藥品生命周期CMC管理V2

六、藥品生命周期CMC管理6.1藥品生命周期CMC管理的相關(guān)概念藥品生命周期是指從藥品的研發(fā)開始，到注冊評價、上市使用，再評價，直至由于市場等原因退市的整個過程。CMC是Chemistry,Manufacturing,andControls的縮寫，指藥品的化學性質(zhì)、生產(chǎn)及質(zhì)量控制。CMC研究是指對藥品的化學性質(zhì)、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制進行研究。CMC持續(xù)改進研究是指以持續(xù)提高產(chǎn)品質(zhì)量為目的，或在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下變更工藝條件，對已上市產(chǎn)品開展的與藥學項目變更相關(guān)的CMC研究，研究對象包括藥品的規(guī)格、處方、工藝、質(zhì)量標準、原輔料、內(nèi)包裝材料等。CMC活動如同質(zhì)量體系，貫穿藥品生產(chǎn)周期的整個過程。圖6-1藥品通用生命周期管理過程6.2藥品生命周期中進行CMC管理的目的有效的CMC是基于產(chǎn)品、工藝和/或臨床知識以及風險管理的變更管理體系，并評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、安全、功效的影響，同時結(jié)合知識管理，保證整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)知識的連續(xù)性。標準的CMC管理，可以統(tǒng)一變更管理，使企業(yè)和監(jiān)管者以更透明、有效的方式管理產(chǎn)品生命周期內(nèi)的變更，從而更好的促進產(chǎn)品實現(xiàn)、維持控制狀態(tài)和實現(xiàn)持續(xù)改進。圖6-1描述藥品通用的生命周期管理過程。CMC管理是藥品生命周期中系統(tǒng)的管理，不僅需要考慮變更事項，同時還需要考慮對產(chǎn)品整體的最優(yōu)化管理。為此，CMC研究應該遵循質(zhì)量源于設(shè)計的理念和充分利用過程分析控制工具。變更工藝的研究應該結(jié)合原輔料的理化性質(zhì)、劑型、包裝材料的特性以及質(zhì)量保證水平等因素，對處方和工藝進行深入研究，確定產(chǎn)品最優(yōu)化的工藝。并且在工藝研究的同時，還需要關(guān)注處方的優(yōu)選，確定產(chǎn)品的最優(yōu)化處方。CMC管理是為了確保向公眾出售的藥品將具有類似于被證明是安全有效的質(zhì)量特征，確保藥物的質(zhì)量符合適當?shù)臉藴什⑶沂且恢碌?，為了保證你所使用的藥物是標簽上描述的藥物。6.3藥品生命周期CMC管理的關(guān)鍵要素藥物是如何制造原材料是檢測和放行如何確保產(chǎn)品的一致性和質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量屬性是否被充分地識別是否開發(fā)合適的產(chǎn)品質(zhì)量的檢測方法產(chǎn)品的有效期6.4藥品生命周期各個階段的CMC管理由于藥物的開發(fā)是一個長期復雜的工作，其開發(fā)工作可分為不同階段，根據(jù)研發(fā)工作的特點將其分為以下階段：研究階段（臨床前研究、Ⅰ期臨床研究）、全面開發(fā)階段（Ⅱ期臨床研究、Ⅲ期臨床研究）、上市申請階段和上市后階段，一個化合物在研發(fā)的各個階段都有可能被淘汰，其處方、規(guī)格、制備方法等均會有一定的變更，因此不同階段的CMC研究重點有所不同。6.4.1研究階段這個階段一般包括臨床前研究、Ⅰ期臨床研究。這個階段屬于藥物研發(fā)的初期，也是淘汰率最高的階段，一般來說這個階段的淘汰率在85％以上。在進行I期臨床研究時患者較少、周期較短，因此CMC的研究主要保證藥物質(zhì)量的可控性，穩(wěn)定性和安全性。化合物的性質(zhì)，對化合物的性質(zhì)要有明確的認識，一方面全面了解化合物的性質(zhì)可以為選擇劑型、處方提供重要的依據(jù)；另一方面明確了化合物的結(jié)構(gòu)，可以保證化合物的穩(wěn)定，保證后續(xù)研究藥物的一致性。劑型、處方和規(guī)格，由于這個階段為藥物開發(fā)的初期階段，隨著研究的深入劑型、處方均有可能變化，同時，化合物的規(guī)格沒有明確，因此劑型和處方的設(shè)計在保證安全性的前提下需要保證制劑質(zhì)量的一致，雜質(zhì)的可控。工藝研究，在此階段由于化合物的開發(fā)價值尚未明確，因此，研發(fā)的重點在于制備充足的原料和制劑，以供藥理毒理和Ⅰ期臨床的研究，同時也要滿足CMC的研究需要，工藝的研究基本上在實驗室進行，一般情況下沒有必要對工藝進行優(yōu)化，但是要對工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)（反應副產(chǎn)物、有機溶劑、重金屬等）進行有效地控制。質(zhì)量控制，在此階段的質(zhì)量研究著重采用“通用”的方法，如，按照藥典對原料藥和制劑的一般要求，進行相關(guān)的研究，以保證化合物的質(zhì)量的可控。對于原料藥來說，根據(jù)所用的起始原料、得到的中間體及其雜質(zhì)的信息，確定檢測項目、方法和質(zhì)量標準。需要注意的是，用于制備臨床用樣品的原料藥的雜質(zhì)含量水平，如殘留溶劑或重金屬，應當完全符合相應的法規(guī)和指導原則的要求。同時，該階段的研究需要根據(jù)臨床試驗或安全性的數(shù)據(jù)提出可以被接受的極限，而這種極限需要得到相關(guān)數(shù)據(jù)的支持（比如，每日攝取溶劑的最大允許水平）。臨床研究用的原料藥雜質(zhì)水平要不低于非臨床研究中所用的原料藥的雜質(zhì)水平(安全性方面)。相關(guān)要求參照相關(guān)的技術(shù)指導原則。穩(wěn)定性，需要進行初步的穩(wěn)定研究，以考察所制備樣品是否能支持產(chǎn)品的相關(guān)研究。由于化合物的處方工藝會發(fā)生變化，因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。6.4.2全面開發(fā)階段這個階段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，屬于藥物的全面開發(fā)階段，通過對化合物的毒性和療效的全面研究，對擬開發(fā)化合物的開發(fā)價值有了充分的認識。在此階段的研究中，對于CMC來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進行適宜的變更，以達到降低毒性、提高療效的目的。需要注意的是，如果處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應進行相關(guān)的橋接試驗。通過對CMC的詳細研究，也為申報階段準備相關(guān)的資料，以供上市審批用。藥品質(zhì)量體系保持穩(wěn)定這兩個方面的平衡。如氨基酸類的產(chǎn)品，不可盲目的提高到較劇烈的滅菌條件，而要有針對性的選擇合理的滅菌條件，確保制劑無菌的目的。變更滅菌工藝過程中的制劑質(zhì)量控制，評估產(chǎn)品的質(zhì)控水平是否符合現(xiàn)行的技術(shù)要求，如雜質(zhì)譜的研究是否充分，雜質(zhì)限度是