新藥貝伐單抗靶向治療腫瘤的臨床研究進(jìn)展

新藥貝伐單抗靶向治療腫瘤的臨床研究進(jìn)展摘要：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF在腫瘤血管生成過程中起著關(guān)鍵作用，并已成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。貝伐單抗為重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，其治療腫瘤具有良好的效果。貝伐單抗(bevacizumab，BV)于2010年5月在中國成功上市。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療。除此之外，貝伐單抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他惡性腫瘤的應(yīng)用也取得令人鼓舞的結(jié)果?，F(xiàn)就貝伐單抗在靶向治療多種惡性腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵詞：貝伐單抗；血管內(nèi)皮生長因子；靶向治療；腫瘤Abstract:Vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)playsacriticalroleintumorangiogenesisandhasbecomeanimportanttargetforanticancertreatment.Bevacizumab,arecombinanthumanizedanti-VEGFmonoclonalantibody,hasprovenbeneficialtocancertherapy，anditwasapprovedforthemarketasanewtargetedagentinMay2010inChina.Currently,BevacizumabwasapprovedbytheFoodandDrugAdministration(FDA)forfirst-linetreatmentinmetastaticcolorectalcancer,metastaticbreastcancer,advancednon-smallcelllungcancerandmetastaticrenalcellcarcinoma.Inaddition,therearesomeevidencesforitschallengingefficacyintreatmentofothersolidtumors,suchashepatocellularcarcinoma,gastriccancer,esophagealcancerandsoon.ThisreviewsummarizestheclinicaladvancementsinthetargetedtherapywithBVincancer.Keywords:bevacizumab;vascularendothelialgrowthfactor;targetedtherapy;neoplasms前言：隨著臨床研究的深入，抗血管內(nèi)皮生長因子 (vascularendothelialgrowthfactor，VEGF抗體的靶向治療越來越受到重視，其中貝伐單抗( BV)成為關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。貝伐單抗(BV)，商品名阿瓦斯汀(Avastin)，于2004年通過美國食品與藥物管理局 (foodanddrugadministration,FDA)的認(rèn)證，并于今年2010年5月在中國成功上市。成為首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，包含93％的人類片段和7％的鼠源結(jié)構(gòu)，人源化部分可以延長其半衰期，降低免疫原性 [2]。抑制血管生成藥物貝伐珠單抗(bevacizumab，rhuMAb－VEGF)是人源化的抗鼠血管內(nèi)皮生長因子(vascular)單克隆抗體，是一種阻礙血管生成的藥物。 avastin通過抑制VEGF的作用，阻斷對(duì)腫瘤的血液供應(yīng)，抑制腫瘤在體內(nèi)擴(kuò)散，增強(qiáng)化療效果。目前被認(rèn)為是最強(qiáng)的血管滲透因子，其增加血管滲透性強(qiáng)度較組織胺強(qiáng)且不為組織胺抑制劑所阻斷;促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞生長;誘導(dǎo)促凝血活性等[2]。下面就BV的抗腫瘤作用機(jī)制、特點(diǎn)及在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (metastaticcolorectalcancer,mCRC、非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC、)轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastaticbreastcancer，mBC)及轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(metastaticrenalcellcarcinoma,mRCC)的靶向治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。正文：血管內(nèi)皮生長因子與貝伐單抗的作用機(jī)制血管內(nèi)皮生長因子 (vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)與內(nèi)皮細(xì)胞具有高親和力，可與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合并具有血管通透性，協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng) [3]。由于腫瘤細(xì)胞能分泌血管內(nèi)皮生長因子( VEGF,從而誘導(dǎo)血管的生成，誘發(fā)實(shí)體瘤的生長和轉(zhuǎn)移。貝伐單抗的作用機(jī)制為：以 VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性的 VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂,減少新生血管的生成,從而阻斷腫瘤生長所需的血液、氧氣和其它營養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤的生長，發(fā)揮抗腫瘤作用。不僅如此，貝伐單抗對(duì) VEGF的抑制作用還能促使腫瘤血管向正常化方向發(fā)展，從而重建腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)。腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的這種結(jié)構(gòu)改變直接結(jié)果就是可以使腫瘤組織內(nèi)部的血管更通暢、血供更豐富，從而也更利于化療藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，使其更有效地發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。BV的作用可分為3個(gè)階段：在初期，當(dāng)藥物作用于腫瘤時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤血管的退化，使腫瘤體積縮??；繼而可使存活的形態(tài)紊亂、管壁通透性高的腫瘤血管趨向正常化，將化療藥物更有效地傳遞進(jìn)腫瘤組織內(nèi)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒化療藥物的靈敏度；后期， BV可進(jìn)一步抑制與腫瘤相關(guān)的血管新生和再生 [4]。VEGF在腫瘤的發(fā)展過程中全程表達(dá)，對(duì)于調(diào)節(jié)正常和異常的血管生成起著關(guān)鍵的作用。貝伐單抗抗腫瘤作用特點(diǎn)貝伐單抗抗腫瘤作用主要有以下特點(diǎn):①廣譜:由于貝伐單抗針對(duì)腫瘤血管， 其對(duì)腫瘤殺傷沒有選擇性。②半衰期長：貝伐單抗半衰期大約20d，這給貝伐單抗與放療聯(lián)合提供了時(shí)間上的準(zhǔn)備，但亦可能為聯(lián)合應(yīng)用的副作用埋下了伏筆。③無交叉耐藥 ：貝伐單抗不直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，不受細(xì)胞毒性藥物耐藥性干擾。貝伐單抗在靶向治療腫瘤中的臨床應(yīng)用進(jìn)展貝伐單抗的臨床應(yīng)用是腫瘤分子靶向治療的重大進(jìn)步，臨床研究表明其具有良好的治療作用。貝伐單抗是一種血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，是首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長因子 （VEGF）抑制劑。國內(nèi)外該藥物聯(lián)合其它化療藥物已用于治療結(jié)直腸癌 [5]，乳腺癌[6]，肺癌[7-8]，腎癌[5]、肝癌、眼科疾病[9-10]卵巢癌[11-12]等等。BV在mCRC治療方面的臨床研究進(jìn)展Hurwitz等進(jìn)行了貝伐單抗聯(lián)合依立替康 /氟尿嘧啶/亞葉酸鈣（IFL）—線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastaticcolorectalcancer,mCRC的川期臨床試驗(yàn)，將入組813例患者隨機(jī)分為IFL+安慰劑組及 IFL+貝伐單抗組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合 BV組比安慰劑組的疾病無進(jìn)展生存時(shí)間progression-freesurvival,PFS延長[10.6個(gè)月vs6.2個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（hazardratio,HR）=0.54,Pv0.001]，總生存期（overallsurvival,OS）延長（20.3個(gè)月vs15.6個(gè)月，HR=0.66,Pv0.001）。此外，BV治療的有效性與血壓上升率呈正相關(guān)，且僅輕度增加（ 1%?2%）胃腸系統(tǒng)穿孔和心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性。 可見，IFL+貝伐單抗組在RROS、PFS均高于對(duì)照組，貝伐單抗可提高IFL的療效，與貝伐單抗相關(guān)的不良反應(yīng)只有高血壓，且易控制。該研究結(jié)果提示貝伐單抗用于mCRC的一線治療療效顯著[13]。隨后Saltz等進(jìn)行川期臨床研究（NO16966）比較了1401例卡培他濱+奧沙利鉑CapeOX）或FOLFOX-4聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗一線治療mCRC的臨床療效，結(jié)果為聯(lián)合貝伐單抗組與不聯(lián)合貝伐單抗組的PFS分別為9.4個(gè)月、8.0個(gè)月（P=0.0023），OS分別為21.3個(gè)月、19.9個(gè)月（P=0.077）?？梢?，貝伐單抗的加入可延長患者的 PFS但對(duì)OS的影響不明顯。綜上可見，貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療 mCRC,可提高RRPFS但對(duì)于OS的影響存在不確定性[14]。AVIRIW期試驗(yàn)共納入209例患者，應(yīng)用BV+FOLFIR方案[LV+5-FU+IRI]作為一線治療，中位PFS和OS分別為11.1和22.2個(gè)月，不良反應(yīng)（尤其是出血性事件）較少，患者的耐受性較好，RR達(dá)44%，疾病控制率（diseasecontrolrate,DCR達(dá)90%[15]，這項(xiàng)試驗(yàn)再次證明了BV聯(lián)合化療的有效性和安全性。BEAT試驗(yàn)共納入1914例患者,分別接受化療聯(lián)合BV治療,化療是以O(shè)XA和IRI為主的方案或單藥。研究結(jié)果顯示，患者的中位 PFS為10.8個(gè)月，中位OS為22.7個(gè)月，225例（11.8%）患者接受BV聯(lián)合化療后進(jìn)行了根治手術(shù)，無殘留病變切除（R0切除）率達(dá)76.9%,無肝外轉(zhuǎn)移灶患者的R0切除率為11.5%。該研究還證實(shí),BV聯(lián)合化療可提高初始診斷時(shí)無法手術(shù)切除患者的R0切除率,并且手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率較低[16]。美國大型的BRiTE試驗(yàn)共納入1953例患者進(jìn)行治療，治療后首次進(jìn)展患者共 1445例，將其分為進(jìn)展后不治療組(253例)、進(jìn)展后單純化療組(531例)和進(jìn)展后化療+BV組(642例)，主要化療方案是F0LF0(5-FU+LV+0XA、FOLFIRI和IFL,中位隨訪時(shí)間為17.5個(gè)月。研究結(jié)果表明，患者的中位OS為25.1個(gè)月，中位PFS為10.0個(gè)月，進(jìn)展后不治療、進(jìn)展后單純化療及進(jìn)展后化療+BV組的中位0S分別為12.6、19.9和31.8個(gè)月，進(jìn)展后聯(lián)合BV治療是改善OS的獨(dú)立相關(guān)因素(HR=0.48,PV0.001)。因此，在一線、二線BV聯(lián)合化療失敗后仍單獨(dú)應(yīng)用BV能夠顯著延長患者的生存時(shí)間。此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，含聯(lián)合BV組的消化管穿孔發(fā)生率為 1.9%,動(dòng)脈血栓形成發(fā)生率為 2.0%,3?4級(jí)出血發(fā)生率為2.2%，需要藥物控制的初發(fā)性高血壓發(fā)生率為22%(但與BV相關(guān)的高血壓經(jīng)常規(guī)治療均可控制)。2010年,ASC0會(huì)議上報(bào)道的ARIES試驗(yàn)再次證明了mCRC進(jìn)展后患者使用BV治療可顯著獲益［17］。Cassidy等對(duì)AVF2107g、AVF2192gECOG3200和NO16966這4項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，共納入3007例患者，其中年齡V65歲的患者1864例、65?70歲的患者430例、》70歲的患者712例、年齡未知者1例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，V65歲的患者聯(lián)合BV與非聯(lián)合組的PFS分別為9.5和6.7個(gè)月(HR=0.59,Pv0.0001),OS分別為19.9和16.5個(gè)月(HR=0.77,PV0.0001);65?70歲患者聯(lián)合BV與非聯(lián)合組的PFS分別為9.3和6.9個(gè)月(HR=0.58,PV0.0001),OS分別為17.9和15.0個(gè)月(HR=0.85,P=0.015);>70歲患者聯(lián)合BV與非聯(lián)合組的 PFS分為別為9.2和6.4個(gè)月(HR=0.54,PV0.0001),OS分別為17.4和14.1個(gè)月(HR=0.79,P=0.005)。此項(xiàng)分析結(jié)果顯示，BV治療的療效與年齡無關(guān)，老年患者的獲益與年輕患者相當(dāng)，相關(guān)不良事件(如動(dòng)靜脈血栓、高血壓和消化系統(tǒng)出血等)的發(fā)生率也無明顯增加［18］。2010年ASCO會(huì)議報(bào)到了BV在mCRC維持治療中的作用。 MACRO川期臨床研究為BV聯(lián)合XELOX方案治療6個(gè)周期后，分別給予原方案或BV單藥維持，結(jié)果顯示，BV單藥維持與聯(lián)合用藥組在 PFS(10.3個(gè)月VS11.0個(gè)月，P=0.59)、OS(20.7個(gè)月vs25.3個(gè)月，P=0.63)及ORR(57%vs60%,P=0.51)均無明顯差異，3?4度腹瀉發(fā)生率相似(11%vs13%)，3?4度神經(jīng)毒性(7%vs24%)和手足綜合征(6%vs12%)等不良反應(yīng)發(fā)生率較聯(lián)合用藥組降低［19］。BV在NSCLC治療方面的臨床研究進(jìn)展BV是首個(gè)被證實(shí)能提高晚期肺癌化療療效的靶向治療藥物。 E4599試驗(yàn)共納入878例未經(jīng)治療的川?W期或復(fù)發(fā)性非鱗癌 NSCLC患者，隨機(jī)分為CP方案［卡鉑(carboplatin,CBF)+紫杉醇(paclitaxel,PTX)］組和BV(15mg/kg)+CP方案組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BV+CP方案組顯著優(yōu)于單用CP方案組,BV+CP方案組患者的中位OS顯著延長(12.3個(gè)月vs10.3個(gè)月,HR=0.79,P=0.003)，中位PFS也明顯延長(6.2個(gè)月vs4.5個(gè)月，HR=0.66,PV0.001),ORR分別為35%和15%(PV0.001)［21］。后期報(bào)道則發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)聯(lián)合BV組引起的3?4級(jí)高血壓、肺出血、消化系統(tǒng)出血、蛋白尿、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少癥、低鈉血癥和皮疹等顯著高于非BV聯(lián)合組。AVAiL研究共納入1063例非鱗癌NSCLC患者，評(píng)價(jià)了7.5mg/kgBV及15.0mg/kgBV聯(lián)合CG方案［順鉑(cisplatin,DDP)+吉西他濱(gemcitabin,GEM］的療效。結(jié)果顯示，與CG聯(lián)合安慰劑組比較2種劑量BV均能顯著延長PFS聯(lián)合低劑量BV組、聯(lián)合高劑量BV組和安慰劑組的PFS分別為6.5、6.7和6.1個(gè)月中位OS分別為13.6、13.4和13.1個(gè)月ORR分別為30%、34%和20%。2009年7月在美國召開的第13屆世界肺癌大會(huì)上新的 SAIL研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步展現(xiàn)了貝伐單抗對(duì)非鱗NSCLC的治療潛力.大型W期臨床研究 SAIL旨在檢驗(yàn)貝伐單抗與各類一線化療方案聯(lián)合的安全性與有效性， 納入超過2000例局部晚期或復(fù)發(fā)性非鱗 NSCLC患者。SAIL的療效分析顯示：無論是老年患者(年齡〉 65歲)還是非老年患者， BV治療的相關(guān)不良事件發(fā)生率均較低。例如非老年患者的高血壓、蛋白尿、胃腸管穿孔、傷口愈合并發(fā)癥、充血性心衰、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、咯血或肺出血的發(fā)生率分別為 1.1%、0.2%、2.7%、0.4%、0.4%、0.2%和1.3%，老年患者則分別為0.4%、0%、2.0%、0%、0.4%、0.8%和0.4%，老年和非老年患者的血栓栓塞發(fā)生率分別為 9.4%和13.0%?？梢姡瑢?duì)于老年患者而言， BV治療具有較高的安全性。BV聯(lián)合化療作為非鱗癌SCLC標(biāo)準(zhǔn)治療的地位得以確立。2010年ASCO會(huì)議上Wozniak等報(bào)告了川期ARIES大型臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究共入組1970例晚期非鱗癌NSCLC患者，其中包括年齡》70歲、低體能狀態(tài)(peformaneestatus,PS、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)轉(zhuǎn)移及抗凝劑應(yīng)用史等不良因素患者。結(jié)果表明，BV聯(lián)合不同方案的總體人群 PFS為6.7個(gè)月，OS為13.6個(gè)月；年齡》70歲或有CNS轉(zhuǎn)移的亞組患者的PFS分別為6.8和6.0個(gè)月，OS為12.6和11.7個(gè)月，均與總體人群數(shù)值接近。BV聯(lián)合組的動(dòng)脈血栓、肺出血和CNS出血等不良反應(yīng)發(fā)生率與既往的研究報(bào)道相似，且均可控制。 PS>2的患者接受更低劑量的 CP方案，但從中獲益不高，不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率未增加。作者提出，高齡、低 PS和CNS轉(zhuǎn)移患者不應(yīng)從接受BV治療人群中排除[20-21]。BV在mBC治療方面的臨床研究進(jìn)展2008年，BV已獲批準(zhǔn)聯(lián)合化療用于 mBC的一線治療。川期臨床研究E2100是貝伐單抗治療乳腺癌的關(guān)鍵性研究，該研究表明貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌( metastaticbreastcancer,mBC)可協(xié)同增加療效，其不良反應(yīng)患者可耐受 [6]。因此貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇被批準(zhǔn)為一線治療mBC。隨后進(jìn)行的另一項(xiàng)川期臨床試驗(yàn)(AVADO),再次驗(yàn)證了貝伐單抗治療的臨床獲益。 2010年ASCO會(huì)議報(bào)道了AVADO川期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)為多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，將736例HER2陰性的局部復(fù)發(fā)或mBC患者隨機(jī)分成3組，分別接受不超過9個(gè)周期的多西紫杉醇(docetaxel,DTX)+安慰劑、DTX+BV(7.5mg/kg)和DTX+BV(15mg/kg)治療直至疾病進(jìn)展，進(jìn)展后患者仍可選擇BV作為二線治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合BV組患者的PFS均較聯(lián)合安慰劑組顯著延長，非分層分析安慰劑組中位PFS為8.2個(gè)月，聯(lián)合低劑量BV組中位PFS為9.0個(gè)月(HR=0.86,P=0.12),聯(lián)合高劑量BV組中位PFS為10.1個(gè)月(HR=0.77,P=0.006);分層分析安慰劑組中位 PFS為8.1個(gè)月，聯(lián)合低劑量BV組中位PFS為9.0個(gè)月(HR=0.80,P=0.045),聯(lián)合高劑量BV組中位PFS為10.0個(gè)月(HR=0.67,PV0.001);3組的ORR分別為46%、55%(P=0.07)和64%(PV0.001)。同時(shí)，患者不受年齡限制，均可從 BV治療中獲益；老年患者對(duì) DTX+BV方案的耐受性較好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。RIBBON-1大型臨床試驗(yàn)再次為BV在mBC一線治療中的作用和地位提供了有力的依據(jù)。此項(xiàng)研究表明,BV不僅可以聯(lián)合紫杉類藥物,還可聯(lián)合蒽環(huán)類和 CAP等其他藥物一線治療mBC患者。RIBBON-2川期臨床試驗(yàn)共納入 684例HER2陰性的mBC患者，隨機(jī)給予二線化療聯(lián)合安慰劑或 BV進(jìn)行治療直至疾病進(jìn)展， 首要終點(diǎn)為PFS結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純化療比較，BV聯(lián)合紫杉類、GEM、CAP或長春瑞濱(vinorelbine,NVB)中任何一種化療組的PFS均顯著延長(7.2個(gè)月vs5.1個(gè)月，P=0.0072),ORR顯著提高(39.5%vs29.6%,P=0.0193),>3級(jí)的不良事件發(fā)生率并未顯著增加。由此， RIBBON-1/2研究從“橫”、“縱”雙向?qū)寡苌伤幬镞M(jìn)行了深入探討，使其聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療成為mBC治療的新標(biāo)準(zhǔn)[3]。此后，基因泰克公司完成了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并且將研究數(shù)據(jù)提交給 FDA,試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，貝伐珠單抗對(duì)“無進(jìn)展生存期”progression-freesurvival)的影響微弱，且沒有證據(jù)表明總生存期有改善,或患者的臨床受益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)與貝伐珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有關(guān)的所有數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA已明確了此藥物的風(fēng)險(xiǎn)超過受益。有報(bào)道指出，上述有關(guān)BV聯(lián)合PTX蒽環(huán)類及卡培他濱的大型試驗(yàn)報(bào)道， 只強(qiáng)調(diào)了PTX聯(lián)合BV沒有增加不良反應(yīng)發(fā)生的頻率和嚴(yán)重性，并聲稱大多數(shù)不良反應(yīng)輕微，幾乎不影響治療和總體生活質(zhì)量，但未報(bào)道發(fā)生不良反應(yīng)的總?cè)藬?shù)。為此，美國食品和藥品管理局專家組提供數(shù)據(jù)表明：BV治療mBC并不能延長患者生存時(shí)間，并使3?5級(jí)不良事件提高20.2%,增加患者死亡率。因此，美國食品和藥品管理局腫瘤藥物咨詢委員會(huì)在 2010年7月20日的會(huì)議上建議取消BV作為mBC患者一線治療藥的批準(zhǔn)令。近日，美國食品藥品管理局( FDA)以及歐洲藥品管理局(EMA)分別就貝伐珠單抗治療乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)價(jià)發(fā)表聲明。FDA的聲明明確建議貝伐珠單抗的說明書中刪除乳腺癌適應(yīng)證；EMA對(duì)貝伐珠單抗分別與紫杉醇、多西他賽聯(lián)合化療的評(píng)價(jià)則指出，貝伐珠單抗與紫杉醇聯(lián)合使用治療乳腺癌仍是有價(jià)值的，但其與多西他賽聯(lián)用則風(fēng)險(xiǎn)大于收益。BV應(yīng)用于mRCC治療的研究進(jìn)展貝伐單抗治療腎癌的臨床研究早期的研究顯示貝伐單抗單藥對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌的療效有限， 但與IFN-a聯(lián)合應(yīng)用可提高療效。 BV聯(lián)合干擾素(interferon,IFN)已被證實(shí)可提高 mRCC的有效率，延長無進(jìn)展生存時(shí)間。2009年ASCO會(huì)儀報(bào)道了AVOREN試驗(yàn)的最終結(jié)果，此為歐洲一線治療RCC的多中心、隨機(jī)、對(duì)照和雙盲的川臨床試驗(yàn)，該研究納入 649例轉(zhuǎn)移或無法切除的腎細(xì)胞癌復(fù)發(fā)患者，將其隨機(jī)分為2組，分別給予IFN+BV(327例)和IFN+安慰劑(322例)。IFN+BV組與IFN+安慰劑組的中位PFS分別為10.2和5.4個(gè)月(HR=0.63,P=0.0001),OS分別為23.3和21.3個(gè)月(HR=0.91,95%CI:0.76?1.10),RR分別為31%和12%，不良反應(yīng)可耐受美國的CALJB90206研究納入732例晚期mRCC患者，分別接受BV聯(lián)合IFN或IFN單藥治療，聯(lián)合治療組和單藥治療組的PFS分別為8.5和5.2個(gè)月，OS分別為18.3和個(gè)月。分層分析顯示，2組MSKCC評(píng)分為低危的患者OS分別為32.5和33.5個(gè)月，中?；颊叩腛S分別為17.7和16.1個(gè)月，高危患者的OS分別為8.4和4.9個(gè)月。BV聯(lián)合IFN-a顯著改善了RR和PFS且OS有延長趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谏鲜?項(xiàng)研究結(jié)果，美國食品和藥品管理局于2009年8月批準(zhǔn)其用于mRCC的治療。但約有30%聯(lián)合治療組患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、厭食、出血和乏力等毒副反應(yīng)，在治療過程中應(yīng)予以重視。貝伐單抗聯(lián)合其他靶向藥物治療 mRCC貝伐單抗聯(lián)合舒尼替尼、貝伐單抗聯(lián)合索拉非尼治療mRCC的I期臨床試驗(yàn)，提示貝伐單抗聯(lián)合多靶點(diǎn)激酶抑制劑治療 RCC似乎可能增加兩者的不良反應(yīng)。但是，貝伐單抗與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑,如馱瑞塞爾、依維莫司聯(lián)合治療晚期RCC的臨床研究結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合mTOR抑制劑并無毒性協(xié)同作用；而當(dāng)貝伐單抗與厄洛替尼聯(lián)合應(yīng)用治療mRCC時(shí)，并無表現(xiàn)出兩藥聯(lián)用的協(xié)同作用。可見，貝伐單抗與其他分子靶向藥物聯(lián)用治療RCC不論在療效上還是在不良反應(yīng)上，均需進(jìn)一步的臨床研究評(píng)定。目前正在進(jìn)行的 BeST、trial3311等臨床研究或許可以為貝伐單抗聯(lián)合其他分子靶向藥物治療RCC的可行性提供依據(jù)。3.5貝伐單抗在其他惡性腫瘤的應(yīng)用進(jìn)展目前貝伐單抗在mCRGmBC、mRCG晚期NSCLC的治療效果確切，而它在其他惡性腫瘤應(yīng)用的療效有待評(píng)定，如胰腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、食管癌等。兩項(xiàng)川期臨床試驗(yàn)CALGB80303AViTA通過比較吉西他濱聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗、 吉西他濱/厄洛替尼聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療晚期胰腺癌的療效,結(jié)果表明貝伐單抗的加入并未能提高臨床療效。然而,貝伐單抗在肝細(xì)胞癌及胃、食管癌的治療效果卻令人鼓舞。它不論是單藥治療不能切除非轉(zhuǎn)移性的肝癌,還是聯(lián)合化療或其他分子靶向藥物治療晚期肝癌均表現(xiàn)出了良好的治療效果； 而當(dāng)它應(yīng)用于胃、食管癌的治療中,研究表明貝伐單抗是安全有效的。當(dāng)然,這些成功的臨床試驗(yàn)均需待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)[6]。貝伐單抗抗腫瘤存在問題及前景綜上所述，貝伐單抗單藥或聯(lián)合化療治療多種惡性腫瘤都取得了一定的療效，但貝伐單抗在臨床應(yīng)用中仍存在一些問題需解決：如確定最佳用藥劑量和持續(xù)用藥時(shí)間； 是否可應(yīng)用于輔助治療及新輔助治療；是否可以應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移患者；耐藥機(jī)制及如何克服耐藥；進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生率以及問不良反應(yīng)的防治題等等也有待進(jìn)一步完善。同時(shí)貝伐單抗等分子靶向藥物的應(yīng)用使醫(yī)療費(fèi)用急劇增加，也給醫(yī)療體制帶來了巨大的挑戰(zhàn)。目前存在的最普遍的問題是不良反應(yīng)的發(fā)生，患者臨床應(yīng)用貝伐單抗所致ADR的情況時(shí)有發(fā)生，ADR的發(fā)生多為高血壓、心肌酶升高、心動(dòng)過緩、腦出血、鼻出血等心腦血管與血液類疾患。其主要不良反應(yīng)多為心血管系統(tǒng)與血液系統(tǒng)疾患，在研究統(tǒng)計(jì)中，心血管系統(tǒng)疾患43例(60．5％)，皮膚及附件疾患9例(12．7％)，血液系統(tǒng)疾患和泌尿系統(tǒng)疾患均為 7例(9.9％)。引起的嚴(yán)重罕見的不良反應(yīng)如胃腸道穿孔等已見報(bào)道，因此如何安全有效地使用這種藥物，如確定最佳的劑量，降低其毒副作用的發(fā)生率應(yīng)引起高度重視[22-23]。腫瘤藥物治療己由傳統(tǒng)的“全細(xì)胞毒殺”時(shí)代進(jìn)展到“靶向治療”新紀(jì)元，各國學(xué)者把注意力越來越多地轉(zhuǎn)移到腫瘤的分子靶向治療研究上，尋找腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵“標(biāo)靶”、研究相應(yīng)的靶向藥物己成為腫瘤藥物治療策略的重要方向。貝伐單抗的臨床應(yīng)用是腫瘤分子靶向治療的重大進(jìn)步，臨床研究表明其具有良好的治療作用。盡管貝伐單抗不能治愈癌癥，但與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用可明顯增加治療的效果，提高了患者的生存質(zhì)量，聯(lián)用后貝伐單抗并不增加化療方案的毒副作用，多數(shù)患者耐受良好，臨床研究表明其具有良好的治療作用及應(yīng)用的安全性。參考文獻(xiàn)：厲穎，周永春?抗腫瘤新藥貝伐單抗的研究進(jìn)展 [J]?上海醫(yī)藥，2006,27(9):410柏和，羅顯峰，宋純，等 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