2型糖尿病胰島素抵抗和B細(xì)胞功能恢復(fù)

2型糖尿病胰島素抵抗和B細(xì)胞功能恢復(fù)

【關(guān)鍵詞】糖尿病

2型糖尿病是一類異質(zhì)性疾病，是以胰島素抵抗為主的胰島素相對(duì)缺乏，或胰島素分泌受損為主的伴或不伴有胰島素抵抗所致的。久病可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性進(jìn)行性病變，引起功能缺陷及衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。本病使患者生活質(zhì)量降低，壽限縮短，病死率增高，因此，應(yīng)積極防治。

1流行病學(xué)

2型糖尿病是一種全球性的流行性疾病，最近世界衛(wèi)生組織發(fā)布的資料表明，當(dāng)前全球大約有1.5億的糖尿病患者，到2025年將達(dá)到3億人［1］。多發(fā)生在成人。而且其患病率還在日益增高。其中歐美發(fā)達(dá)國家糖尿病所致的死亡人數(shù)僅次于心血管疾病和腫瘤居第三位，為了尋求更有效的防治措施，醫(yī)學(xué)家對(duì)糖尿病的流行特征、地理分布、人群發(fā)病年齡、發(fā)病季節(jié)、環(huán)境因素與糖尿病的發(fā)病關(guān)系進(jìn)行了深入的調(diào)查研究。

1型糖尿病發(fā)病率和地區(qū)性世界各國1型糖尿病的患病率為‰～‰［1］。1型糖尿病發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰，一個(gè)高峰為5～8歲，另一個(gè)高峰為11～12歲，所以要加強(qiáng)預(yù)防，合理飲食結(jié)構(gòu)，科學(xué)生活，避免不利于環(huán)境因素影響。1型糖尿病發(fā)病率有明顯季節(jié)性，據(jù)報(bào)道：IDDM夏季發(fā)病較少，而秋冬季節(jié)最多。發(fā)病的季節(jié)性提示IDDM與病毒感染有關(guān)，病毒感染于具有遺傳易感性的個(gè)體，最易損害胰島，引發(fā)糖尿?。?］。

2型糖尿病發(fā)病率和地區(qū)性2型糖尿病在沒有開發(fā)的地區(qū)很少見，但隨著生活方式不斷現(xiàn)代化，發(fā)病率逐漸增高，同一種族的人在城市里居住者發(fā)病率明顯高于鄉(xiāng)村居住者。本病的發(fā)生與環(huán)境因素有密切關(guān)系，環(huán)境因素包括飲食、體力活動(dòng)減少、肥胖、應(yīng)激及某些毒素。發(fā)達(dá)國家成人中2型糖尿病患病率達(dá)2%～5%，發(fā)展中的國家有的高達(dá)%［3］。

我國隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，城市化，人口老齡化，糖尿病發(fā)病率明顯增加。

2病因和發(fā)病機(jī)制

糖尿病的病因尚未完全闡明，目前公認(rèn)糖尿病不是單一病因所致的疾病，而是復(fù)合病因的綜合征。發(fā)病與遺傳、自身免疫及環(huán)境因素有關(guān)。從胰島素B細(xì)胞合成和分泌胰島素，經(jīng)血循環(huán)到達(dá)體內(nèi)各組織器官的靶細(xì)胞，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的代謝，在這整體過程中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常均可導(dǎo)致糖尿病。

2型糖尿病T2DM有更明顯的遺傳基礎(chǔ)，在發(fā)病年齡、發(fā)病機(jī)制和治療上均有不同。其危險(xiǎn)因素包括老齡化、現(xiàn)代社會(huì)西方生活方式、身體肥胖。目前認(rèn)為T2DM的發(fā)生、發(fā)展可分為4個(gè)階段。

遺傳易感性多年來，通過一系列研究包括孿生子的發(fā)病共顯性研究、家族聚集發(fā)病情況、高患病率人群患病情況調(diào)查以及有相同環(huán)境條件的不同種族發(fā)病情況調(diào)查，一致認(rèn)為T2DM有較強(qiáng)的遺傳傾向，但細(xì)節(jié)未明，普遍認(rèn)為它還是一個(gè)單一疾病，可由多基因變異引起，在病因和表現(xiàn)型上均有異質(zhì)性。臨床上所見的T2DM病例可能是一個(gè)混合群。

此外，其發(fā)病也與環(huán)境因素有關(guān)，包括人口老齡化、營養(yǎng)因素、中心性肥胖，體力活動(dòng)不足、都市化程度、子宮內(nèi)環(huán)境以及應(yīng)激、化學(xué)毒物等。子宮內(nèi)營養(yǎng)環(huán)境不良可致胎兒體重不足，而低體重兒在成年后肥胖則易發(fā)生及胰島素抵抗的機(jī)會(huì)大增。此外，“節(jié)約基因型”學(xué)說認(rèn)為，人類在進(jìn)化、生存斗爭(zhēng)中，逐漸形成“節(jié)約基因”，使人在食物不足的環(huán)境下，節(jié)約能量，以適應(yīng)惡劣環(huán)境。當(dāng)食物充足時(shí)，此基因繼續(xù)起作用，過多能量規(guī)程使人肥胖，致胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗，成為誘發(fā)糖尿病的潛在因素之一。

胰島素抵抗和B細(xì)胞的功能缺陷胰島素抵抗是指機(jī)體對(duì)一定量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平的一種現(xiàn)象。IR和胰島素分泌缺陷是，在普遍T2DM發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)要素，在不同患者兩者的程度有差別，在同一患者的不同時(shí)候兩者的程度也有波動(dòng)，兩者在T2DM發(fā)生前多年即已存在。IR可引起一系列后果，由于胰島素對(duì)其靶組織的生理作用降低，胰島素介導(dǎo)下骨骼肌、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取、利用或儲(chǔ)存的效力減弱，同時(shí)對(duì)肝葡萄糖輸出的抑制作用減弱，HGO增加，為克服這些缺陷，胰島B細(xì)胞代償性分泌更多胰島素，以維持糖代謝正常，但隨著病情，仍然不能使血糖恢復(fù)正常的基礎(chǔ)水平，最終導(dǎo)致高血糖。

另一變化是胰島素分泌異常，正常人靜脈注射葡萄糖所誘導(dǎo)的胰島素分泌呈雙峰，早期分泌高峰，出現(xiàn)在頭10min，隨后迅速下降，如繼續(xù)維持滴注葡萄糖，在隨后的90min逐漸形成第二個(gè)峰，胰島素分泌率持續(xù)增長，達(dá)平頂后維持一段時(shí)間。T2DM患者胰島素分泌反應(yīng)缺陷，第一分泌相缺失或減弱，第二個(gè)胰島素高峰延遲，并維持在較高則不能回復(fù)到基線水平，因而有些患者在此階段可出現(xiàn)餐后低血糖。隨著病情進(jìn)展，血糖可逐漸升高。開始時(shí)，餐后高血糖刺激的胰島素水平升高能使空腹血糖恢復(fù)正常，但隨著胰島素B細(xì)胞功能缺陷的發(fā)展，會(huì)發(fā)展為空腹高血糖。持續(xù)高血糖的刺激促進(jìn)高胰島素血癥的發(fā)展，使胰島素受體數(shù)目下降和親和力降低，加重胰島素抵抗。也有一些病例，隨著嚴(yán)重高血糖的發(fā)展，血胰島素水平下降。胰島素抵抗和B細(xì)胞功能缺陷哪一個(gè)為原發(fā)，以及基因缺陷在這種情況下的作用目前尚未明了。目前大多數(shù)認(rèn)為IR已存在，但B細(xì)胞缺陷不能代償時(shí)才出現(xiàn)T2DM。有研究指出，從血糖升高至出現(xiàn)臨床癥狀的期間平均可長達(dá)7年，此期間對(duì)糖尿病的初級(jí)預(yù)防改變重要，生活方式改變、均衡飲食、提倡體力活動(dòng)，改變不良環(huán)境因素均有助于延緩糖尿病的發(fā)生，降低患病率。

IGT和IFGIGT是葡萄糖不耐受的一種類型，現(xiàn)普遍將其視為前期。IFG指一類非糖尿病性空腹高血糖，其血糖濃度高于正常，但低于糖尿病的診斷值。IGT和IFG兩者均代表了正常葡萄糖穩(wěn)態(tài)和糖尿病高血糖之間的中間代謝狀態(tài)，表明其調(diào)節(jié)受損。兩者有不同的患病率、發(fā)病機(jī)制和病理生理。正?？崭寡堑木S持取決于有足量基礎(chǔ)胰島素分泌能力，以及肝對(duì)胰島素足夠的敏感性以控制肝葡萄糖輸出，這些代謝機(jī)制異常則表現(xiàn)為IFG。在糖負(fù)荷過程中，對(duì)碳水化合物吸收的正常反應(yīng)是既要抑制HGO，又要加強(qiáng)肌肉和肝對(duì)葡萄糖的攝取，這需要胰島素釋放迅速增加，以及肝和肌肉對(duì)胰島素有足夠的敏感性。IGT與外周組織胰島素抵抗有關(guān)，尤其在骨骼肌。目前認(rèn)為IGT和IFG均為發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素，是發(fā)生心血管病的危險(xiǎn)標(biāo)志。

臨床糖尿病此期可無明顯癥狀，或逐漸出現(xiàn)代謝紊亂癥狀群，或出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥的表現(xiàn)，血糖肯定升高，并達(dá)到糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3診斷

1980年以來，國際上通用WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)提出修改糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的建議，1999年WHO專家委員會(huì)公布了協(xié)商性報(bào)告，1999年10月我國糖尿病學(xué)會(huì)采納新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。如下。①糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥/L；②空腹血漿葡萄糖水平≥/L；③OGTT試驗(yàn)中，2hPG水平≥/L。。兒童糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與成人相同。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)切點(diǎn)變動(dòng)的主要依據(jù)是數(shù)個(gè)大組研究表明FPG≥/L時(shí)作為糖尿病特異性并發(fā)癥的微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)率明顯增加，而且FPG和2hPG值在反映高血糖程度的危害性上較為一致。

目前診斷糖尿病值切點(diǎn)未能完全反映其病因以及臨床后果之間的聯(lián)系，“診斷糖尿病血糖值”只是選擇性地反映微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)，還沒有從早期防治的觀點(diǎn)把心血管病風(fēng)險(xiǎn)明確反映出來，因此，其診斷標(biāo)準(zhǔn)還會(huì)不斷修改。

4治療

理想的治療目標(biāo)是使血糖和糖化血紅蛋白正常，并且有效防治伴發(fā)疾病如高血壓、高血脂，最終減少糖尿病急慢性并發(fā)癥。目前糖尿病的治療模式首先是飲食控制，然后1～3種口服降糖藥，最后過渡到胰島素治療，但此時(shí)糖尿病患者已經(jīng)歷了相當(dāng)長的高血糖時(shí)期。因此應(yīng)考慮是否有必要對(duì)2型糖尿病患者盡早使用胰島素治療，以使患者的HbA1c盡早控制在正常水平。2型糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病，UKPDS表明治療早期往往效果很好，但隨著時(shí)間的延長，治療效果越來越差，HbA1c水平越來越高［4］。其原因不是患者存在胰島素抵抗或胰島素敏感性下降，而是患者的胰島B細(xì)胞功能隨著時(shí)間的延長逐漸下降。在確診糖尿病4～6年后，患者的胰島B細(xì)胞功能剩余不足20%，此時(shí)便需要胰島素替代治療。無論何種原因?qū)е碌奶悄虿。葝uB細(xì)胞的功能紊亂在其發(fā)生和發(fā)展的自然病程中都起重要作用。在正常人，B細(xì)胞維持血糖波動(dòng)在很窄范圍內(nèi)的能力非常強(qiáng)，當(dāng)各種原因?qū)е翨細(xì)胞的功能下降，使之不能有效地控制血糖時(shí)，糖尿病就發(fā)生了。在糖尿病發(fā)生發(fā)展的過程中，B細(xì)胞功能的逐漸下降是高血糖逐漸發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力。與此相反，可以假設(shè)如B細(xì)胞功能得到恢復(fù)，糖尿病就可逆轉(zhuǎn)到自然的早期階段。

我們知道2型糖尿病大部分人有胰島素抵抗，但是約有四分之一的人就從來沒有過胰島素抵抗，胰島素缺乏應(yīng)當(dāng)是一個(gè)永恒的原則，經(jīng)常要兩個(gè)并舉。但是，在醫(yī)療實(shí)踐中，初診時(shí)同時(shí)照顧了兩者還不夠，還應(yīng)在隨訪中觀察胰島素抵抗、胰島素缺乏對(duì)于血糖份額影響的演變。這種演變非常重要，因此在很短時(shí)間里，胰島素抵抗和胰島素分泌的缺乏對(duì)于血糖水平控制的作用發(fā)生了非常顯著的變化，在剛開始幾天胰島素缺乏是為主的，到后來胰島素缺乏，胰島素抵抗都有，在最后只有加用改善胰島素敏感性的藥，血糖水平才可以控制到正常。B細(xì)胞功能在多大程度上是可逆的？胰島素在恢復(fù)B細(xì)胞有多少價(jià)值？這方面國外和國內(nèi)的專家都做了很多工作。1997年以色列的專家在新診斷的2型糖尿病病人血糖水平非常高的時(shí)候，就用胰島素泵強(qiáng)化治療，結(jié)果12例中9例不再服用任何降血糖藥物血糖正常。平均有3年不需用藥血糖水平控制正常。

我科對(duì)新收治的糖尿病病人10例，發(fā)病時(shí)間從2個(gè)月～3年不等，年齡38～60歲不等，HbA1c8%～%，入院后均給予RRRN強(qiáng)化治療3個(gè)月，初時(shí)胰島素用量很大，隨后出現(xiàn)低血糖，開始減量到停胰島素，不用任何降血糖藥物，目前達(dá)18個(gè)月，中國醫(yī)生近來證明這種治療使得第一時(shí)相胰島素分泌恢復(fù)了。這是非常重要的一個(gè)發(fā)現(xiàn)。從這些實(shí)驗(yàn)里我們看到在血糖水平很高的初診2型糖尿病病人胰島素分泌很少，B細(xì)胞功能很差是事實(shí)。經(jīng)一段時(shí)間的血糖良好控制以后，胰島素分泌的大幅度增加，B細(xì)胞功能明顯改善這也是一個(gè)事實(shí)。暫時(shí)休息，上述情況表明在高血糖的壓力下，B細(xì)胞并沒有死亡，他只是暫時(shí)休息，高血糖對(duì)它有強(qiáng)烈的毒害，但是它還頑強(qiáng)的活著，一旦我們驅(qū)除對(duì)它造成危害的時(shí)候，