藥品一致性評價

SFDA對仿制藥一致性評價工作給出了明確的時間表當中國醫(yī)藥市場快速成為世界第二大市場的時候，我國的藥物研發(fā)的水準卻一直無法與之相匹配，這不僅表現(xiàn)在我國能夠被國際認可的創(chuàng)新藥物極度匱乏，更為嚴重的是，就連我們在仿制人家的原研藥物的時候，也遠沒有在臨床療效和安全性上做到真正意義的等效。叫響“做制藥大國，還要做制藥強國”這句口號是一個積極的信號，但這不單單要在新藥上有所建樹，更要先在研發(fā)創(chuàng)新藥物的思路以及提高仿制藥的質(zhì)量上取得突破?！秶宜幤钒踩笆濉币?guī)劃》今年2月13日公布，這是我國第一個關(guān)于藥品安全的獨立規(guī)劃。按照規(guī)劃，到“十二五”末，藥品標準和藥品質(zhì)量大幅提高，藥品監(jiān)管體系進一步完善，藥品安全保障能力整體接近國際先進水平，藥品安全水平和人民群眾用藥安全滿意度顯著提升。規(guī)劃首次明確提出，全面提高仿制藥質(zhì)量：對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質(zhì)量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按《藥品注冊管理辦法》要求，將其生產(chǎn)的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據(jù)，為何要對仿制藥進行一致性評價中國有句諺語作了生動而精辟的回答：“話傳三遍假成真，藥方抄三遍吃死人?！睂Ψ轮扑庍M行一致性評價，通俗地講，就是拿仿制藥與被仿制藥進行比對與評價。這與“抄方”比對“原方”的道理是相通的，但其科學含量更高，方法更復雜，工作更艱巨。現(xiàn)今的質(zhì)量標準在某些關(guān)鍵指標上的擬定仍較為寬泛，甚至有時出發(fā)點是為了讓產(chǎn)品合格。比如固體制劑質(zhì)量標準中，“含量”這一指標沒有任何“技術(shù)含量”，因此有20%的范圍供發(fā)揮。上海食品藥品檢驗所的謝沐風老師說，從他多年的從業(yè)經(jīng)驗來看，幾乎沒有該項不合格的樣品。再如，我國藥典擬定的“重量差異”項檢查僅有精密度要求，而無準確度要求。故相當一部分企業(yè)迫于惡劣的市場競爭環(huán)境，采取了“低限投料”方式來爭取更大利潤。而這仍能堂而皇之的通過檢查。我國藥典擬定“含量均勻度”為A+1.8S<15.0，而國外藥典擬定A+2.4S(或2.2S)<15.0；當初檢不合格可再補充20片，再采用A+1.4S<15.0（n=30）評估，而國外藥典第二級評價則是A+1.8S<15.0。由于我國藥典要求低，合格也就變得輕而易舉了。還有針對有關(guān)物質(zhì)檢測，我國藥典對沒有針對性制定系統(tǒng)適用性試驗與目標雜質(zhì)限度，很多實驗條件無法滿足測定要求，檢不出雜質(zhì)，或雜質(zhì)限度擬定出發(fā)點只是為了讓產(chǎn)品合格而定，因此該項檢測仍是容易合格。更為重要的是，對于固體制劑最為核心的評價指標“溶出度”，由于我國長期對該實驗認知的偏頗，很多品種的擬定皆是為了讓其合格，采用的是沒有區(qū)分力的實驗條件，如擬定可溶解度高的溶出介質(zhì)、嚴重背離人體正常生理狀態(tài)的高轉(zhuǎn)速（100~200轉(zhuǎn)）、溶出介質(zhì)中添加有機溶劑或高濃度的表面活性劑、溶出限度擬定寬松等，仍是未能很準確地把握關(guān)鍵點，檢測自然容易合格。而國外的質(zhì)量標準或檢測要求，皆是盡可能擬定高溶出限度。其實，我國仿制藥水平參差不齊還是有其歷史原因的。在1996年之前，我國的仿制藥均是由各省衛(wèi)生部門批準生產(chǎn)，當時口服化學藥品不需要做生物等效性試驗。2002年，地方標準升為國家標準后，統(tǒng)一換發(fā)了文號，都變成了國藥準字。而恰恰這部分地標升國標的仿制藥品種數(shù)量相當龐大，正是一致性評價的一個重點。1996年之后，雖然很多藥物是按照新藥批準的，但其實這所謂的“新藥”大多數(shù)是仿制國外的藥物。這類品種都是按照法規(guī)做了一些“實驗”，也未要求做生物等效性實驗。而且監(jiān)管部門往往會同時批準很多廠家生產(chǎn)。2007年，我國修訂《藥品注冊管理辦法》，之后上市的仿制藥，有些品種雖然完成了生物等效性研究，但由于當時對對照藥的選擇沒有非常明確的規(guī)定，結(jié)果可能出現(xiàn)一種奇特的現(xiàn)象：一家仿制原研藥，達到了90%，雖然是等效了，但實際只相當于原研藥80%的生物利用度，越仿制越低。謝沐風認為，我國仿制藥制劑的質(zhì)量水平不但比日本落后30年，比美國落后40年，甚至與近鄰印度相比，也有10年的差距，而且這樣的差距還在不斷加杜冠華冷靜指出，仿制藥一致性評價工作，聽起來很好，做起來難度其實非常大。目前，我國4000多家生產(chǎn)企業(yè)共持有藥品批準文號18.7萬個，其中，化學藥品批準文號12.1萬個，絕大多數(shù)為仿制藥。而根據(jù)SFDA開展的藥品質(zhì)量評價性抽驗結(jié)果顯示，部分仿制藥與被仿制藥質(zhì)量上存在差距。開展仿制藥一致性評價是一件千辛萬苦的難事。其難之一，涉及的數(shù)量多。我國仿制藥生產(chǎn)企業(yè)和品種眾多，在基本藥物中，僅570個化藥品種就涉及3.3萬個批準文號，2400余家藥品生產(chǎn)企業(yè)，可以想象，工作量十分巨大。其難之二，擁有的經(jīng)驗少。對我們而言，這項工作是一項全新的工作，沒有現(xiàn)成的經(jīng)驗可以借鑒。其難之三，承受的壓力大。經(jīng)過評價，將有一批藥品因達不到要求而必須退市，觸及企業(yè)的實際利益必將承受巨大的壓力?！胺轮扑幰恢滦栽u價涉及文號企業(yè)數(shù)量大、相關(guān)工作經(jīng)驗少、承受壓力大，我們應該清醒地認識到這項工作的長期性、艱巨性和復雜性?！盨FDA副局長吳湞表示。其實，開展仿制藥一致性評價是國際通行的做法。美國在1938年實施食品藥品和化妝品安全性評價法，淘汰安全性不足的藥物，而1971年啟動生物等效性評價，此后經(jīng)歷10多年，淘汰了6000個品種。自1949年，英國藥品處方管理聯(lián)合委員會評價了5000種藥品，到1975年，對1968年藥品法出臺前上市且沒有經(jīng)受任何獨立的藥品安全性和有效性資料審查的3.6萬種藥品（包括4000種專有處方藥）進行評價審查。用世界眼光來看待我國開展的仿制藥一致性評價工作，說是一次“歷史的補課”甚為貼切。從這個意義上講，做好這項工作，正是在為國藥走向世界，參與國際合作與競爭而創(chuàng)造條件，提供契機。有專家指出，要避免像當年中藥注射劑安全性再評價那樣，高標準嚴要求的開始，卻雷聲大雨點小的結(jié)局，在仿制藥一致性評價工作開始的時候，先做好頂層設計，才是最關(guān)鍵的橋段。一致性評價的進展SFDA局長尹力已明確指出，2013年中和2015年底，SFDA將牽頭對規(guī)劃執(zhí)行情況進行中期評估個終期考核，評估和考核結(jié)果向國務院報告。目前，SFDA一方面正在組織有關(guān)機構(gòu)和專家研究制定仿制藥質(zhì)量一致性評價的工作實施方案和技術(shù)要求，據(jù)悉，即將組建“一致性評價辦公室”，設置在中檢院。另一方面將赴相關(guān)省開展調(diào)研工作，聽取企業(yè)的意見和建議。將選擇口服固體制劑作試點，積累一致性評價的經(jīng)驗，探索評價藥品臨床療效差異的辦法，實現(xiàn)仿制藥質(zhì)量達到被仿制藥的水準?？傊?012年將啟動試點，積累經(jīng)驗，探索體內(nèi)外評價藥品臨床療效差異的辦法，積極穩(wěn)妥推進質(zhì)量一致性評價的全面開展。這項工作的開展，給我們兩方面的啟示：一、我們作為藥物研究機構(gòu)，在開展口服固體制劑仿制藥的開發(fā)時，有必要修正我們以前的開發(fā)思維，真正理解國家在仿制藥開發(fā)上“同”的含義，在仿制藥生物利用度上做好工作，開發(fā)出高質(zhì)量的仿制藥（生物等同、臨床等同、安全等同）。二