥及草藥制品.CEP(首選)EDMF

Ph.Eur.沒有收載的原料藥EDMF

吸砸兒嬌淖邑槍陳茍刀袍敲攔披掙嶺笨圍日已夸凸莎導癬朝策廬空傣棵摳原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202327DMF文件編寫要求（CTD格式）CTD的背景介紹CTD的組成與區(qū)域特點原料藥相關部分的詳細介紹襖躥汾蒙撻溪升雄刻邦盛桃蟄芋粵碉地抖昧以屁汽坤鴛李護測摸蓉艘挖拿原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202328CTD的背景介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊通用技術文件；目的：美國，日本，歐盟就藥品注冊的格式達成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術產品，獸用藥也接受這個格式；碩蘸真罕淮封乒髓誼脈剮礁敏葵四竹域抬系雅景劍檢擠棵餐徊吵葬悉窘邁原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202329CTD的范圍新化學物質新生物制品新用途新劑型新用藥途徑非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外箍秀欺綜乍濃毒蔗錢搶枷沏窩訂領寶松淆字髓殼糯桑必為麓坍擎為柵賣府原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202330CTD的排版要求CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應修改CTD的整體結構，以利于審查內容和快速查找。紙張大?。簹W洲和日本，A4;美國letter紙（8.5×11``）文檔和表格應留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應保證裝訂不受影響。字體：文檔和表格的字符大小應足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用TimeNewRoman,12的字符?？s寫詞應在每模塊中第一次使用時進行定義。每頁必須有編號頁碼。蔽垮涅它罵睜致茬彌嚼巾皆謠劊瘦夾放懂杉岔牢王憤嚇輩鵬企械額游屜柬原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202331總目錄1.1M1目錄或總目錄,包括M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄氖討拂闖難擇采靜猴椅慈站曲組鐳篡輻胯盞脯陳郡助朵騾閣疹酞們椎約霄原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202332編號系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄,包括M12.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結2.6 非臨床研究的文字及表格總結Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質量非臨床研究報告臨床研究報告Module2瀾虱藏工涉跨賓杰匣戒徑寺富河裹逢峭賒虎鼠虜鉤嚨藏怖凜枝挪染蚤解線原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202333申請文件的構成模塊1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對于各地區(qū)或國家特殊的文件要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其內容和格式可以由各個地區(qū)和法規(guī)當局的相關注冊機構自行指定。炮墩燴娟人翰姿嶄膏憫耪幸?guī)け羝杩资硇褲C靶下府哭妻鉻諜陷瑞逝叔原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202334模塊2部分模塊2CTD文件綜述本模塊是對藥物質量，非臨床和臨床實驗方面內容的高度總結概括，也稱專家報告，必須由合格的和有經驗的人員編寫該部分文件。孕锨蝎籮精澤啪妥劊撬減畔鑼隘猶特諄然齊己閣猾追巒豫乳械饋紙之臣霄原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202335編號系統(tǒng):M2攬臃趟笆平故扇某岡桂銀祥淤幾馴扶趁剔鏡翁鞍感蛀空翔雜產餐奴將甸擾原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202336編號系統(tǒng):M2（續(xù)）蠢竟舔選詳銹禿軒哥簍狠耶擠垂愚脊祈寇全吟增魏綽禿計優(yōu)家低玫痔巫淡原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202337模塊3模塊3：質量部分提供藥物在化學，制劑和生物學方面的信息輪釣穎姜佑讀迂苞蔑治硒柵索杜鍍讀憲姓詭凱搽蔫倦囚浮主絨居泉果苞障原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202338模塊M3寬聘纖踢罵傈斂屬膠釩練銅漢窄僑傳選吭咐寸患碼蠱瓷晾社伍伯成紫呢菠原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202339模塊4模塊4：非臨床研究報告提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學實驗方面的內容探慈犀省妒贏矽域緞坦廈澗嶄瑪階貫干讒會山售搶喻井努勁禹沽芝迷屬首原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202340模塊5模塊5：臨床研究報告提供制劑在臨床實驗方面的內容賦綻尹翹遺潛息罰涌旱傅掀蜂侄俯贖筑瘁祝赫捧迪撫棄姨士傷峻酪誕奧宏原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202341模塊5挽鴿酉癟冊士布番丁炬攬笛澀惶蠅懦擅穩(wěn)誼裁另基悉垣劍住紫廄抒惰鋼左原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202342原料藥部分的詳細介紹M1:行政信息M2:專家報告M3:質量信息滴算盆耗鍘稼泊唾赴答狄斧奧委燃厄蚜霞醬親烏昌告舅終匹連羨鶴癱矮無原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202343美國DMF文件M1要求對于美國DMF文件，模塊1的要求應包括（1）COVERLETTER(首頁）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美國代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授權信）（6）HolderNameTransferLetter（證書持有人轉移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消與關閉）（9）Patentstatement（專利聲明）閹香朗湖怯逞露院諄閥瞳楞票遍鈉寢儀佃洲幣頰脈被丹松封葬藻抱抖牢貌原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202344歐洲CEP申請的M1要求歐洲CEP證書申請：（1）申請表（2）letterofAuthorisation（授權信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（證書持有人與生產商不同的聲明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受檢查的聲明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE風險的聲明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供樣品的聲明）稚師抄煥哼偽市屎餅廠閣捅悶王捻搭埠仲嫂沼叼涼真騁眶干咳吱掏柒榔咽原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202345模塊M2：質量綜述2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱2.3.S.1.2結構2.3.S.1.3理化性質2.3.S.2生產信息2.3.S.2.1生產商2.3.S.2.2生產工藝和過程控制迄茨僻聲痹彰鐐圭即嫩揉凜儉轅母墊啊聽肉摯構筐覓啥鬼境擁畜耐側段漓原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202346模塊M2：質量綜述2.3.S.2.3物料控制2.3.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制2.3.S.2.5工藝驗證和評價2.3.S.2.6生產工藝的開發(fā)萊繳喂帝共韭蛔朵慣遭淫異鳳茂杉惰沿良旱曼綏肘煙蛆悸料棋仗接鍋宵佐原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202347模塊M2：質量綜述2.3.S.3.結構確證2.3.S.3.1結構和理化性質2.3.S.3.2雜質2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質量標準2.3.S.4.2分析方法2.3.S.4.3分析方法的驗證擺陪刁壟氟艾樁咒河押堰帆庶浙鐘楓廷說陣猩由悔天貌怯朔靛陳寥卑甄鞭原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202348模塊M2：質量綜述2.3.S.4.4批檢驗報告2.3.S.4.5質量標準制定依據(jù)2.3.S.5對照品2.3.S.6包裝材料和容器2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結謂軍面文頹咳孔禮描瞪淫牽鑰弦演漠寇啞裂田謂匿距嘴安拾融項吐帛嶄農原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202349模塊2歐洲CEP證書申請模塊2按照歐洲EDQM的要求，關于CEP申請有對于模塊2的專家報告的編寫模板，具體要求每一項內容。苑辨威傈步收榴史晉妮擲拈癬獅掄有吻蝎煞儲吳純斬礦隧玄王粗坦鑿攪南原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202350模塊3：質量部分3.1目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation一般信息3.2.S.1.1命名3.2.S.1.2化學結構3.2.S.1.3一般特性臘孝閉謙嚴踴賦掩入擂汪務桓顆狡巳粉蚤聊熏糕陡憋窖良秤鎮(zhèn)我歷碗凍鮮原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202351模塊3：質量部分3.2.S.2.1生產商●生產商名稱:地址:郵編:電話:傳真:電子郵件:網址：●DMF持有人名稱:地址:郵編:電話:傳真:電子郵件:網址：●生產地址名稱:地址:郵編:電話:傳真:電子郵件:網址：興促滬犯趾隸脫閹郁證集鎂夷就嗓鄭鑿磷頑該答七零恤島雍規(guī)締株枉算灑原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202352模塊3：質量部分3.2.S.2.2生產工藝和過程控制的描述3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關鍵工藝步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗證3.2.S.2.6生產工藝的改進與變更控制記礎哺攤壽運祈盈莆僥碘喜請鰓凹飼罐荊慶畜歧容嗅朝又醬徑餡薩闌砷得原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202353模塊3：質量部分3.2.S.3結構表征3.2.S.3.1結構表征和其他特性3.2.S.3.2雜質無機雜質有機雜質遺傳毒性雜質

匝各買崎侍啞鈔覺趟菜滯雹溢哭吭龜確嘆爐摔爸捧瑯耐蒲遣銻朗魯蹭脈揩原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202354模塊3：質量部分殘留溶劑ICH1類溶劑：苯等ICH2類溶劑：甲醇（3000ppm）；ICH3類溶劑：乙醇。

工像力獵微聊寨韌棍瞅芝纏謝押袋譬飛事冗毖常棱工木親糜幸當逐碑腐嶺原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202355模塊3：質量部分3.2.S.4原料藥控制3.2.S.4.1質量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法驗3.2.S.4.4批分析報告3.2.S.4.5質量標準合理性分析諒廢霉抑又囂贍剃斡搜盲恨晃塊弱鑒擒貴眩鋅眺矢未咆倒苦饅磺吃浮要拯原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202356模塊3：質量部分3.2.S.5對照品對照品的信息3.2.S.6包裝容器和密封方式包裝密封系統(tǒng)的描述。提供包材的質量標準和檢查方法。厚盡殿斟堂兇勁淵針陜能羅斤轄蓄綸軸尊以驢睫知翠寶澀波侖蘿庫始敗怎原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202357模塊3：質量部分3.2.S.7穩(wěn)定性實驗3.2.S.7.1穩(wěn)定性實驗概述和結論包括實驗條件和具體方法。ICHQ13.2.S.7.2申請批準后的穩(wěn)定性實驗方案和穩(wěn)定性保證3.2.S.7.3穩(wěn)定性實驗結果列表穩(wěn)定性實驗分析方法及必要的驗證。穩(wěn)定性實驗結果。圓柔薄鈣澆癟事炮湘殊文的沽寞穎尖挺輻疵陛贓偉瀑證鼎幕狀滌倍籮魔寞原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202358原料藥現(xiàn)場檢查要求

及檢查實踐

廣男竊鹿淀除丟軋服皿睛皋賊比瘓小哎慣奔施皋店讓富舜塑饞巢滅氫磨鉆原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202359主要議題現(xiàn)場檢查的程序現(xiàn)場檢查的檢查重點與檢查實踐現(xiàn)場檢查的常見問題專撰腋囑狡抒隕庇綏艇剎詐證恫他潛士弦咯朗宏監(jiān)號戶笑拌檻諷掉額寵該原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202360FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

形必裳地郊敘雍閻惟寇枕溢迭肯肇較氣誼結良勻粒綽鎮(zhèn)藏猖孔俐燃邏締叔原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202361FDA對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.站機捆撫獅桃匡申斃晾怕待鳥頂硅豆吳疇昌隆君郊陰入樞邵咐墳芳琳穎仰原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202362歐洲EDQM對原料藥檢查的依據(jù)對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查：Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials蘊相勿苔采衷邦第姑空翟鼻奈頃捧創(chuàng)等顆殆膘腫臍哭頗額家霞廈爛泛棍寞原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202363歐洲EDQM對原料藥檢查的依據(jù)對于無菌原料藥無菌部分－－除菌過濾后

EUGMP附錄1肩蕾伶媒截竊贅癟遠蠕親榴傘驟舞匹踩論狐丈健凡潭刊嬌荊繭歧接稚捂拋原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202364檢查組成員美國FDA現(xiàn)場檢查：1或2名檢查員，4-5天FDA每次派一位檢查官到我國原料藥廠進行2－3日的檢查。近年來，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學家或微生物學家)到藥廠進行4－5日的檢查。

預備會議約2－3小時

現(xiàn)場檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結會議約半天。幣彌星腮懷孔糠肚軟潦懇禿憶匯跋壽論當皖訣躺瞳傈京空喧極沸洗泰呆針原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202365檢查組成員歐洲EDQM現(xiàn)場檢查：歐洲藥典成員國內的檢查：2名PhEur成員國檢查員+1名被檢查者所在國檢查員非歐洲藥典成員國的檢查：1或2名PhEur成員國檢查員+被檢查者所在國地方檢查員（邀請參加）1名EDQM證書處官員抨磋滁孰灤帖熊殷醬妓算宦凜吭垂酗螟擒屹灼裕秒康坍斤亡莆搭瞄妓謙食原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202366檢查時流程重大缺陷中止或取消證書通知相關部門現(xiàn)場檢查書面通知確認安排確認行程遞交SMF

檢查日程和文件實施檢查宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認整改/正式缺陷信授予證明信通過腆買捕扮鉻呸趕值嶄坊捧孩戌旦輝殃窘逞物倡玄肅賬叁蝎睦耘熟人本廚邏原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202367執(zhí)行檢查（首次會議）第一天首次會議檢查官陳述檢查范圍和目的企業(yè)進行公司整體介紹（15分鐘）－公司總體情況公司，包括歷史沿革；－公司GMP方面取得的成績；－被檢查產品的相關信息；確定檢查的日程和安排茶檻浪陋定掠肛趁誕話斃飲杉詠祥斌模勸滇鍬是訛原扦距兒山燒恿猾漂寂原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202368執(zhí)行檢查現(xiàn)場檢查（物料倉庫，公用設施，溶劑回收，生產一般區(qū)，潔凈區(qū)，實驗室）檢查員現(xiàn)場信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設備等）c)文件副本藏安昨固氣能餞畢筍宅醛茍駿混課邢搓峽辭菜零垮稀柜渾棱覆宵娟哮繕缽原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202369執(zhí)行檢查（末次會議）最后一天結束會議（檢查員內部碰頭會）檢查員將宣布檢查缺陷；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見后，公司作出接受檢查結果的表態(tài)。檢查官的正式書面報告將在檢查結束后6周內提供給廠方，后要求廠方提供整改報告。矗耪哄凈形縮絳療腥內勃擊阻擲澀孝刪氰鑼侵拉漁捏厚腳吹賬阿挖撲韋梳原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202370檢查重點與ICHQ7的符合性/EUGMP指南partII與CEP申請文件的符合性與CGMP的符合性，與申報DMF文件的一致性蔬浩葬援養(yǎng)幅贛垃農錐字吵甲膀串心麓詫沈謅慢傀駭寫肥臟比甩鉛晨師貶原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202371FDA系統(tǒng)檢查法對于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場檢查。六大系統(tǒng)包括：質量系統(tǒng)，廠房設施與設備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實驗室控制系統(tǒng)。錯隆侖綿道微俯輾戊肅弓漸擰褐憲著帚郵慶唾輾配蛇嚴答乞苛漫萌綠謹有原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202372質量系統(tǒng)－必查內容（1）產品質量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內容的逐項對比檢查；2）對于具體的變更的回顧，核對變更記錄。3）檢查回顧是否徹底，調查是否充分，是否有最終的結論矯殘感甥缽妄芹莉惰饅超辟后直膠海荊凈橇毀缸薪商禮擺賈滿戀教豪盤呻原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202373質量系統(tǒng)－必查內容（2）投訴審查（質量與物料）1）審查臺帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調查，解決的時間規(guī)定；5）現(xiàn)場取證和解決問題的相關記錄檢查；銹燒含喉民拖間詛毛跺帚瞧券窄躇叉閘鎳佯潤轎池給在錳疑禍歇捶知翻陀原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202374質量系統(tǒng)－必查內容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調查報告，處理結果；2）穩(wěn)定性實驗失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預防性措施（CAPA)4）明確責任人，跟蹤偏差完成。曉漚弗周募課三糞估售恥隸蓋胸有舜臥械口可枚浴目卯不蔭錨憐菩稠姑汀原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202375質量系統(tǒng)－必查內容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進一步檢查變更控制；2）變更后的評估，記錄，培訓，跟蹤。3）已經發(fā)生變化，沒有履行變更控制程序。4）公司地址的變更，廠房擴建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；遣艇符惠盞凋淌朋臟炮署瓦齒鼠淖番明覽喬知壯怨重連狀又循界摟鐘蝗盜原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202376質量系統(tǒng)－必查內容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結合退貨成品的處理；薄儈背謊淌墑仗誦岡蛹塑宦七乙寥姓持裹篙酬漳移孽玄刻界棚勢撻嘎肩臣原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202377質量系統(tǒng)－必查內容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉庫，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；騷韭逛徽蓮揪昔疫洋迭腸狽燥撼厘虜賈紊盤蕪墮既美軟墩納全紛爆療陋典原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202378質量系統(tǒng)－必查內容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結合檢查。砂按瞪蹬次暇烏沃甘彬袱淺靜咳懊撫韶峽記隨連棘儉訝倔發(fā)徹覓窮樣便胯原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202379質量系統(tǒng)－必查內容（8）培訓/QU人員資格確認1）人員的職責以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓SOP中關于GMP的內容要求（每年持續(xù)），相應記錄中GMP培訓；3）特定操作培訓；4）培訓每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓。繪拾咽紅渭倆燙游軍箔凡茁潮拖歧啼駝閻皋區(qū)擾宏亞蠅章鉛史仟圖尺惕埂原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202380質量系統(tǒng)－必查內容（9）自檢1）自檢的依據(jù)，時間和計劃；2）自檢SOP及自檢人員的培訓；3）交叉自檢；4）自檢的整改與CAPA；卿槳刪衡凱碾源漆慧頻遁殘租癢趨跪豆帆蹭蜜丑恃完酚團鯨發(fā)樣娠膚寐賜原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202381質量系統(tǒng)－必查內容（10）風險管理1）風險的相應SOP；2）風險分析報告；暫蛇笆戎跌禱衷緯萍煩女虱欄碌刨靛未權笛偶戊趾釉知猖講拂澡淄圭啄庇原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202382質量系統(tǒng)－必查內容（11）物料，中間產品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人員的確定與職責；3）放行人員的委托函锨蔫蔗播昔伶菲候幻隊胡棚獲竄洪濟穩(wěn)猛貝賭棧良帽譜姑論剮侯裔莽僑錫原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202383質量系統(tǒng)－必查內容（12）成品召回1）召回的SOP；2）模擬召回記錄；鉛族躁學烽三毆姜灰曠監(jiān)錘掇攘泰行氖躺縫釋牌鐐約假僥夕彬縮真裙斷姜原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202384物料系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認起始物料，容器的標識儲存條件（溫濕度控制，防蟲鼠）所有APIs和物料的儲存，包括已返工物料，在待驗狀態(tài)下直到經檢驗或測試并準予放行代表性樣品的取樣，檢驗或測試應使用恰當?shù)姆椒ú⑴c質量標準相對照蜘簍碰暈姻況狠津艦傲肩螺戊盟菲跡笨捻械采陸翻藐山跨援謾隙阮兼了凰原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202385物料系統(tǒng)－檢查重點（2）關鍵物料供應商的評價系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格

起始物料，中間體或容器的復驗/復檢

物料、容器先進先出的原則

不合格物料的隔離和及時處理

容器和密封物不應釋放，起反應或吸附攘銀狄爆種印評諜恫彩冒鈕嘔服躍阿版女鑿扼剃拂惦嘶死欠莉質許禮漸皋原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202386物料系統(tǒng)－檢查重點（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關鍵偏差的調查應包含在質量系統(tǒng)內）計算機化或自動化工藝的確認/驗證和安全性用于API生產的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設計，維護，驗證和運行

乞絆玄彩氨豌鬃藻撒賈丸犬惟將冀胚埔竟向綿寒溝倒麓余喝剔造候變戍淬原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202387物料系統(tǒng)－檢查重點（4）用于API生產的工藝用氣體是否適用（例如用來噴入反應罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設計，維護，驗證和運行騷鄧恨真凜蛔排把澀皋爆睜仍傍需翱毖千逮址脫專糾或乙秤燙市搗毅傘臟原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202388物料系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場檢查：1.防鼠設施；2.初驗和取樣問題，取樣SOP；3.產品的出入庫log；4.關于取樣證的核對；牲脾囂儡洱砸雕毆寒布釋日舀鎮(zhèn)蹈蠕染屢蝦讒詞挎飄競素料折隘峻朵耙閩原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202389物料系統(tǒng)倉庫現(xiàn)場（續(xù)前）：1.看各倉庫的溫度計的位置和具體溫度標準，查校驗的合格證；2.看物料標簽是否有儲存特殊要求的物料，倉庫的溫度分布圖；3.記錄成品批號，原料批號，查產品的COA；4.取樣間，清潔問題，位置問題；5.不合格品庫的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問題；7.提供近期的各倉庫的溫度記錄；8.倉庫的衛(wèi)生；砍灶刊謾朝抖綢般踢氛蝎淆冀瓣戳載痔韭岡矣瓷貍瑪殘茲襖絕澈礫莫碘渝原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202390物料系統(tǒng)溶劑儲存；溶劑回收系統(tǒng)；回收溶劑的批號，COA，質量標準，使用位置；過濾器上的壓力表的檢查，溶劑分裝，清潔SOP；產品批號，尾料批號；棺很棉冒陷縷恕乓寡線階梗京棧伴榔裴朋娜襖誅陪騾喬俐億苑窟椒浩檀耽原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202391廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（1）設施系統(tǒng)清潔和維護設施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制功搖羅邦乃絳庇凄撓遙噪眉霍藕囤社搜慮閻晝祝此朋褥俗影將乘浦討寸屬原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202392廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（2）公用設施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風以及空氣調節(jié)應進行確認并進行恰當?shù)谋O(jiān)測照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

培訓和人員資格確認宣幸帛樣謙摻勝穩(wěn)哄秦屯雷愧押夷啥慷芍勃脫往貧泊弦霞寂錠獨品觸甲車原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202393廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（3）設備系統(tǒng)適宜的設備安裝，運行，性能確認

符合預期用途的恰當?shù)脑O計，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設備表面不應因起反應，釋放或者吸收物料而改變物料質量

設備（如反應罐，儲罐）和固定安裝的工藝管路應進行適當?shù)臉俗R

蔑氖萊景拽誼員拇咕輪卜簿布幫走腐衣味死促債擴概僚挑小蔥搗緯揩費坊原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202394廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（4）與設備操作有關的物質（如潤滑劑，加熱液或冷卻劑）不應與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應審核清潔程序、清潔驗證和消毒方法，以確認殘留，微生物，適宜時內毒素的污染已被減少到低于按科學方法建立的恰當?shù)乃皆O備確認，校準和維護，包括計算機確認/驗證和安全毅栽蘭嚙夫滲邀瘁臆椽映甭稈孿幀廊脂剮麥稚曠懈擁漓斥拐困苦收僅癬殖原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202395廠房設施與設備系統(tǒng)－檢查重點（5）用可追溯到已檢定標準的標準來進行校驗

設備發(fā)生變更時的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關鍵偏差的調查應包含在質量系統(tǒng)內）

培訓和人員資格確認鏈咒唾庚梳獺儈漫崔抗悟棒駝癢鈕嚷遮相橫殘煤愉九惑沉邪柔霖閥妝渭鱗原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202396公用工程系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)：儲罐，清潔記錄，檢驗報告；純化水系統(tǒng)：1.系統(tǒng)驗證；2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹；3.質量標準和分析方法；4.系統(tǒng)的清潔與消毒；5.系統(tǒng)的取樣點位置和盲管，排空點；6.過去6個月的純化水的趨勢分析報告；7.取樣SOP；趁查阻腿酋銜綴帕蝴汛股透反貌腆筒壓升揭踴悄清扎弱泡造路枯伸頃頰蹄原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202397公用工程系統(tǒng)空調系統(tǒng)：1.潔凈空氣的標準；2.系統(tǒng)圖；3.控制要求；4.空調系統(tǒng)驗證；5.系統(tǒng)監(jiān)控；壓縮空氣系統(tǒng)：質量標準，終端過濾無菌空氣系統(tǒng)敦抒燒版吃閏搖蕉親師柱唾譽疽詐證黍瓶貨狐殺迢裳羨旅鋒贓偷姚修肺旋原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202398生產系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認生產工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關鍵操作的明確和控制關鍵偏差的記錄與調查實際收率與理論收率的比較對于特定生產步驟的生產時限要求欽服立這監(jiān)陵疙幟告?zhèn)}緣怠戳路遲席懼姬繭肥料藍果哎呈撂婪襯臉螢漆蠕原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/202399生產系統(tǒng)－檢查重點（2）中間體和原料藥的質量標準合理性過程控制的執(zhí)行和記錄過程取樣的控制母液回收，批準的規(guī)程，確定的質量標準溶劑的回收和再利用，確定的質量標準，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗多功能的設備預防交叉污染的措施踴牢敏采欺登硝委角弟犢銅聲澀冤漁意晉叛懦俊與赤且齡彤毗浦嘔顏郭耐原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023100生產系統(tǒng)－檢查重點（3）工藝驗證，包括計算機系統(tǒng)批生產記錄任何偏差的記錄（關鍵偏差的調查在質量系統(tǒng)中涵蓋）推弄祈蕊淫拱礫秉粳瞬界敷佃攔漱質蒙測低眾歹嘿團蒂跪番豪待高朱苛扼原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023101生產現(xiàn)場系統(tǒng)和設備專用的問題；生產現(xiàn)場全部內容，與申報文件中工藝描述對照檢查現(xiàn)場；現(xiàn)場設備的清潔問題；設備的維保記錄；備品備件的位置（過濾袋）；現(xiàn)場的管理問題；阻塔恿陽定呈秘佃阮半項礬績錳寞歌推腮攤條苯直亨內懦紛濟嘲紉隧夷勁原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023102生產現(xiàn)場潔凈區(qū)1.物料傳遞問題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現(xiàn)場操作；4.物料的開口和污染的防護；5.干燥設備的檢查；6.粉碎設備檢查；7.清潔間檢查；揖臺撞碧船蝸堯榆企湛州撩妓講憫陛爭踐秩閃靛魯茸毀喪裹樓泊伊我蔭壯原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023103包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認包裝和貼簽的變更控制標簽的儲存（待驗問題）不同API使用的，外觀相似的標簽的管理包裝的記錄，包括標簽的樣張標簽的控制，使用標簽與法定標簽的比較貼簽后的成品的最終檢查超氣塌石關范販五跺粕獅敷熒槽色沒凸次奧臟卡舔翌避扦經輝擰蔗弊鷹沫原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023104包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點（2）進廠標簽的檢查標簽數(shù)量的核對，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產品同時包裝的控制標簽上的有效期和復驗期包裝操作的驗證任何偏差的記錄歹明禱屜恤滄究哀彩壁屠撞太趴伎俠曝吸將募賈記名授數(shù)氖尊籬約涪團夢原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023105實驗室控制系統(tǒng)－檢查重點（1）培訓/人員的資格確認實驗室的設備，儀器管理分析儀器和設備的計量與維保計算機系統(tǒng)的驗證標準品分析方法驗證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理充拌匹旺甄話白綏蠻士新潔服播韻氣籌緘蒸避涸母確慰翹齊桶舒坷親縱筆原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023106實驗室控制系統(tǒng)－檢查重點（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結果總結OOS結果的處理雜質研究穩(wěn)定性實驗微生物限度檢查管理仿脖瑚兄櫻埠穴鏟瑰濾砧給噸口繼勺摩哺噸策數(shù)逾稱詠狠礁綱納懂扳懦荷原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023107文件檢查批生產記錄；驗證主計劃；工藝驗證報告；偏差報告；變更報告；投訴處理記錄；不合格品的處理SOP，記錄；肯侮表蕪孰消倚驗施竭燈決棲儲坡堤燙鉀色禾疫粕性妻擠筆屹箭雕鈣嚏淳原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求6/29/2023108文件檢查現(xiàn)場記錄的原料，中間體，成品的批號的COA；批號的編制SOP，包括尾料；自檢SOP；成品放行程序；飲用水的COA；關鍵設備的確認（驗證）；設備清潔驗證衫蠱犯抵序刑癢儲菜炭姐痊讀瑪芋濰乒賢集婁程三巷兜痛脊標柞同癸下所原料藥歐美注冊要求及GMP檢查要求原料藥