抗生素相關性艱難梭菌偽膜性腸炎

艱難梭菌相關性偽膜性腸炎治療(zhìliáo)方法探討

第一頁，共三十三頁。編輯課件艱難(jiānnán)梭菌偽膜性腸炎VS為厭氧菌，是一種革蘭陽性芽胞桿菌，可存活于水、土壤、蔬菜、狗、貓體內及醫(yī)院環(huán)境中，其芽胞在醫(yī)院環(huán)境及醫(yī)務人員手上(shǒushànɡ)至少可存活6個月。艱難梭菌也是人類腸道正常菌群。絕大多數(shù)于1983年由Finny首先描述是一種主要發(fā)生于結腸也可累及小腸粘膜的急性(jíxìng)滲出性、壞死性炎癥，因可在壞死粘膜上形成偽膜而得名。第二頁，共三十三頁。編輯課件艱難梭菌感染（CDI）感染臨床上可表現(xiàn)為無癥狀攜帶或輕度腹瀉，典型的可表現(xiàn)為偽膜性腸炎，嚴重的甚至可危及生命，已成為保健相關感染性腹瀉中最常見的致病菌，并且艱難梭菌的感染已經逐漸取代耐甲氧西林金黃色葡萄球菌在醫(yī)療保健相關性感染的首要地位，近年流行病學研究顯示，一種高毒力艱難梭菌菌株NAP1/BI/027，導致北美及歐洲各國爆發(fā)流行CDI。加強預防、控制和治療(zhìliáo)CDI成為了公共醫(yī)療衛(wèi)生面臨的重要問題。參考文獻：為什么關注(guānzhù)CDI？第三頁，共三十三頁。編輯課件已經確定的CDI風險因素有：年齡大于65歲；近期（小于4周）住院或者在長期醫(yī)療系統(tǒng)停留(tíngliú)；近期（小于4周）有抗生素使用史，尤其是廣譜或者多重抗生素使用史；免疫抵制；先前曾經發(fā)生CDI；影響胃腸道微生態(tài)穩(wěn)定的醫(yī)療行為。此外，還包括近年來發(fā)現(xiàn)的一些危險因素：（1）有伴隨疾病，如IBD、活動性關節(jié)炎等；（2）嚴重基礎疾病，如各臟器衰竭等；（3）長期使用抗腫瘤藥物；（4）長期使用抑酸藥，尤其是質子泵抵制劑；（5）近期內有胃腸道手術史；（6）近期使用飼管喂養(yǎng)或給藥；（7）長期通便灌腸、使用促胃腸蠕動及糞便軟化藥等；（8）住院時間大于4周；（9）癥狀發(fā)生前8周內曾門診看病或小手術；（10）8周內有到外地旅游者；（11）和近期住過院患者有接觸。早期發(fā)現(xiàn)和鑒別這些高危險因素，有利于早期治療方案的優(yōu)化及改善預后。第四頁，共三十三頁。編輯課件抗生素相關性偽膜性腸炎的發(fā)展(fāzhǎn)發(fā)生大量(dàliàng)應用抗生素正常(zhèngcháng)腸道菌群失調難辨梭狀芽孢桿菌繁殖產生毒素腸粘膜壞死急性纖維素滲出性炎癥形成偽膜樣改變第五頁，共三十三頁。編輯課件

一.幾乎(jīhū)所有抗生素均可致本病。以阿莫西林、林可霉素、克林霉素、三代頭孢最為常見

抗生素致病特點(tèdiǎn)

二.聯(lián)合(liánhé)用藥比單一用藥致病率更高三.抗生素抑制了腸道正常菌群，使艱難梭菌得以迅速繁殖并產生毒素而致病四.患PMC患者多有基礎疾病，常見的是手術后，特別是胃腸道癌腫手術后，以及其他嚴重疾病如腸梗阻、惡性腫瘤、尿毒癥、糖尿病、心力衰竭、敗血癥、接受他克莫司（一種新型免疫抑制劑）治療的腎移植患者等患者參考文獻：梁春杰，楊雪英，黃大鳴，等.抗生素相關性腹瀉臨床研究（J）.中華醫(yī)院感染學雜志，2004,14（11）：1279-1282.第六頁，共三十三頁。編輯課件難辨梭狀芽孢桿菌(gǎnjūn)毒素分類艱難梭菌毒素A毒素B毒素C毒素D毒素E二元毒素也稱為(chēnɡwéi)腸毒素，能引起腸粘膜分泌增多甚至出血為細胞毒素，可以刺激單核細胞釋放炎性因子。直接破壞腸壁細胞，引起炎性反應，進而使腸粘膜細胞變性、凋亡、壞死(huàisǐ)、和脫落具體功能不是很了解為一種腺苷二磷酸核糖轉移酶，它的毒力比其他毒素都強，與艱難梭菌相關性腹瀉發(fā)病密切相關第七頁，共三十三頁。編輯課件致病機理(jīlǐ)

毒素A毒素B毒素A能誘導結腸產生最初損傷，即損壞絨毛頂端和刷狀緣膜，最后導致整個粘膜的腐蝕。毒素B并沒有明顯的腸毒素活動。毒素A將腸上皮細胞破壞后，毒素B才可以進入(jìnrù)組織。因此，毒素B被認為是在腸壁破壞后發(fā)揮作用的，即在致病過程中，毒素A作為首要的毒力因子，而毒素B則為一附屬的毒力因子。但在致病過程中起主要作用的毒力因子是毒素B。

協(xié)同(xiétóng)參考文獻：李先平.李文革.王晶，等.中美艱難梭菌A-B-株毒力編碼區(qū)域轉錄及B毒素表達的研究（J）.中國感染控制雜志，2011.13（2）：65~70.第八頁，共三十三頁。編輯課件二元毒素：近年的研究還發(fā)現(xiàn)CDT可以誘發(fā)宿主細胞表面微管凸起的形成，有利于艱難(jiānnán)梭菌粘附、定植在表皮細胞。但并非所有的艱難(jiānnán)梭菌都產生CDT，目前研究較多的產生CDT的艱難(jiānnán)梭菌是在歐美暴發(fā)流行的027和078型高毒力致病菌。非毒素毒力因子：非毒素的毒力因子在艱難梭菌的致病中也發(fā)揮著重要作用。目前其研究涉及與艱難梭菌黏附、定植、免疫逃避、孢子產生有關的一些毒力因子。非毒素性毒力因子的研究對認清艱難梭菌的致病機制及相關疫苗的研究有著重要的潛在價值。第九頁，共三十三頁。編輯課件偽膜性腸炎診斷要點：在使用抗生素期間或停用抗生素后短期內，突然出現(xiàn)無紅細胞的粘液腹瀉或腹部手術后病情反而(fǎnér)惡化，并出現(xiàn)腹瀉時，應想到本病。通過乙狀結腸腸鏡檢查，見到偽膜及糞中細胞毒素測定陽性可迅速獲得診斷。第十頁，共三十三頁。編輯課件偽膜性腸炎(chángyán)的治療臨床診斷PMC后立即停用引發(fā)CD感染的抗生素，根據(jù)藥敏試驗，改用對原發(fā)病原因致病菌敏感的抗生素，較輕者停用抗生素后腸道微循環(huán)可逐漸恢復，嚴重者需藥物治療。治療要點1.支持治療：補液、補充電解質、調節(jié)酸堿平衡、輸血、補充白蛋白等。2.胃腸內營養(yǎng):胃腸內營養(yǎng)支持可維持(wéichí)內臟血流的穩(wěn)定及胃腸道粘膜的完整，應首先糾正已存在的水、電解質和酸堿平衡失調，使血液動力學和內環(huán)境穩(wěn)定，在此基礎上逐步補充營養(yǎng)物質，以減輕腹脹、腹痛、腹瀉等反應。第十一頁，共三十三頁。編輯課件3.微生態(tài)制劑:應用微生態(tài)制劑直接或間接補充生理菌，糾正菌群失調。目前應用的微生態(tài)制劑有活菌、死菌及其代謝產物。但是有文獻表示，其療效和安全性仍需要進一步的研究證實。因為有發(fā)生血流感染的潛在危險(wēixiǎn)，特別是對于器官移植、癌癥、年老體弱者。第十二頁，共三十三頁。編輯課件4.抗生素治療(zhìliáo)第十三頁，共三十三頁。編輯課件為什么萬古霉素優(yōu)于甲硝唑？？？第十四頁，共三十三頁。編輯課件上個世紀80年代和90年代的兩個隨機對照試驗顯示，甲硝唑和萬古霉素在治療CDI療效上無顯著(xiǎnzhù)差異，因而得以廣泛應用。但在1995年，美國CDC認為萬古霉素廣泛用于CDI初始治療可以選擇出耐萬古霉素腸球菌，建議減少其應用，至那之后，甲硝唑一直作為一線用藥被推薦，口服萬古霉素用于甲硝唑無效或禁忌或不能耐受的患者。第十五頁，共三十三頁。編輯課件藥動學方面(fāngmiàn)的差異第十六頁，共三十三頁。編輯課件萬古霉素吸收較差,口服后糞便濃度的劑量(jìliàng)(125毫克每天4次)達到非常高的水平:64-760μg/g2天和152-880天μg/g4天。加倍劑量(jìliàng)(250毫克每天4次)可能會導致更高的糞便濃度在2天。在持續(xù)的治療時間，萬古霉素的糞便濃度水平被維持。鑒于其吸收差,口服給予萬古霉素免除了其全身毒性。第十七頁，共三十三頁。編輯課件萬古霉素注射劑型口服(kǒufú)使用方法：所需劑量用30ml飲用水稀釋后，由病人飲用。第十八頁，共三十三頁。編輯課件But，

已經發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)對萬古霉素敏感性降低及對甲硝唑耐藥的菌株。第十九頁，共三十三頁。編輯課件甲硝唑耐藥株通常臨床(línchuánɡ)分離的甲硝唑耐藥株經凍融后，耐藥表型就喪失了，直到2013年Lynch等成功培育出了對甲硝唑穩(wěn)定耐藥的菌株CD26A54-R，并發(fā)現(xiàn)耐藥原因為表型和基因的突變。參考文獻：第二十頁，共三十三頁。編輯課件對萬古霉素敏感性降低(jiàngdī)菌株目前除了1991年波蘭用藥敏紙片擴散法發(fā)現(xiàn)艱難梭菌對萬古霉素耐藥外，尚未有其他耐藥的報道。不過中國上海相繼在2009年（2株、最低抑菌濃度為4mg/L）、2010年（2株最低抑菌濃度為4mg/L）、2011年（2株、最低抑菌濃度為4mg/L）及2013年（4株、最低抑菌濃度為8mg/L）發(fā)現(xiàn)了對萬古霉素敏感性降低的菌株。就艱難梭菌而言，目前還沒有關于(guānyú)對萬古霉素耐藥機制的報道。參考文獻：第二十一頁，共三十三頁。編輯課件復發(fā)(fùfā)？？？雖然多數(shù)復發(fā)病例再用甲硝唑或萬古霉素仍然有效。但不建議將甲硝唑用于超過第1次復發(fā)的艱難梭菌感染治療或長期慢性感染的治療，因為有潛在的累積性神經(shénjīng)毒性。此外，對藥物治療反應不佳的多次反復的嚴重病例可考慮外科手術治療。但當血清乳酸水平升高至5mmol/L以及外周血白細胞計數(shù)增加至50*10^9/L與圍手術期病死率的明顯上升相關。如果需要外科治療，可以用保留直腸的方式實施全結腸切除術。第二十二頁，共三十三頁。編輯課件新藥(xīnyào)？？

非達霉素由Optimer公司研發(fā)的非達霉素于2011年5月27日獲FDA批準。非達霉素是一種大環(huán)內酯類抗生素，其作用機理(jīlǐ)新穎，主要是通過抑制細菌的RNA聚合酶而產生迅速的抗難治梭狀芽孢桿菌感染（CDI）作用。其治療CDI優(yōu)于現(xiàn)有藥物。非達霉素的安全性和有效性經2項大型多中心、隨機、雙盲、活性藥物對照臨床試驗驗證。第二十三頁，共三十三頁。編輯課件第二十四頁，共三十三頁。編輯課件第二十五頁，共三十三頁。編輯課件第二十六頁，共三十三頁。編輯課件第二十七頁，共三十三頁。編輯課件其他(qítā)手段？

移植健康人糞便中的腸道菌群是目前最理想的治療方法方法：醫(yī)生借由內視鏡、鼻管，或服用膠囊的方式，把捐贈者的糞菌導入患者腸道，消滅艱難梭菌。要求：不過前提是，捐贈者必須身體健康。OpenBiome共同創(chuàng)辦人、麻省理工學院微生物學(wēishēnɡwùxué)博士史密斯開玩笑說：“要成為捐贈者，比進入麻省理工學院還難?！边^去2年約有1000人到他的網(wǎng)站表達捐贈意愿，只有約4%的人通過大規(guī)模體檢和糞便測試。第二十八頁，共三十三頁。編輯課件缺陷：雖然在不少案例中，這種治療手段都顯示出了良好的效果，但它的安全性和有效性還沒有在對照試驗中得到充分驗證。如果處理不當，這種移植可能會導致新的感染，此外某些關于糞菌移植的廣告也存在夸大宣傳。目前，F(xiàn)DA對糞菌移植的態(tài)度實際上是“睜一只眼閉一只眼”：允許醫(yī)生在常規(guī)治療無效的艱難(jiānnán)梭菌感染患者身上自由執(zhí)行移植，而明確的管理規(guī)范至今尚未出臺。

第二十九頁，共三十三頁。編輯課件規(guī)定：美國腸胃病學會對接受糞便移植的病人有以下(yǐxià)規(guī)定1、至少患過3次輕度或中度艱難梭菌感染，且接受過6~8周的抗生素治療均無效果；2、患過至少兩次重度艱難梭菌感染，并需要入院治療；3、患上重度艱難梭菌感染，接受兩天的抗生素治療均無效果。第三十頁，共三十三頁。編輯課件小結(xiǎojié)近年來CDI已經成為全球性的感染問題，尤其是高毒力致病株027及078的相繼出現(xiàn)，曾導致多次CDI爆發(fā)流行。故目前，我們迫切需要解決以下問題：（1）如何(rúhé)有效預防CDI（2）快速緩解CDI癥狀的治療方法（3）有效治療嚴重的CDI并降低病死率（4）如何(rúhé)降低CDI復發(fā)。